抗病毒治療對HBV相關(guān)性HCC影響的研究進展*

楊俊杰， 鄢業(yè)鴻

1贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院普外科(江西贛州 341000)； 2南昌大學第一附屬醫(yī)院普外科(江西南昌 330006)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別位于常見癌癥的第5位及第3位，其中，HCC是最主要的組織學分型，占PLC的90%以上[1-3]。我國是肝癌發(fā)病率最高的國家，每年約38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數(shù)的51%[4]。慢性乙型肝炎病毒(HBV)的感染是我國肝癌最常見的原因[5]。肝癌的治療手段主要是以手術(shù)切除、肝移植、局部消融、介入治療、放療、靶向治療、免疫生物治療為主的綜合治療，其中手術(shù)治療仍是肝癌的主要治療方法[6]。近年來國內(nèi)外很多研究報道HBV相關(guān)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者根治性術(shù)后聯(lián)合抗病毒治療能夠降低HCC復(fù)發(fā)率及提高生存率[7-8]?？共《局委熥鳛楦伟┬g(shù)后綜合治療的一種簡單有效的治療方式越來越受到重視。

1 HBV與HCC的關(guān)系

1.1 HBV感染是HCC發(fā)生的重要危險因素 HBV是一種以體液和血液傳播為主的嗜肝DNA病毒，HBV感染可導(dǎo)致急性或慢性肝炎。全球超過80%的HCC發(fā)生在撒哈拉以南的非洲和東亞，與HBV流行區(qū)一致。慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的HCC發(fā)病率為非HBV感染者的5～15倍[9]，乙型肝炎肝硬化患者風險更高，年發(fā)生率可達3%～8%[10-11]。

1.2 HBV相關(guān)性HCC的發(fā)病機制 HBV可通過多種機制引起和促進HCC發(fā)生[12]：HBV感染引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致反復(fù)肝臟炎癥、損傷、再生和瘢痕修復(fù)反應(yīng)，形成炎癥、纖維化、免疫缺陷微環(huán)境；HBV可整合入宿主肝細胞基因組引起遺傳學改變和HCC相關(guān)基因表達的變化；HBV表達多種活性蛋白，特別是HBx及S蛋白，可通過反式激活和與細胞內(nèi)特定蛋白相互作用、活化多種信號途徑、誘導(dǎo)異常的表觀遺傳改變促進HCC發(fā)生；此外，HBV突變也影響HBV相關(guān)HCC的發(fā)生。

2 抗病毒治療對HBV相關(guān)性HCC的影響

2.1 抗病毒治療減少HCC的發(fā)生 有效的抗病毒治療可以抑制HBV復(fù)制，降低血清病毒載量和加速HBeAg血清學轉(zhuǎn)換, 因此可能減輕肝損傷和減少肝硬化的發(fā)展。Shen等[13]一個meta分析結(jié)果表明，CHB患者抗病毒治療能夠使3年和5年的HCC累積發(fā)病率降低。據(jù)報道，口服核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒治療使HCC的發(fā)病率下降78%，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性的患者效果更明顯[14-16]。Lai等[17]的研究顯示使用NAs治療肝硬化患者能夠有效降低HCC發(fā)生的風險。2003年，臺灣政府提供了一項對CHB和慢性丙型肝炎患者的抗病毒治療方案，在隨后的幾年里，HCC的發(fā)病率和病死率明顯下降[18]。

2.2 抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC手術(shù)中的作用 HCC的首選治療方式為根治性手術(shù)，但是術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。高載量的HBV DNA與HCC的復(fù)發(fā)有關(guān)。高載量的HBV可能可以抑制對癌細胞的免疫監(jiān)視，使復(fù)發(fā)的風險增高。HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)術(shù)后抗病毒治療能夠改善殘肝功能，增強復(fù)發(fā)時后續(xù)治療方案的耐受能力，從而增加總生存率。Ke等[19]研究表明給予肝癌術(shù)后患者抗病毒治療(拉米夫定100 mg/d)可以增加肝癌復(fù)發(fā)時接受其他治療的機會，降低肝衰竭導(dǎo)致的病死率，從而大大增加術(shù)后5年總生存率。Miao等[20]一個薈萃分析表明，使用IFN-α抗病毒治療將HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后的5年生存率從25.1%提高到42.0%。

