重視結(jié)直腸腺瘤癌變的精準(zhǔn)防治

吳靜怡 曹海龍 王邦茂

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界第三大癌癥，我國CRC發(fā)病率逐年上升，每年新發(fā)病例約30萬人。2012年中國腫瘤登記年報顯示，CRC發(fā)病率排在全國第二位。絕大多數(shù)CRC呈散發(fā)性，遺傳性結(jié)直腸癌占10%～15%，包括家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）、遺傳性非息肉性大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）和黑斑息肉綜合征（PeutzJeghers syndrome）等。散發(fā)性CRC的發(fā)生途徑主要包括“腺瘤-癌”途徑、“炎-癌”途徑和“de novo”途徑。“腺瘤-癌”途徑是CRC發(fā)生的主要途徑。結(jié)直腸腺瘤（colorectal adenoma，CRA）被視為重要的癌前病變，超過90%的CRC由CRA進(jìn)展而來，且約5%的CRA有惡變的危險?！把?癌”途徑指從炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）發(fā)展至CRC。數(shù)據(jù)表明，IBD患者的CRC發(fā)病率比普通人群高60%?！癲e novo”途徑指正常腸黏膜未經(jīng)腺瘤階段而直接進(jìn)展成癌，多見于微小和早期結(jié)直腸癌病變，惡性程度較高。CRA的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如飲食、煙酒攝入、體重、年齡及家族史等。一項中國的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，中國成年人中BMI與CRC的風(fēng)險呈顯著正相關(guān)。一般認(rèn)為CRA發(fā)展到CRC需要10年以上時間，而對腺瘤的早期干預(yù)可抑制腺瘤癌變過程，明顯降低CRC發(fā)病風(fēng)險。有調(diào)查顯示，定期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查可使CRC死亡率減少67%。由此可見，防治CRA是降低CRC發(fā)生率和死亡率的重要途徑。本文就CRA的分類、癌變潛能、篩查、治療和預(yù)防等方面進(jìn)行綜合分析，旨在引起CRA防治的廣泛重視。

一、結(jié)直腸腺瘤的分類

根據(jù)病理特點，結(jié)直腸息肉可分為腫瘤性息肉（如腺瘤、錯構(gòu)瘤）和非腫瘤性息肉（如增生性息肉、炎性息肉）。腺瘤包括常規(guī)型腺瘤和鋸齒狀腺瘤。

1.常規(guī)型腺瘤

常規(guī)型腺瘤發(fā)生與APC、KRAS、TP53、BRAF等基因突變有關(guān)，并受環(huán)境因素（如飲食、煙酒習(xí)慣等）影響。常規(guī)型腺瘤是臨床上最常見的息肉類型，約占結(jié)直腸息肉總數(shù)的70%～80%。根據(jù)病理形態(tài)可進(jìn)一步分為管狀腺瘤（約占87%）、管狀絨毛狀腺瘤（8%）和絨毛狀腺瘤（5%）。管狀腺瘤較小，通常為帶蒂息肉；絨毛狀腺瘤較大，通常為無蒂息肉，且異型性明顯，癌變可能性較大。當(dāng)具備以下特征之一時，腺瘤惡變可能性增加，被稱為高危腺瘤（high risk adenoma）：（1）病變直徑超過1厘米；（2）具有絨毛狀結(jié)構(gòu)；（3）伴有高級別上皮內(nèi)瘤變；（4）腺瘤數(shù)量3～10個。若滿足（1）～（3）之一，則可定義為進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤（advanced colorectal adenoma）。當(dāng)息肉直徑超過2厘米時，惡變概率可增至50%。此外，常規(guī)型腺瘤亦可作為某些遺傳性綜合征的臨床表現(xiàn)，如FAP、Gardner綜合征及Turcot綜合征等，如不干預(yù)幾乎100%癌變。

