聚醚醚酮材料表面改性后成骨效能的研究進展*

李中杰， 潘宇， 吳曉敏， 潘曉華

廣東醫(yī)科大學(xué)深圳寶安臨床醫(yī)學(xué)院、深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院、深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院創(chuàng)傷外科及矯形骨科(廣東深圳 518100)

目前臨床常用的骨科植入物有金屬、鈦合金、陶瓷、高分子聚合物等，金屬及鈦合金雖然在機械強度、耐疲勞、生物相容性方面有一定的優(yōu)勢，但其因較高的彈性模量易在局部形成的應(yīng)力遮擋[1]以及在影像學(xué)上產(chǎn)生的偽影[2]不利于放射治療及術(shù)后觀察從而限制了其臨床應(yīng)用；生物活性陶瓷(如磷酸鈣、玻璃陶瓷等)具有耐腐蝕、無毒及良好的生物相容性，但其低的機械強度[3]及脆性[4]等缺點已無法滿足當(dāng)今臨床要求；聚合物如超高分子聚乙烯雖然廣泛用于關(guān)節(jié)置換手術(shù)中，但其不耐磨及易受液體浸出膨脹影響等缺點也影響了其進一步的臨床應(yīng)用[5]。聚醚醚酮(polyetheretherketone，PEEK)作為一種熱塑性高分子材料，不僅生物穩(wěn)定性好：耐腐蝕、耐疲勞、易消毒加工且無生物毒性，而且其彈性模量與人體骨相當(dāng)[6]，此外它還具有影像學(xué)不產(chǎn)生偽影等優(yōu)點，有利于術(shù)后觀察及診療[7]。然而PEEK本身作為一種惰性高分子材料，對成骨細胞和組織的相容性并不出眾，不利于植入部位融合和誘導(dǎo)骨生長，因此限制了其臨床應(yīng)用。材料的表面改性是解決上述難題非常有效的技術(shù)，它可以在不改變材料本身優(yōu)異特性的前提下提高材料與骨組織間的骨整合能力，目前對PEEK進行直接表面改性主要分為物理、化學(xué)及涂層改性3種。本文對近年提高PEEK材料成骨效能的各種表面改性技術(shù)作一較為全面的評述并淺談各類改性技術(shù)的優(yōu)缺點，為進一步的臨床應(yīng)用提供參考。

1 物理表面改性在促成骨方面的研究

材料表面的物理、化學(xué)性質(zhì)如表面形貌、表面化學(xué)等因素對骨組織與植入物間的骨整合具有顯著影響[8]。物理改性主要包括氣體等離子體、加速中性原子束(ANAB)及輻射接枝表面改性技術(shù)，通過它們對PEEK表面進行直接改性，不僅可以改變材料表面的物理、化學(xué)性質(zhì)，改善骨細胞在材料表面的行為并最終提高成骨效能，還可避免涂層改性易脫落及化學(xué)改性殘硫量過多等問題。

1.1 氣體等離子體 等離子體改性技術(shù)是通過電磁波產(chǎn)生的電離氣體與材料表面發(fā)生相互作用，在不改變材料本身性質(zhì)的情況下，改變材料的表面性能[9]。Poulsson等[10]用氧等離子體處理PEEK表面，改變了表面的形貌并使其表面濕潤性增加，細胞實驗結(jié)果顯示，與純PEEK相比，處理的材料表面顯著增加人初級成骨細胞黏附性和密度。植入綿羊皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨26周后，組織學(xué)及生物力學(xué)結(jié)果顯示與純PEEK相比，處理后的PEEK顯示出更優(yōu)的骨整合能力[11]。Waser-Althaus等[12]用氧和氨等離子體處理PEEK，引入了羧酸、酯及胺基官能團增加了材料的親水性并改變了表面形貌，細胞實驗結(jié)果顯示處理后的PEEK較純PEEK在脂肪來源的間充質(zhì)干細胞黏附、增殖和成骨分化顯著增強。這些數(shù)據(jù)表明，氧和氨等離子體處理的PEEK可通過改變其表面形貌和化學(xué)促進成骨分化，他們認為材料的表面化學(xué)可能占主導(dǎo)地位，因為不同等離子體處理的表面納米結(jié)構(gòu)高度和密度顯著不同，而且它們與蛋白質(zhì)吸附?jīng)]有直接關(guān)系。等離子體表面改性技術(shù)具有低成本、可重復(fù)并可用于復(fù)雜的幾何模型，但只能保持聚合物短暫的潤濕性[13]。