抗病毒治療能否降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及提高無瘤生存率，目前仍有爭議。有研究表明HCC根治性切除術(shù)后使用IFN-α或NAs抗病毒治療可以顯著降低復(fù)發(fā)率[21-24]。Chan等[25]報道HBV相關(guān)性HCC患者肝切除術(shù)后使用拉米夫定(100 mg/d)和恩替卡韋(0.5 mg/d)抗病毒治療，顯著延長了無瘤生存率和總生存率。Yuan等[26]一個薈萃分析表明HBV相關(guān)性HCC患者根治性治療后使用NAs抗病毒治療能夠降低復(fù)發(fā)率，提高無瘤生存率和總生存率。但是也有很多研究顯示抗病毒治療并不能夠降低復(fù)發(fā)率及提高無瘤生存率。Li等[27]研究認為NAs并不能降低肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率，但能夠增加術(shù)后總生存率。Chong等[28]在HBV相關(guān)性HCC患者接受根治性手術(shù)后給予口服NAs治療，包括恩替卡韋和拉米夫定，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療并不能夠提高無瘤生存率和降低復(fù)發(fā)率，接受抗病毒治療的患者復(fù)發(fā)時有著更好的肝臟儲備功能，能夠耐受更多的后續(xù)治療方案，從而提高了總生存率。這些研究人員還建議HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后應(yīng)該將常規(guī)性抗病毒治療作為一個標準的術(shù)后輔助治療。

肝切除、麻醉、出血和術(shù)中缺氧會抑制術(shù)后的免疫力，增加HBV活動的機會導(dǎo)致肝臟的炎癥損傷。術(shù)后HBV再活化是HBV相關(guān)性HCC患者死亡的常見原因。肝切除術(shù)后會導(dǎo)致24%的患者發(fā)生HBV再活化[29]，這可能導(dǎo)致術(shù)后致命性急性肝衰竭。Huang等[30]一項隨機對照研究表明，HBV相關(guān)性HCC患者肝切除術(shù)后使用替比夫定抗病毒治療可以減少HBV的再活化。

總之，HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后抗病毒治療能夠降低早期復(fù)發(fā)率，增加復(fù)發(fā)時接受根治性治療的機會，減少HBV的再活化，最終提高生存率。

2.3 抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC肝動脈化療栓塞(TACE)中的作用 TACE已成為不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的首選和最有效的治療方法[31]。作為一種微創(chuàng)手術(shù)，其治療效果有兩個主要機制。第一，TACE可以通過動脈栓塞切斷腫瘤的血液供應(yīng)。第二，TACE能夠在病灶局部提供一個高抗癌藥物濃度且全身反應(yīng)小。然而，TACE也可能使HBV相關(guān)性HCC患者HBV再活化。TACE能夠引起HCC中動靜脈分流，導(dǎo)致系統(tǒng)免疫功能受損，從而增加HBV再激活的概率。局部的化療也可能導(dǎo)致肝功能的損害，從而可能影響HCC患者的病毒復(fù)制[32]。

HCC患者TACE治療后有著很高的復(fù)發(fā)風險。腫瘤的復(fù)發(fā)與腫瘤大小、肝功能、AFP水平、門靜脈侵犯有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)高HBV病毒載量是另一個治療后復(fù)發(fā)的重要危險因素。Jang等[33]在單獨使用TACE使HCC腫瘤完全壞死的一組病例中報道高病毒載量(HBV DNA>105copies/mL)是HCC患者TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。TACE術(shù)后HBV與HCC復(fù)發(fā)的關(guān)系表明抗病毒治療可能能夠預(yù)防HCC復(fù)發(fā)，Yan等[34]的研究也證明了HBV相關(guān)性HCC患者根治性手術(shù)術(shù)后抗病毒治療結(jié)合TACE可以降低術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率。高病毒載量導(dǎo)致總生存率降低，Yu等[35]研究表明TACE術(shù)前高病毒載量(HBV DNA>2 000 copies/mL)是TACE術(shù)患者總生存率降低的一個獨立危險因素。