2.鋸齒狀腺瘤

2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將“鋸齒狀病變”分為增生性息肉、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）和廣基鋸齒狀腺瘤（sessile serrated adenoma，SSA）。TSA可由增生性息肉發(fā)展而來，外觀呈息肉狀，鏡下易發(fā)現(xiàn)，多位于左半結(jié)腸。SSA占結(jié)腸息肉的2%～10%，常出現(xiàn)在右半結(jié)腸，直徑>5毫米，無蒂，病變呈鋸齒狀。我國的鋸齒狀腺瘤檢出率較低，且據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，青年患者的鋸齒狀腺瘤比例相對較高。鋸齒狀腺瘤具有癌變傾向，其癌變方式與腺瘤性息肉不同，被稱為“鋸齒狀途徑”（serrated pathway），目前認(rèn)為CpG島甲基化和BRAF基因突變是鋸齒狀途徑的主要機制，15%～30%的CRC是通過“鋸齒狀途徑”進(jìn)展而來。

二、結(jié)直腸腺瘤的篩查

結(jié)直腸息肉在普通人群中的發(fā)病率約為1%，而在接受結(jié)腸鏡檢查的50歲以上無癥狀人群中，約20%的患者可檢出CRA。篩查的內(nèi)容包括調(diào)查問卷、糞便潛血試驗（包括化學(xué)法和免疫法）、乙狀結(jié)腸鏡及全結(jié)腸鏡等。問卷調(diào)查有利于篩選出高危人群，糞便隱血試驗可提高篩查中結(jié)腸鏡檢出高危腺瘤的可能性，結(jié)腸鏡為檢出病變的主要手段。

1.篩查年齡

年齡是CRA發(fā)生和癌變的重要因素，50歲及以上人群出現(xiàn)CRA的概率顯著增加。近年來，50歲及以上人群即使無癥狀也應(yīng)進(jìn)行10年1次的常規(guī)結(jié)腸鏡檢查已達(dá)成國際共識，而美國國家癌癥協(xié)會（ACS）發(fā)布的最新CRC篩查指南中，推薦開始篩查年齡下降至45歲。此外，美國結(jié)直腸癌多學(xué)會工作組（USMSTF）最新結(jié)直腸癌篩查建議指出：篩查對象有1名一級親屬在<60歲時被診斷為CRC或有高危腺瘤診斷記錄，或有任意年齡的2名一級親屬被診斷為CRC和（或）有高危腺瘤診斷記錄時，建議其每5年進(jìn)行一次結(jié)腸鏡篩查，篩查起始時間應(yīng)為最年輕的一級親屬被診斷前10年或40歲（推薦選擇最早的時間）。

2.篩查質(zhì)量控制

結(jié)腸鏡檢查是目前最主要的CRA和CRC的檢出手段，但亦存在20%～30%漏診率，有數(shù)據(jù)表明，直徑>1厘米腺瘤的漏診率為2%～12%。腺瘤檢出率（adenoma detection rate，ADR）每增高1%，結(jié)直腸間期癌的風(fēng)險降低3%，致命性結(jié)直腸間期癌風(fēng)險降低5%。如果采用無痛內(nèi)鏡、高質(zhì)量的腸道準(zhǔn)備、退鏡時間≥6分鐘等措施可減少漏診率和間期癌的發(fā)生。

3.篩查后隨訪

進(jìn)行篩查或治療后的患者應(yīng)密切隨訪。（1）腺瘤數(shù)目≤2個，且直徑<1厘米，和低級別異型增生的患者，可在5～10年內(nèi)進(jìn)行初次隨訪；（2）腺瘤數(shù)目為3～10個，且任一腺瘤直徑≥1厘米、具有絨毛結(jié)構(gòu)、高級別異型增生的患者，應(yīng)在術(shù)后第3年進(jìn)行初次隨訪，若隨訪結(jié)果符合（1），隨訪間隔可延至5年；（3）腺瘤數(shù)目≥10個的患者，隨訪間隔應(yīng)在3年以內(nèi)；（4）分塊切除息肉術(shù)后的病人應(yīng)該在術(shù)后2～6個月進(jìn)行初次隨訪，檢查息肉切除情況。我們的研究發(fā)現(xiàn)，對于基線腸鏡檢查充分的非進(jìn)展期CRA患者，5年內(nèi)進(jìn)展期腺瘤的檢出率較低，可不必過早重復(fù)結(jié)腸鏡檢查，以節(jié)約有限的醫(yī)療資源。但對于首次結(jié)腸鏡檢查腸道準(zhǔn)備不充分的患者，需要在短期內(nèi)重復(fù)檢查。

