陰莖癌患者術(shù)前淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值與臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)研究

王夢(mèng)珍，傅 斌

0 引 言

陰莖癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)中一種相對(duì)少見的惡性實(shí)體腫瘤，在不同國家及地區(qū)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、健康衛(wèi)生習(xí)慣等人群中，它的發(fā)病率有著顯著差異。近年來由于我國人民生活水平提高及衛(wèi)生習(xí)慣的不斷改善，陰莖癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年下降的趨勢(shì)。然而，到目前為止，陰莖癌的發(fā)病原因尚不明確，目前比較公認(rèn)的危險(xiǎn)因素有包莖或包皮過長(zhǎng)，此外人乳頭瘤病毒感染、生殖器疣及陰莖外傷，吸煙等也可能與發(fā)病有關(guān)。研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與慢性炎癥過程密切相關(guān)［1］，人體內(nèi)的炎性反應(yīng)一方面對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，另一方面還能通過改變細(xì)胞微環(huán)境誘導(dǎo)正常細(xì)胞癌變，促進(jìn)腫瘤發(fā)生與進(jìn)展［2］。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞作為全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，不但參與了體內(nèi)腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)，而且與還腫瘤細(xì)胞發(fā)生著雙向調(diào)節(jié)作用。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（Lymphocyte to monocyte ratio，LMR）與肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、腎癌及膀胱癌等患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)［3?9］。但外周血LMR與陰莖癌患者的預(yù)后關(guān)系報(bào)道較少。因此，本研究旨在分析LMR與陰莖癌的臨床病理及術(shù)后生存時(shí)間的關(guān)系，以期對(duì)陰莖癌的治療和預(yù)后預(yù)測(cè)提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2000年1月至2018年1月就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科并接受手術(shù)治療的44例陰莖癌患者的臨床病理資料，分為低LMR組（LMR＜3.4，n=21）、高LMR組（LMR≥3.4，n=23）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床病理及隨訪資料完整；②接受陰莖部分切除或根治性切除手術(shù)；③術(shù)后病理證實(shí)為陰莖癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤存在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；②術(shù)前行放療，化療或免疫治療；③合并其他腫瘤；④存在影響血常規(guī)結(jié)果的血液或免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析患者年齡、吸煙史，包皮或包莖史；術(shù)前最近一次血常規(guī)結(jié)果：絕對(duì)淋巴細(xì)胞（L）和單核細(xì)胞（M）計(jì)數(shù)，并計(jì)算LMR值；影像學(xué)檢查：腫瘤最大直徑（cm）、淋巴結(jié)是否腫大；病理檢查：病理類型、腫瘤細(xì)胞分級(jí)、是否侵犯神經(jīng)及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.3 術(shù)后隨訪以患者接受手術(shù)后第1天為觀察起點(diǎn)，每半年到1年隨訪1次，隨訪終止日期為2018年7月7日，隨訪時(shí)間為1～144個(gè)月，隨訪中位值28.5個(gè)月。通過電話，門診復(fù)診等方式隨訪。具體內(nèi)容包括一般體格檢查、血常規(guī)及肝腎功能、胸部X線片和中下腹部CT等檢查，患者的腫瘤無復(fù)發(fā)生存期定義為術(shù)后第1天到影像學(xué)或病檢提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間，以及從隨訪開始到結(jié)束仍未發(fā)生復(fù)發(fā)的時(shí)間?；颊叩目偵嫫诙x為術(shù)后第1天到出現(xiàn)死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，采用Kaplan?Meier法進(jìn)行單因素生存分析并繪出生存曲線，運(yùn)用Long?Rank法進(jìn)檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型分析影響陰莖癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般特征患者中位年齡為54.5（37～82）歲。17（38.6%）例患者術(shù)前有單側(cè)或雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，但均未提示有盆腔淋巴結(jié)腫大，腫瘤直徑中位值為3（1～5.5）cm。術(shù)后病檢顯示：44（100%）例患者為鱗狀細(xì)胞癌，其中37（84.1%）例患者腫瘤位于陰莖頭部，且位于冠狀溝，包皮內(nèi)板7（15.9%）例。高LMR組、低LMR組淋巴細(xì)胞數(shù)分別為1.65（0.85～3.1）×109/L、0.49（0.17～1.03）×109/L。LMR的中位數(shù)為3.4（1.5～12.8）。見表1。

2.2 陰莖癌患者臨床病理特征的差異低LMR組、高LMR組在腫瘤侵犯神經(jīng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 陰莖癌患者臨床病理特征的比較（n）Table 1 Clinicopathological features of the penile cancer patients in the low?and high?LMR groups（n）

2.3 影響陰莖癌患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果Long?Rank單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤直徑、細(xì)胞分級(jí)及LMR是影響陰莖癌患者腫瘤無復(fù)發(fā)生存期的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵犯神經(jīng)、術(shù)前LMR是影響陰莖癌患者總生存期的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表 2。高 LMR 組患者中位腫瘤無復(fù)發(fā)生存期較低LMR組明顯延長(zhǎng)（26個(gè)月vs7 個(gè)月，P=0.010），中位總生存期亦明顯延長(zhǎng)（73個(gè)月vs29個(gè)月，P=0.045）。見圖1。