TACE治療期間預(yù)防性抗病毒治療可能可以降低HBV的活動性和再激活概率。Xu等[36]報道TACE聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療后45.6%的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，單獨使用TACE只有11.2%的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，TACE聯(lián)合抗病毒治療使1、2、3年生存率從60%、48%、48%提高至83%、69%、58%。Jang等[37]的一個隨機對照研究發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)前使用拉米夫定抗病毒治療的患者有更低的HBV再活化風險。Hung等[38]報道TACE治療后HBV再活化的患者使用恩替卡韋抗病毒治療能夠迅速抑制病毒的復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)TACE治療后聯(lián)合NAs抗病毒治療能夠明顯降低HBV再激活，也可降低肝功能惡化的風險[39]。TACE聯(lián)合抗病毒治療的患者生存期大于單獨TACE治療的患者，聯(lián)合NAs抗病毒治療的5年生存率從14.3%提高到40.5%[40]。

2.4 抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC消融術(shù)中的作用 消融治療是最大徑≤3 cm肝癌治療的一種根治性方式，其療效與肝切除基本相同。包含熱消融[射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(MWA)、激光消融及高強度聚焦超聲]、化學消融及冷凍消融。

RFA使用高頻無線電波產(chǎn)生局部熱量破壞腫瘤，作為一種局部治療方法，對正常組織和全身影響很小。RFA和手術(shù)切除治療小肝癌(最大徑<5 cm)的4年生存率分別為67.9%和64%[41]。

HBV相關(guān)性HCC患者接受RFA治療后HBV再激活的比率為5.6%，不聯(lián)合抗病毒治療的RFA是HBV再激活的重要危險因素[42]，上述結(jié)果還表明RFA聯(lián)合抗病毒治療的患者HBV再激活的機會要顯著低于單獨使用RFA治療的患者(0%vs7.6%)。HBV相關(guān)性HCC患者RFA聯(lián)合使用拉米夫定能夠改善肝功能[43]，口服NA抗病毒治療能夠延長中位生存期16～80個月[44-45]。

2.5 抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC放療中的作用 放射治療作為肝癌綜合治療的重要手段，主要適用于肝功能差不能手術(shù)切除的患者，尤其針對肝外的轉(zhuǎn)移病灶，多屬于姑息性治療手段。放射治療除了直接照射引起肝臟損傷外，還引起機體免疫性降低，從而引起HBV再激活及HBV復(fù)制更活躍。韓國報道48例HBV相關(guān)性HCC患者接受放射治療，16例給予拉米夫定抗病毒治療，32例未抗病毒治療，結(jié)果顯示未抗病毒組有21.8%(7/32)HBV復(fù)制，而抗病毒組未發(fā)生病毒復(fù)制，兩組HBV活動性發(fā)生率存在顯著差異[46]。放射治療聯(lián)合抗病毒治療可以抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟損傷，提高對放療的耐受性，減少終末肝病的發(fā)生。

2.6 抗病毒治療在索拉菲尼治療中的作用 索拉菲尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，2005年被美國食品藥物管理局批準用于HCC。晚期HCC患者使用索拉菲尼治療與不使用素拉菲尼治療相比，中位生存期平均延長3個月[47]。

NAs治療在HBV相關(guān)性HCC患者使用索拉菲尼治療中的作用還需要進一步研究。Xu等[48]一項回顧性隊列研究認為HBV相關(guān)性HCC患者索拉菲尼治療后聯(lián)合抗病毒治療可以提高總生存期，巴塞羅那分期C期和高病毒載量(HBV DNA>200 copies/mL)的患者從中獲益更大。

2.7 抗病毒治療在肝癌肝移植中的作用 高病毒載量和肝臟炎癥是肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的主要危險因素[49]。HBV的再次感染和肝癌的復(fù)發(fā)，前者可能是肝移植術(shù)后高病死率的主要原因。

