口炎清顆粒聯(lián)合重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療急性放射性口炎的臨床療效

張盈明， 李 紅， 王家霞

（山東醫(yī)學高等?？茖W校，山東臨沂 276000）

放射性口炎即放射性口腔黏膜炎 （RTOM），常見于頭頸部腫瘤患者接受放療后，因放射線電離輻射引起的急慢性口腔黏膜炎癥[1］。其發(fā)病機制是射線對靶區(qū)口腔黏膜基底細胞及周圍組織造成染色體水平上的直接損傷或畸變[2］，且輻射在機體內(nèi)形成的氧化應激反應會損傷細胞、組織和血管[3-5］，同時還能刺激大量NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子生成，激活如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β等多種促炎因子[6］，從而造成黏膜組織的最終損傷。急性放射性口炎患者口腔可有糜爛、潰瘍、出血等表現(xiàn)，患處觸痛明顯，有口干、口臭、語言及吞咽困難等癥狀，嚴重時劇烈的疼痛會使患者拒絕放療，妨礙腫瘤治療的進程。目前，臨床上對于急性放射性口炎常規(guī)采用復方硼砂溶液含漱配合補充B族維生素的方法治療，但效果欠佳。本研究采用口炎清顆粒聯(lián)合重組牛堿性成纖維細胞生長因子 （rb-bFGF），獲得了較滿意的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014年4月至2016年9月在山東醫(yī)學高等?？茖W校附屬醫(yī)院收治的72例頭頸部惡性腫瘤患者，其中男性44例，女性28例，年齡32～76歲，鼻咽癌49例，舌癌8例，扁桃體癌5例，牙齦癌10例。以隨機數(shù)字表法分為實驗組和對照組，每組36例。Kamofsky評分≥70分，放療前無口腔黏膜病，腫瘤無遠處轉(zhuǎn)移，預計生存期≥6個月。放療劑量為使用三維適形放療計劃系統(tǒng)設計放療方案，2組患者皆使用直線加速器照射，每次2 Gy，每周5次，總療程7周，所有患者均完成全部療程，靶區(qū)累積吸收劑量為62～75 Gy。此次研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者及家屬均簽署知情同意書。2組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），見表1。

表1 2組患者一般資料比較 （n＝36）

1.2 納入與排除標準 納入標準[7］為①符合美國國立癌癥綜合信息網(wǎng)，頭頸腫瘤專家組發(fā)布的 《頭頸部惡性腫瘤診斷治療指南》中相關診斷標準；②放療前無口腔黏膜病；③初次接受放射治療；④無其他嚴重系統(tǒng)性疾病。排除標準為①同時合并其他嚴重系統(tǒng)性疾病者；②放療期間因故不能完成放療療程者；③不能配合治療依從性差者。

1.3 治療方法 2組患者于治療前接受口腔衛(wèi)生護理指導，學習口腔保健知識。實驗組于放療開始即服用口炎清顆粒 （廣州白云山和記黃埔中藥有限公司，國藥準字Z20027059， 規(guī)格 3 g／袋×10， 批號 A14A003）， 按照 2袋（6 g） ／次，2次／d的治療劑量服用，直至放療結束。于放療1周后開始使用rb-bFGF噴劑 （珠海億勝生物制藥有限公司，國藥準字S10980077，規(guī)格63 000 IU／15 mL，批號01150402），按照150 AU／cm2次，3次／d做口腔噴霧，噴霧后30 min內(nèi)不飲流質(zhì)，直至放療結束。對照組于放療開始即服用達爾斯康牌B族維生素片 （山東圣海保健品有限公司，國食健字G20110550，規(guī)格0.7 g／片×100片，批號P1401181），按照1片0.7 g／次，1次／d的劑量服用，直至放療結束。于放療開始同時使用復方硼砂含漱液 （上海運佳黃埔制藥有限公司，國藥準字 H31022772，規(guī)格250 mL／瓶，批號140303），按照3次／d，每次用溫開水將10 mL溶液稀釋至50 mL，含漱5 min后吐出的方法進行口腔黏膜消毒。

1.4 評價標準

1.4.1 放射性口炎分級 按照WHO推薦的分級標準[8］，0級為無變化；1級為口腔黏膜出現(xiàn)紅斑，有輕度疼痛；2級為口腔黏膜點狀黏膜炎，或有炎性分泌物，中度疼痛；3級為口腔黏膜炎成斑片狀，疼痛強烈，嚴重影響進食；4級為口腔黏膜出現(xiàn)潰瘍、出血、壞死，無法進食。

1.4.2 疼痛評分 采用數(shù)字疼痛評分法[9］（NPRS）對2組患者進行口腔黏膜疼痛強度評價。數(shù)字范圍0～10，0分代表無痛，10分代表最痛。1～3分為輕度疼痛，不影響飲食；4～6分為中度疼痛，影響飲食、睡眠，需要止疼藥物；7～10分為重度疼痛，無法進食，需要鎮(zhèn)痛治療或中斷放射治療。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 20.0軟件對2組患者NPRS評分、放射性口炎各周期的程度分級進行分析，計量資料用s）表示，獨立樣本采用t檢驗進行比較；等級資料用構成比表示，數(shù)據(jù)比較用Mann-Whitney檢驗，P＜0.05表示評分或分級程度差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 NPRS等級評分比較 放射治療第3～7周后，實驗組患者NPRS評分均低于對照組同期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），對照組口炎疼痛程度更高，見表2。