1.2 加速中性原子束 ANAB表面改性技術(shù)是改善材料生物活性并提高成骨效能的有用方法之一，它采用中性氣體原子對材料表面進行納米級的可控性改性操作[14]。Khoury等[15]用ANAB處理PEEK材料表面引入-OH和-COOH官能團，增加了其親水性并改變表面的粗糙度，細胞實驗顯示與純PEEK相比，處理后的PEEK顯著增加人成骨樣細胞的增殖及成骨相關(guān)基因的表達，將其植入綿羊長骨區(qū)域一段時間后，組織學(xué)評價及生物力學(xué)結(jié)果顯示ANAB處理的PEEK植入物較純PEEK的骨骼接觸強度及推出力顯著增加，并在4周和12周均表現(xiàn)出良好的骨整合。與氣體等離子體及輻射接枝等表面改性技術(shù)相比，ANAB對材料表面的可控性操作在2～3 nm[14]，對材料整體性質(zhì)影響小且具有長期穩(wěn)定性，但成本較高且操作難度大。

1.3 輻射接枝 輻射接枝是通過紫外線、伽馬射線等高能電子束破壞材料表面的化學(xué)鍵，并將活化的單體接枝在待反應(yīng)的材料表面，從而改變材料表面的物理或化學(xué)性質(zhì)。Liu等[16]利用紫外線輻射誘導(dǎo)甲基丙烯酸化的透明質(zhì)酸(MeHA)和二氧化鈦(TiO2)納米纖維在PEEK表面上制備PEEK-MeHA-TiO2，改變了材料表面的粗糙度。細胞實驗結(jié)果顯示與純PEEK相比，修飾后的PEEK顯著增加大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞黏附、增殖和成骨分化水平。Zheng等[17]通過紫外線輻射接枝將磷酸基團引入PEEK表面，使得表面親水性增加，細胞實驗結(jié)果顯示小鼠胚胎成骨細胞前體細胞(MC3T3-E1)在輻射改性后的PEEK上的增殖、黏附、成骨分化增強，植入兔脛骨模型12周后，組織學(xué)分析結(jié)果表明表面磷酸化的PEEK顯著提高了骨與植入物間的骨整合。紫外線輻射接枝具有操作簡單、快速及廉價等優(yōu)點，但對材料的穿透性較差，只能處理材料的表面或亞表面，不適合用于復(fù)雜的材料模型。

2 化學(xué)表面改性在促成骨方面的研究

化學(xué)表面改性主要包括濕化學(xué)表面改性和磺化處理，通過改變材料表面的化學(xué)及形貌可顯著改善骨組織與植入物間的骨整合能力。此外，將物理改性和化學(xué)改性結(jié)合不僅使材料具有一定的成骨效能，還有一定的免疫調(diào)節(jié)能力。

2.1 濕化學(xué) 濕化學(xué)表面改性主要通過與材料發(fā)生還原、偶聯(lián)、水解等反應(yīng)形成一系列表面官能化的PEEK如PEEK-COOH、PEEK-NH2及PEEK-PO3H聚合物。國內(nèi)有團隊[18-19]用硼氫化鈉處理PEEK表面得到羥基化預(yù)處理樣品，然后進行硅烷化反應(yīng)獲得表面官能化PEEK，細胞實驗結(jié)果顯示，-COOH、-NH2基團均能顯著促進MC3T3-E1的增殖、黏附及鋪展。Mahjoubi等[20]通過重氮化學(xué)將-PO3H基團鍵合到噴砂處理過的PEEK表面，降低了其表面的疏水性。細胞實驗結(jié)果顯示含磷酸基團的表面顯著提高MC3T3-E1細胞的活力、代謝活性及細胞外基質(zhì)礦化水平。植入鼠顱骨缺損模型3個月后，與被纖維組織包裹的純PEEK植入物相比，表面磷酸化的PEEK植入物周圍呈現(xiàn)礦物沉積且未出現(xiàn)任何纖維組織，這表明-PO3H基團可顯著增強PEEK植入物的骨整合能力。濕化學(xué)表面改性具有簡單實用低成本等優(yōu)點，但目前可進行的表面改性手段非常有限。