HBV的復(fù)發(fā)和再感染可導(dǎo)致移植肝的損傷，并且與HCC復(fù)發(fā)有關(guān)，預(yù)防性抗病毒治療能夠提高移植后患者的生存率。Zimmerman等[50]研究表明乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)肌肉注射和拉米夫定預(yù)防性抗病毒治療可以顯著減少病毒和肝癌的復(fù)發(fā)，提高移植后的生存率?？紤]到HBIG治療高成本高劑量。Wu等[51]采用短期HBIG肌肉注射預(yù)防結(jié)合終生拉米夫定抗病毒治療的方案，但是整體復(fù)發(fā)率高于長期大劑量肌肉注射HBIG方案。短期肌肉注射HBIG和終身預(yù)防性使用拉米夫定可能只對低病毒載量的患者有效。因此，預(yù)防性抗病毒治療應(yīng)該作為HBV相關(guān)性HCC患者肝移植術(shù)后的一種重要的常規(guī)治療方案。

3 HBV相關(guān)性HCC抗病毒治療策略

預(yù)防性抗病毒治療能夠防止HBV的再激活及減少肝癌的復(fù)發(fā)，從而改善肝功能和提高存活率[52-54]。但是目前是否需要常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療仍有爭議。

目前用于抗病毒治療的藥物NAs包括核苷類似物(拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋)和核苷酸類似物(阿德福韋、替諾福韋)。NAs的優(yōu)點是簡單的口服方法和罕見的不良反應(yīng)，因此這種治療方法也越來越普及，但是，長期連續(xù)的口服NAs能使乙肝病毒突變引起耐藥[55]。國際指南中推薦CHB的抗病毒治療選擇強效高耐藥屏障藥物，包括恩替卡韋和替諾福韋[56]。當發(fā)生耐藥時，可以添加另一種有效藥物對抗藥物突變體或更換一種新的抗病毒藥物[57]。

2010年歐洲腫瘤內(nèi)科學會臨床實踐指南建議根據(jù)肝炎、肝硬化和病毒復(fù)制情況給予HBV相關(guān)性HCC根治性手術(shù)患者抗病毒治療[58]。HBV相關(guān)性HCC患者抗病毒治療的目的是抑制HBV復(fù)制，減少肝癌的復(fù)發(fā)，降低HBV再活化的風險，抑制肝癌的進展，從而提高生存率。我國2014年專家共識[59]指出，HBV相關(guān)性HCC的患者如果HBV DNA陽性，在綜合治療的基礎(chǔ)上均應(yīng)給予NAs抗病毒治療。HBV相關(guān)性HCC患者如果HBV DNA陰性，在接受TACE、放射治療和全身化療前，建議加用NAs治療，治療期間嚴密檢測HBV DNA水平；手術(shù)切除和射頻治療的患者應(yīng)該嚴密檢測HBV DNA，一旦發(fā)現(xiàn)HBV DNA檢測陽性需長期抗病毒治療。HBV相關(guān)性HCC肝移植患者，如果HBV DNA陽性，術(shù)前應(yīng)給予NAs抗病毒治療，術(shù)中無肝期給予HBIG，術(shù)后長期使用NAs和HBIG。HBV相關(guān)性HCC患者若無禁忌證，也可選擇IFN-α抗病毒治療，如果治療后HBV DNA仍是陽性，應(yīng)該加用或改用NAs。

4 展望

慢性HBV感染是HCC發(fā)生的主要原因，也是影響預(yù)后的重要因素之一。許多研究已經(jīng)證明，及時抗病毒治療不僅是減少CHB患者肝癌的發(fā)病率必不可少的措施，也是降低乙肝病毒再活化、改善肝功能、減少或延緩HCC復(fù)發(fā)、延長總生存期重要的方法。國際上已經(jīng)有幾項關(guān)于慢性乙型肝炎抗病毒治療的指南。然而，目前仍沒有HBV相關(guān)性HCC抗病毒治療的指南。臨床上HBV相關(guān)性HCC的抗病毒治療方案是基于CHB指南。是否需要常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療仍有爭議，目前需要更多的臨床研究和更好的抗病毒藥物及策略。HBV相關(guān)性HCC的抗病毒治療價值還需要更多的前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究來證實。