燈盞細(xì)辛化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

郭 欣， 林 珊， 吳麗明， 田新慧?

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院，上海 201203；2.中國醫(yī)藥工業(yè)研究院中藥創(chuàng)新中心，上海 201203；3.云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，云南昆明 650503）

燈盞細(xì)辛 Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.為菊科植物短葶飛蓬的干燥全草，又名燈盞花、燈盞草，多見于山地疏林下、草叢或向陽坡地，在我國主要分布于西南省區(qū)，是白族、苗族、藏族、壯族等少數(shù)民族習(xí)用草藥。該植物味辛、微苦、溫，全草入藥，具有活血通絡(luò)止痛、祛風(fēng)散寒的功效[1］，2015年版 《中國藥典》一部予以收載。本研究綜述了燈盞細(xì)辛的化學(xué)成分及藥理作用，以期為該植物的深入開發(fā)研究提供參考。

1 化學(xué)成分

1.1 咖啡酰類 自20世紀(jì)70年代開始，研究表明燈盞細(xì)辛中含有大量的咖啡酰類化合物，且大多數(shù)以母核與不同數(shù)目的咖啡酸結(jié)合的形式存在，其中包括大量的同分異構(gòu)體。迄今，發(fā)現(xiàn)的與咖啡酸結(jié)合的母核結(jié)構(gòu)主要有奎寧酸 （CQA，1～27）、 2， 7-脫水-3-脫氧-2-辛基吡咯烷酮酸 （CDOA， 28～34）、 2， 7-脫水-2-辛基吡咯烷酮酸 （COA， 35～40）、 1- （2＇-γ-吡喃酮） （41～43）4種類型。另外，還分離鑒定出少量的咖啡酸衍生物 （44～46）。目前，從燈盞細(xì)辛全草中共分離得到46種咖啡酰類化合物，見圖1、表1。

圖1 咖啡酰類結(jié)構(gòu)

表1 咖啡酰類化合物

1.2 黃酮及其苷類 以燈盞乙素為代表的黃酮及其苷類是燈盞細(xì)辛的主要有效成分，文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，此類化合物的結(jié)構(gòu)類型主要包括黃酮 （49～53）、黃酮醇 （54～57）、二氫黃酮 （47～48）、黃酮醇苷 （58～61） 及黃酮苷 （62～71）5種類型。目前，從燈盞細(xì)辛中已分離出黃酮及其苷類成分25個，見表2、圖2。

表2 黃酮及其苷類化合物

圖2 黃酮及其苷類結(jié)構(gòu)

1.3 揮發(fā)油類 研究表明，燈盞細(xì)辛中含有大量的揮發(fā)油類成分，多為長鏈脂肪酸、環(huán)類、長鏈脂肪烷等化合物。目前，從該植物中共鑒定出78種揮發(fā)油成分 （72～149），見表3、 圖3。

表3 揮發(fā)油成分

續(xù)表3

圖3 揮發(fā)油結(jié)構(gòu)

1.4 其他類 燈盞細(xì)辛中還含有香豆素、五環(huán)三萜、芳香酸類、植物甾醇、氧雜蒽酮等多種成分 （150～190），見表4、 圖 4。

表4 其他類成分

2 藥理作用

2.1 神經(jīng)保護(hù)作用 研究表明，燈盞細(xì)辛中的咖啡酸酯部分具有很好的神經(jīng)保護(hù)作用，這可能與抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)[29］。黃芩素 （50）對缺血性神經(jīng)元損傷具有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是減少興奮性氨基酸，增加抑制性氨基酸，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，提高Ca2+-ATP酶的活性[30］。

大量研究表明，燈盞乙素 （66）是燈盞細(xì)辛中的主要有效成分，其可以通過促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和神經(jīng)元分化來改善小鼠缺氧模型中的認(rèn)知缺陷[31］。通過保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞，緩解多發(fā)性硬化小鼠模型中的行為缺陷[32］；通過抑制白細(xì)胞介素-6的表達(dá)、抑制GSK3β信號通路來減輕創(chuàng)傷性腦損傷引起的神經(jīng)元損傷[33-34］；可以抑制過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷早期NO產(chǎn)物的增加[35］；通過調(diào)節(jié)一氧化氮合酶亞型和血管生成分子的表達(dá)，保護(hù)腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)元損傷[36］；通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥活化來介導(dǎo)其神經(jīng)保護(hù)作用[37］；通過增強(qiáng)抗氧化防御能力，保護(hù)缺氧缺血性腦神經(jīng)損傷[38］；綜上所述，燈盞細(xì)辛及其有效成分燈盞花素、黃芩素、咖啡酸酯均具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用。

圖4 其他類結(jié)構(gòu)