三、結(jié)直腸腺瘤的治療

息肉切除術(shù)是CRA的有效治療方法。結(jié)直腸息肉的治療包括內(nèi)鏡下切除和手術(shù)治療。

1.內(nèi)鏡下切除

內(nèi)鏡下結(jié)直腸息肉切除術(shù)因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和并發(fā)癥少等優(yōu)勢現(xiàn)已成為腸息肉的常規(guī)療法，除少數(shù)直徑過大、鏡下形態(tài)惡變及數(shù)目較多者外，大部分可通過內(nèi)鏡進(jìn)行切除治療。針對結(jié)直腸息肉常用的內(nèi)鏡切除術(shù)包括常規(guī)內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。

（1）常規(guī)內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)高頻電圈息肉切除術(shù)常用于切除>5毫米的隆起型病變，但對直徑>1厘米的廣基病變存在一定不完全切除率。鉗夾活檢術(shù)常用于切除<5毫米的病變，但息肉完整切除率僅約39%，增加了息肉復(fù)發(fā)率和間隔癌發(fā)生率，且熱鉗夾活檢術(shù)可損傷生物組織標(biāo)本，并增加并發(fā)癥的發(fā)生，目前已不推薦。

（2） EMR是指內(nèi)鏡下將黏膜病灶按整塊或者分塊進(jìn)行切除，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少及操作較為簡單等特點，大多數(shù)結(jié)腸病變可通過EMR技術(shù)整塊或分次切除進(jìn)行治療。對于直徑>20毫米的病變，可采用內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR），將病灶分為幾部分進(jìn)行多次切除。有數(shù)據(jù)表明，90%～96%的患者可進(jìn)行有效的分次切除，但分次切除標(biāo)本增加了病理評估難度，故組織分片較多的患者應(yīng)密切隨訪以防復(fù)發(fā)。

（3）ESDESD由EMR發(fā)展而來，是一種利用電刀對病變組織進(jìn)行黏膜下剝離的內(nèi)鏡下微創(chuàng)技術(shù)。對于>1厘米的EMR殘留或復(fù)發(fā)再次行EMR困難者，應(yīng)進(jìn)行ES治療。對于高度懷疑黏膜下浸潤的病變，特別是直徑≥2厘米，ESD完整切除率更高且術(shù)后復(fù)發(fā)率低，被推薦為首選方案。但由于結(jié)直腸病變ESD難度技術(shù)較大，治療過程應(yīng)注意防范術(shù)中出血、穿孔以及切除不徹底的問題。

（4）其他內(nèi)鏡下治療技術(shù)包括氬離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）、熱電極治療法以及微波凝除法等，這些方法技術(shù)僅能去除病變組織，無法明確病理診斷及是否根治，故不建議作為結(jié)直腸息肉的首選治療方法。

2.手術(shù)治療

對于已癌變的息肉可考慮手術(shù)治療，但早期癌仍可以進(jìn)行ESD治療。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時，需追加外科手術(shù)：（1）切除標(biāo)本側(cè)切緣和基底切緣陽性；（2）黏膜下層高度浸潤；（3）脈管侵襲陽性；（4）低分化腺癌、未分化癌；（5）癌瘤出芽分級G2以上。

四、結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防

CRA內(nèi)鏡下切除后復(fù)發(fā)率可高達(dá)30%～50%。我國一項多中心研究結(jié)果顯示，進(jìn)展期腺瘤切除后1年再發(fā)率達(dá)59.46%，5年再發(fā)率高達(dá)78.07%。因此，個體化精準(zhǔn)預(yù)防是控制CRA發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵。