2.2 磺化處理 磺化處理主要通過濃硫酸磺化及后續(xù)的水浸漬改變材料的表面形貌，并形成表面含有磺酸基的PEEK樣品。Zhao等[21]用濃硫酸處理PEEK表面，形成了表面含有3D納米結(jié)構(gòu)及磺酸基團的SPEEK-W(磺化后的浸水漂洗)與SPEEK-WA(SPEEK-W進一步用丙酮漂洗)，細胞實驗結(jié)果顯示，SPEEK-WA比SPEEK-W更能誘導(dǎo)MC3T3-E1的早期增殖、黏附及成骨分化，植入鼠股骨遠端8周后SPEEK-WA表現(xiàn)出更顯著的骨整合能力，這一原因可能與SPEEK-W表面過多含硫量造成的低pH值環(huán)境進而抑制了骨細胞的生長有關(guān)。此外磺化處理還可以結(jié)合磁控濺射等物理改性技術(shù)進一步提高PEEK材料的優(yōu)勢性能，Liu等[22]將利用磁控濺射技術(shù)將鋅離子結(jié)合到磺化處理的PEEK(SPEEK)材料上，結(jié)果顯示鋅離子涂層造成的組織微環(huán)境使得非活化的巨噬細胞激活為抗炎表型，分泌抗炎和成骨細胞因子，增強了骨髓基質(zhì)細胞的成骨分化能力，提高了鋅涂層SPEEK的骨整合。當(dāng)然，復(fù)合改性究竟是優(yōu)勢互補還是劣勢疊加，這是一個值得討論的問題。

3 涂層表面改性在促成骨方面的研究

涂層技術(shù)是獲得材料表面改性簡單且直觀的方法，利用各種技術(shù)手段在PEEK表面制備鈦(Ti)、TiO2及羥基磷灰石(HA)等改性涂層可以顯著提高PEEK表面的成骨效能。

3.1 鈦相關(guān)涂層表面改性 Ti具有優(yōu)異力學(xué)和生物學(xué)性能，廣泛應(yīng)用于牙科和骨科的的植入物中，因此，使用Ti作為PEEK材料的涂層是合適的候選材料。近年來，Ti涂層技術(shù)通過使用等離子噴涂、電子束沉積等技術(shù)改變材料的表面化學(xué)、表面形貌從而提高其成骨效能。

3.1.1 等離子噴涂 等離子噴涂是一種比較經(jīng)濟、商業(yè)化的熱噴涂技術(shù)。Cheng等[23]利用等離子噴涂技術(shù)在PEEK表面沉積Ti層，細胞實驗結(jié)果顯示含Ti涂層的PEEK比純PEEK的成骨樣細胞的成骨活性更強，植入綿羊體內(nèi)12和24周后，與PEEK相比，Ti涂層的PEEK在新骨形成、骨附著和拔出強度方面顯著增強，這一原因可能與涂層改變了材料的粗糙度有關(guān)。然而，有臨床研究[24]顯示，在行椎間融合術(shù)時使用或者不使用含Ti涂層的PEEK籠作為椎體融合器，其放射性結(jié)果和臨床療效短期隨訪無明顯差異。等離子噴涂技術(shù)雖然是鈦涂層植入物的常用方法之一。但該方法存在一定缺點[25]：(1)該技術(shù)涉及的高溫可能會損壞PEEK的原有結(jié)構(gòu)；(2)涂層存在一定的松脫。

3.1.2 電子束沉積 電子束沉積可在低溫下制備出致密均勻的材料表面涂層。Elschner等[26]用電子束沉積在低溫下在PEEK表面沉積Ti涂層，細胞實驗結(jié)果顯示Ti涂層的PEEK較純PEEK顯著改善了人間充質(zhì)基質(zhì)細胞的增殖、成骨分化及礦物沉積，并且Ti涂層未對PEEK的MRI相容性產(chǎn)生影響。Han等[27]同樣利用電子束沉積技術(shù)在PEEK表面沉積了均勻致密的Ti涂層，改變了表面化學(xué)及濕潤性，細胞實驗結(jié)果顯示Ti涂層的PEEK較純PEEK顯著提高MC3T3-E1的增殖、擴散及成骨分化水平。植入兔脛骨4周后，組織學(xué)染色顯示Ti涂層的PEEK具有更高的骨接觸(bone-in-contact，BIC)率。電子束沉積具有精度高等優(yōu)點，但其效率低且成本較高。

3.2 二氧化鈦相關(guān)涂層表面改性 TiO2是一種具有耐腐蝕及良好生物活性的生物材料。近年來，TiO2涂層通過使用高功率脈沖磁控濺射(HIPIMS)及溶膠凝膠、電弧離子鍍(AIP)技術(shù)改變材料的表面化學(xué)、表面形貌從而提高其成骨效能。

3.2.1 高功率脈沖磁控濺射及溶膠凝膠 HIPIMS是一種涂層改性新技術(shù)，它比直流磁控濺射具有更高的電離率和離子轟擊能量。Yang等[28]使用其在PEEK基片上沉積TiO2涂層，形成了-OH-官能團，細胞實驗結(jié)果表明含有TiO2涂層PEEK比純的PEEK具有更好的成骨細胞相容性，更有效地促進成骨細胞的黏附和生長。HIPIMS技術(shù)制備的涂層更為致密，熱穩(wěn)定性及力學(xué)性能更好，但高能的離子轟擊難免會對表面造成損傷。