圖1 LMR對(duì)陰莖癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用Figure 1 Predictive value of LMR in the prognosis of pe?nile cancer

2.4 影響陰莖癌患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果將影響患者預(yù)后有意義的單因素結(jié)果納入Cox回歸模型中，結(jié)果顯示術(shù)前LMR是陰莖癌患者腫瘤無復(fù)發(fā)生存期及總生存期的預(yù)后危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。且高LMR組腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低LMR組降低（HR=0.398，95%CI：0.174～0.909），總生存期延長(zhǎng)（HR=0.428，95%CI：0.185～0.994）。見表3、表4。

表2 陰莖癌患者臨床病理特征的單因素生存分析結(jié)果Table 2 Clinicopathological features and the rates of recurrence?free survival and overall survival of the penile cancer pa?tients

表3 陰莖癌患者多因素生存分析對(duì)腫瘤無復(fù)發(fā)生存期的預(yù)測(cè)作用Table 3 Risk factors affecting the recurrence?free surviv?al of the penile cancer patients

表4 陰莖癌患者多因素生存分析對(duì)總生存期的預(yù)測(cè)作用Table 4 Risk factors affecting the overall survival of the penile cancer patients

3 討 論

陰莖癌由于發(fā)生部位特殊，術(shù)后不僅會(huì)引起排尿困難、性功能缺失等問題，還會(huì)導(dǎo)致患者異常的心理變化及自卑等負(fù)面情緒的積累，將嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，過長(zhǎng)的包皮導(dǎo)致包皮腔內(nèi)污垢的沉積，長(zhǎng)期以往產(chǎn)生的慢性炎性刺激是陰莖癌患病的重要危險(xiǎn)因素，而淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞作為人體炎癥反應(yīng)的重要參與者，近年來，大量研究表明其組合體LMR值與多種腫瘤的預(yù)后生存相關(guān)，但LMR與陰莖癌患者預(yù)后關(guān)系研究較少，因此本研究對(duì)此進(jìn)行探討。

人類惡性腫瘤的結(jié)局與預(yù)后不僅取決于患者的臨床和病理學(xué)特征，還取決于人體的炎癥與免疫狀態(tài)［10］。本研究探討了LMR與腫瘤患者預(yù)后關(guān)系，其內(nèi)在機(jī)理為：?jiǎn)魏思?xì)胞通過分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，后者不僅能夠促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖與遷移，還能抑制抗原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，從而減弱人體的抗癌免疫力，因此對(duì)癌癥患者預(yù)后不利［11］。相反，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可以通過產(chǎn)生抑制腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞因子、抗血管生成因子和釋放誘導(dǎo)凋亡蛋白或細(xì)胞毒性顆粒而直接發(fā)揮有利的腫瘤殺傷作用［12］。LMR可更加穩(wěn)定且全面的反映宿主的抗癌免疫力與促瘤炎性微環(huán)境，如當(dāng)LMR值增加則表示人體內(nèi)抗癌免疫力較強(qiáng)和或促瘤因子較弱，最終表現(xiàn)為對(duì)患者的生存預(yù)后有益。

Wang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，高 LMR 組與更有利的OS、RFS有關(guān)；此外，低LMR與腫瘤直徑較大、T分期高及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等顯著相關(guān)。Andrea等［14］分析顯示LMR 是 RFS，腫瘤特異性生存率（Cancer?specific survival，CSS）和總生存期的預(yù)測(cè)因子，而且將LMR添加至標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前模型后，其對(duì)于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性提高了4.5%，提示LMR可以獨(dú)立預(yù)測(cè)術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤患者的生存結(jié)局。本研究首次探究了LMR與陰莖癌患者的預(yù)后關(guān)系，結(jié)果顯示與上述研究結(jié)論保持一致，低LMR組與高LMR組相比，患者的腫瘤無復(fù)發(fā)生存期及總生存期明顯縮短（P＜0.05），多因素分析發(fā)現(xiàn)低LMR是陰莖癌患者腫瘤無復(fù)發(fā)生存期和總生存期的預(yù)后危險(xiǎn)因素，充分說明術(shù)前外周血高LMR值可以作為腫瘤患者預(yù)后的保護(hù)性因素，同時(shí)也反應(yīng)炎癥對(duì)陰莖癌患者的預(yù)后生存具有重要的影響作用。另外，本研究尚未發(fā)現(xiàn)LMR與陰莖癌腫瘤直徑，淋巴轉(zhuǎn)移之間存在明顯的相關(guān)性，考慮與研究樣本數(shù)量較少，腫瘤自身特性等因素有關(guān)。

總之，本研究表明術(shù)前高LMR值與陰莖癌患者良好的預(yù)后顯著相關(guān)，并與某些臨床病理關(guān)系存在關(guān)聯(lián)。LMR作為一種經(jīng)濟(jì)易、直觀明了的腫瘤預(yù)后指標(biāo)，可為腫瘤患者的個(gè)性化診治，提高生存預(yù)后帶來新的思路。但由于本研究為回顧性單中心小樣本研究，隨訪時(shí)間短等問題，因此研究結(jié)論還有待進(jìn)一步大臨床樣本證實(shí)。