1.改善生活習(xí)慣

煙酒攝入和高脂飲食等不良生活習(xí)慣可導(dǎo)致結(jié)直腸息肉的發(fā)生率顯著升高，且最新調(diào)查研究顯示，在青年和中年時長期使用抗生素可能會增加患結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險。因此，對這些危險因素應(yīng)進(jìn)行重點關(guān)注和及時調(diào)整，如戒煙、戒酒、加強體育鍛煉、控制體重、增加膳食纖維攝入以及減少紅肉攝入等。

2.化學(xué)預(yù)防

內(nèi)鏡摘除腺瘤后易復(fù)發(fā)，且考慮到病人反復(fù)復(fù)查結(jié)腸鏡的依從性欠佳與部分地區(qū)醫(yī)療條件有限等問題，CRA的化學(xué)預(yù)防應(yīng)得到更多重視。

（1）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑NSAIDs和COX-2抑制劑可降低一般危險度人群的CRA發(fā)生率。研究表明，連續(xù)6年規(guī)律服用阿司匹林6～14片（每片325毫克）/周，可使CRA發(fā)生率降低28%。一項亞洲研究調(diào)查顯示，規(guī)律服用阿司匹林可使腺瘤再發(fā)率降低至對照組的37%。COX-2抑制劑如塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）亦可明顯降低CRA的再發(fā)率?？紤]到NSAIDs和COX-2抑制劑的長期使用帶來的胃腸道和心血管副反應(yīng)，以及并未對藥物劑量、服藥年限等標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識，目前臨床上尚未推廣長期應(yīng)用NSAIDs或COX-2抑制劑防治CRA。

（2）維生素D、聯(lián)合鈣劑有研究顯示，連續(xù)3～4年每天攝入1200mg～2000mg鈣，可使有結(jié)直腸息肉史的患者CRA發(fā)生風(fēng)險降低20%；且在已切除腺瘤或CRC患者中，鈣攝入可使腺瘤復(fù)發(fā)率減少76%。同時補充維生素D和鈣劑預(yù)防效果更佳。過量攝入維生素D會引起血鈣增加，加重腎臟負(fù)擔(dān)，故使用時需注意用法用量。

（3）短鏈脂肪酸、CRA患者糞便中短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）含量減少，動物實驗證明SCFAs具有一定預(yù)防CRC的作用，但仍缺乏直接的臨床試驗證據(jù)。補充膳食纖維可增加體內(nèi)SCFAs豐度，有利于抑制CRA的發(fā)生及發(fā)展。目前我們正在進(jìn)行產(chǎn)丁酸菌抑制腺瘤癌變的相關(guān)研究，已在動物和細(xì)胞水平獲得較好療效。

（4）葉酸我國一項前瞻性試驗結(jié)果表明，對于基礎(chǔ)葉酸較低的人群血漿葉酸低于20μg/L，持續(xù)3年每天攝入1毫克的葉酸，能夠顯著降低CRA的發(fā)生率。葉酸雖然可預(yù)防腺瘤的形成，但對于葉酸能否有效減低腺瘤復(fù)發(fā)的危險仍尚未有定論。目前推測葉酸對CRA的預(yù)防作用可能與病變所處的階段有關(guān)，且受葉酸劑量與基礎(chǔ)血漿葉酸等因素影響，需進(jìn)一步研究探索。

（5）黃連素黃連素是一種具有抑菌效應(yīng)的生物堿。黃連素預(yù)防腺瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多中心隨機對照臨床研究正在進(jìn)行中，初步顯示出較好的防治效果。綜上所述，CRA的防治應(yīng)根據(jù)病變的大小、數(shù)量及病理情況制定個體化精準(zhǔn)治療方案。CRA的早期干預(yù)和治療有利于降低腺瘤癌變的概率，且通過合理篩查、改善生活習(xí)慣以及有效的化學(xué)預(yù)防等途徑，可有效預(yù)防CRA初發(fā)和再發(fā)。（摘自《中國實用內(nèi)科雜志》）（編輯 陸思寒）