溶膠凝膠法作為低溫條件下合成有機或無機化合物的方法，在TiO2涂層的合成中占有重要地位。Shimizu等[29]用溶膠凝膠法在PEEK表面制備TiO2涂層，改變了材料表面的粗糙度，植入小獵犬的頸椎間隙中3個月后，結(jié)果顯示涂覆TiO2的PEEK植入物骨與植入物融合率及BIC顯著優(yōu)于純PEEK。溶膠凝膠法在低溫下可進行，不會破壞材料原有表面結(jié)構(gòu)，但成本高、整體反應(yīng)時間較長且不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.2.2 電弧離子鍍 AIP技術(shù)具有高的離子能、電離度及低反應(yīng)溫度等優(yōu)點，因此在涂層工業(yè)中廣泛應(yīng)用。Tsou等[30]用AIP法在PEEK表面制備TiO2涂層，改變了表面的粗糙度并引入-OH-官能團，這些基團會產(chǎn)生親水的表面并形成磷灰石層，為骨細胞生長提供良好的環(huán)境，植入雄兔的股骨12周后，組織學(xué)形態(tài)顯示沒有任何炎癥跡象產(chǎn)生，推出試驗顯示相較于純PEEK，TiO2-PEEK植入物新生骨顯著增加且骨黏合性能更優(yōu)，隨著植入時間的增加，骨與植入物界面的剪切強度增加，這一研究表明含TiO2涂層PEEK在體內(nèi)具有良好的成骨效能。AIP技術(shù)雖然具有高效低成本的優(yōu)點，但反應(yīng)過程中產(chǎn)生大顆粒會嚴重降低涂層的性能。

3.3 羥基磷灰石相關(guān)涂層表面改性 人體骨骼和牙齒的主要無機成分是HA，其在體內(nèi)通常表現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性、骨傳導(dǎo)性及良好的生物活性。近年來，HA涂層通過使用旋轉(zhuǎn)涂布、冷噴涂技術(shù)改變材料的表面化學(xué)、表面形貌從而提高其成骨效能。

3.3.1 旋轉(zhuǎn)涂布 厚的HA涂層在體內(nèi)長期植入容易從植入物表面脫落并引起一些并發(fā)癥，旋轉(zhuǎn)涂布技術(shù)可解決上述難題并改善涂層穩(wěn)定性。Barkarmo等[31]采用旋涂法技術(shù)在PEEK表面制備厚的納米級HA涂層，改變了材料的表面形貌及表面化學(xué)，植入兔股骨6周后，組織學(xué)結(jié)果顯示納米HA涂層PEEK比純PEEK具有更大的骨接觸面積及BIC，這一數(shù)據(jù)表明HA涂層具有改善PEEK植入物與骨組織間骨整合能力。旋轉(zhuǎn)涂布技術(shù)具有操作簡單、涂層均勻等優(yōu)點，是HA涂層常用的方法之一，但涂液使用率過低且旋轉(zhuǎn)速度受大尺寸基板限制。

3.3.2 冷噴涂 冷噴涂能在較低的溫度下在制備出厚度均一且具有較強黏合力的表面涂層，Lee等[32]利用冷噴涂技術(shù)在PEEK上涂覆HA涂層，改變了材料的親水性和粗糙度，細胞實驗結(jié)果顯示表面HA涂層顯著提高了人骨髓間充質(zhì)干細胞的黏附、增殖、堿性磷酸酶活性及成骨相關(guān)基因的表達。植入兔髂骨模型8周后，組織學(xué)染色和生物力學(xué)測試結(jié)果表明，HA涂層顯著增加PEEK植入體與骨組織之間的接觸面積和骨整合強度。冷噴涂具有快捷、對環(huán)境友好等優(yōu)點，但成本高且安全性較低。

4 展望

綜上所述，各種表面改性技術(shù)可通過改變材料表面的形貌、表面化學(xué)等因素提高PEEK植入物的成骨效能，但各種表面改性技術(shù)又存在一定的缺點，如何優(yōu)化其劣勢是目前亟待解決的問題，近年來已有單一表面改性技術(shù)向復(fù)合改性技術(shù)發(fā)展的趨勢，其意義在于取長補短更大程度地改善材料的生物活性，如在氬等離子體改性與金涂層組合可進一步增強小鼠胚胎成纖維細胞黏附、擴散[33]。然而，無論是物理、化學(xué)還是涂層表面改性對PEEK骨整合能力的影響，其具體的作用機制仍未闡明，因此它們在體內(nèi)的安全性和有效性仍需要進一步研究及觀察，相信隨著相關(guān)核心技術(shù)的突破和發(fā)展可以制備出生物活性更優(yōu)的PEEK材料。