2.2 心腦血管保護(hù)作用 Lin等[39］研究發(fā)現(xiàn)，燈盞乙素可保護(hù)心腦缺血引起的大鼠急性心肌梗死和局灶性腦缺血，劑量依賴性的減小心、腦梗死面積。據(jù)報道，心肌梗死模型犬在燈盞乙素治療后，心電圖ST段抬高、心肌梗死面積和心肌耗氧量明顯減小，LDH釋放、細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞壞死均明顯降低[40］。此外，燈盞花素注射液和燈盞乙素對腦缺血再灌注損傷具有很好的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是減少海馬細(xì)胞凋亡，抑制caspase-3蛋白表達(dá)，上調(diào)Nrf2／HO-1蛋白表達(dá)，提高組織抗氧化能力[41-42］。 研究發(fā)現(xiàn)， 燈盞乙素可通過激活 PI3K／Akt／eNOS信號通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)JAK2／STAT3信號，減少細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，從而保護(hù)心肌缺血再灌注損傷[43-44］。蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦血管痙攣是死亡和致殘的重要原因，燈盞乙素可以通過調(diào)節(jié)大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后Erk5-KLF2-eNOS 通路減輕血管痙攣[45］。

2.3 對肝臟、腎臟影響 燈盞花素可以預(yù)防鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠早期肝損傷，其能明顯降低丙二醛含有量，提高抗氧化酶活性，降低轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)[46］。此外，燈盞花素對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的腎臟也具有保護(hù)作用，這可能與抑制巨噬細(xì)胞募集有關(guān)[47］。Xu等[48］研究表明，燈盞花素聯(lián)合依那普利對糖尿病大鼠的腎臟保護(hù)效果優(yōu)于單一用藥療法，其作用機(jī)制可能是協(xié)同抑制氧化應(yīng)激增強(qiáng)、PKC活性和TGFβ1在腎臟組織中的過表達(dá)。

2.4 抗炎作用 燈盞細(xì)辛甲醇提取物對角叉菜膠致大鼠足腫脹的炎癥急性期有較強(qiáng)的抑制作用，對二甲苯誘導(dǎo)的耳水腫炎癥也有抑制作用[49］。研究表明，黃芩素具有抗炎活性，可能與其直接抑制Src酶活性有關(guān)[50］。此外，燈盞乙素可以抑制膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，其作用機(jī)制是抑制TLR4／NF-κB 信號通路[51］。

2.5 抗癌作用 最新研究表明[52］，燈盞乙素可以抑制人肝細(xì)胞癌的遷移和侵襲，對HepG2細(xì)胞具有明顯的體外殺傷作用，這可能與抑制 STAT3／Girdin／Akt信號通路有關(guān)。此外，燈盞乙素能夠增強(qiáng)caspase-6活性從而敏化藥物誘發(fā)的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，且燈盞乙素本身并不直接觸發(fā)癌細(xì)胞的凋亡或者激活 caspase-6[53］。 Feng 等[54］研究表明， 燈盞乙素可以減少體外淋巴瘤細(xì)胞的增殖，抑制小鼠淋巴瘤的生長并且沒有任何明顯的毒副作用。當(dāng)燈盞乙素劑量小于10 μmol·L-1時，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G0／G1期而不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并伴隨著下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4的表達(dá)。相反，燈盞乙素劑量15 μmol·L-1或更高時具有促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞凋亡的作用，這與caspases的激活有關(guān)。

2.6 其他 Tao等[55］采用磁固相萃取技術(shù)，在燈盞細(xì)辛提取物和燈盞細(xì)辛注射液中快速分離鑒定出11種凝血酶抑制劑，表明燈盞細(xì)辛具有抗凝血作用。此外，燈盞細(xì)辛還具有清除自由基、抗氧化作用[56-57］。據(jù)報道，燈盞乙素具有抗人類免疫缺陷病毒 （HIV）的作用，可以抑制HIV-1粒子附著和細(xì)胞融合[58］。此外，燈盞乙素還可以誘導(dǎo)體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞MMP-2活化和mRNA表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成[59］。Li等[60］發(fā)現(xiàn)燈盞乙素可顯著降低飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥大鼠的血清總膽固醇，改善乙酰膽堿誘導(dǎo)的大鼠離體主動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張，減少動脈粥樣硬化的特性，從而產(chǎn)生抗膽固醇血癥的作用。

3 結(jié)論

燈盞細(xì)辛作為一種常用中藥，其所含化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，發(fā)揮藥效時具有多成分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的特性。目前從燈盞細(xì)辛中分離得到的化合物主要包括咖啡酸酯類、黃酮及其苷類、揮發(fā)油類等，但萜類、香豆素等分離鑒定的數(shù)目較少。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，燈盞細(xì)辛對神經(jīng)、心腦血管、肝臟、腎臟等均具有很好的保護(hù)作用，此外還具有抗癌、抗炎、抗凝、清除自由基、抗氧化、抗HIV-1、促進(jìn)血管生成、抗膽固醇血癥等作用，且其藥理活性多與黃酮苷類、咖啡酸酯類化合物有關(guān)。本研究對燈盞細(xì)辛的化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行了較全面的總結(jié)，以期為該植物的質(zhì)量控制、臨床應(yīng)用等提供參考，更好的開發(fā)利用這一植物資源。