表2 2組患者NPRS評分比較 （n＝3s， 分）

表2 2組患者NPRS評分比較 （n＝3s， 分）

第1周后第2周后第3周后第4周后第5周后第6周后第7周后0.16±0.49 0.74±0.71 2.63±1.98 3.35±2.47 3.77±2.57 3.42±2.13 3.13±2.65 0.33±0.38 0.96±1.21 5.02±2.22 5.73±1.69 5.85±2.32 6.08±2.27 5.91±2.33 1.645 0.941 4.821 4.771 3.605 5.127 4.727 0.105 0.347 P＜0.001 P＜0.001 0.001 P＜0.001 P＜0.001

2.2 放射性口炎發(fā)生時間與程度比較 放射治療的第3～7周后，實驗組患者黏膜炎癥分級發(fā)生率均低于對照組同期，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），對照組口炎嚴重程度更高，見表3。

表3 2組患者放射性口炎發(fā)生時間與分級比較 [n＝36，n（%）］

3 討論

急性放射性口炎是頭頸部惡性腫瘤放射治療常見的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達90%～100%，3級以上黏膜炎占34%～56%[1］。輕者影響語言、進食，重者會造成繼發(fā)感染等全身損害，患者常不能耐受病痛而放棄放射治療。本病的口腔黏膜的炎癥反應程度與照射的單次劑量、分割方法、總劑量、射線種類等都有密切關系[10-11］，而口腔內(nèi)病原微生物在黏膜炎的發(fā)展中具有重要推動作用。細菌在潰瘍面上大量繁殖，能達到完整黏膜上細菌數(shù)量的300倍以上，其產(chǎn)物可刺激更多促炎因子釋放，加劇口腔黏膜的損傷。因此，抗感染、減輕癥狀、促進愈合是本病的治療原則。目前臨床上常用復方硼砂液做口腔黏膜的消毒，配合B族維生素對細胞的修復再生功能治療本病，但效果欠佳。

近年來，中西醫(yī)結合治療急性放射性口炎取得了較好的成果。中醫(yī)認為，放射線屬于火熱毒邪，本病為外源性熱毒之邪大量入侵造成元氣損耗、陰虛火旺，脾虛濕熱、氣滯血瘀，熱毒熾盛，從而導致氣陰兩虛、陰陽兩傷。陰津不足則出現(xiàn)口干、咽痛；陰虛血熱，熱毒未清則出現(xiàn)黏膜紅腫糜爛；日久傷正則乏力、納減。因此治療方法應為清熱解毒、養(yǎng)陰生津、活血化瘀、清利濕熱[12-13］。口炎清顆粒內(nèi)含玄參、山銀花、天冬、麥冬、甘草5種中藥材成分，可以滋陰清熱、解毒消腫，治療陰虛火旺所致的口腔炎癥。方中玄參清熱涼血，解毒散結；山銀花清熱解毒，疏散風熱；天冬養(yǎng)陰清熱，潤肺滋腎；麥冬生津解渴、潤肺止咳；甘草補氣行津、和中緩急、調(diào)和諸藥。在對口炎清顆粒的配伍藥效研究發(fā)現(xiàn)[14］，山銀花對TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β等多種促炎因子的升高有顯著抑制作用，玄參、天冬、麥冬、甘草也與多種炎性細胞因子及其介質(zhì)的產(chǎn)生、向病變組織移行相關，4味藥材相互補充，增強了山銀花抗炎效果。另外，體外抗菌實驗證明，口炎清顆粒具有皮質(zhì)激素樣免疫抑制、抗菌消炎、抗病毒、解熱鎮(zhèn)痛的作用[15］，可有效控制放射性口炎的發(fā)展。rb-bFGF是一種多功能細胞生長因子，可刺激中胚層和神經(jīng)外胚層細胞的生長，具有廣泛的生物活性，對創(chuàng)傷修復的不同階段均有促進作用。rb-bFGF對成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等在創(chuàng)傷部位形成肉芽組織、新生毛細血管有明顯的趨化作用，同時還能促進膠原的合成與創(chuàng)傷部位神經(jīng)纖維的再生，目前在臨床廣泛應用于各類創(chuàng)傷的修復[16］。

本研究中，放射治療第3～7周后，實驗組口腔黏膜炎分級發(fā)生率低于對照組同期，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）；在NRPS評分中，實驗組評分也低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），表明口炎清顆粒配合rb-bFGF可以有效的緩解黏膜炎的疼痛癥狀，控制炎癥發(fā)展，降低放射性口炎的發(fā)生等級。

綜上所述，口炎清顆粒配合重組牛堿性成纖維細胞生長因子是采用中西醫(yī)結合的方法，標本兼治，可以有效降低口炎發(fā)生的嚴重程度，減輕患者的疼痛感，促進創(chuàng)傷黏膜的愈合。在針對放射性口炎的預防與治療中，取得了較好的效果。但由于本研究樣本量少，資料范圍所限，還有待大樣本、多中心研究予以進一步證實。