實(shí)驗(yàn)室按年齡、性別分組建立甲狀腺功能五項(xiàng)指標(biāo)參考區(qū)間的必要性

王明雪 綜述,楊必偉，張 華△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義 563003；2.貴州省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，貴州貴陽(yáng) 550002)

甲狀腺是人體最為重要的內(nèi)分泌器官之一，分泌的甲狀腺激素可調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育和三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝。甲狀腺激素是指甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、血清三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，還有腦垂體分泌的促甲狀腺素(TSH)，它的分泌量多少是通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的[1]。甲狀腺功能異常可能會(huì)導(dǎo)致性情改變、食欲下降等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[2]。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)甲狀腺疾病是內(nèi)分泌領(lǐng)域的第二大疾病，全球有超過(guò)3億人患有甲狀腺疾病，女性患者數(shù)量明顯高于男性患者，在中國(guó)至少有4 000萬(wàn)原發(fā)性甲減患者和1 000萬(wàn)原發(fā)性甲亢患者，治療率卻不到5%[3]。臨床上常規(guī)篩查甲亢、甲低等常見(jiàn)甲狀腺疾病的血清學(xué)指標(biāo)是TT3、TT4、FT4、FT3和TSH，TT3、TT4水平用于監(jiān)測(cè)治療后甲亢，F(xiàn)T3、FT4水平是甲狀腺代謝狀態(tài)的真實(shí)反映，鑒別診斷甲狀腺功能亢進(jìn)或低下，TSH是早期檢測(cè)或排除下丘腦-垂體-甲狀腺中樞調(diào)節(jié)環(huán)路功能紊亂的主要指標(biāo)[4]。眾多資料表明民族、性別、年齡、生活習(xí)慣、居住地區(qū)、碘攝入情況、檢測(cè)季節(jié)能夠影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，進(jìn)而影響甲狀腺素的分泌，所以各地區(qū)、各實(shí)驗(yàn)室的甲狀腺素水平參考區(qū)間存在差異[5]。然而現(xiàn)如今很多醫(yī)院使用的檢測(cè)試劑盒僅僅提供部分健康歐美人群的參考區(qū)間，沒(méi)有根據(jù)地區(qū)、人種、性別、年齡、妊娠狀態(tài)的不同分別設(shè)定參考區(qū)間[6-7]。為滿足臨床需要，不僅要求實(shí)驗(yàn)室提供快速、高靈敏度、高特異度、高準(zhǔn)確度的甲狀腺功能檢測(cè)技術(shù)，還應(yīng)根據(jù)影響甲狀腺功能的重要因素分組建立適宜本地區(qū)的參考區(qū)間，才能夠準(zhǔn)確判定甲狀腺功能是否處于異常，以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的目的。本文就以年齡、性別分組，制定某一地區(qū)某醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室健康人的甲狀腺功能五項(xiàng)指標(biāo)參考區(qū)間的必要性來(lái)展開(kāi)綜述。

1 分組建立甲狀腺功能五項(xiàng)參考區(qū)間的現(xiàn)狀

國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IFCC)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織15189文件建議每個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)室都要建立符合本地人群特征的參考區(qū)間，如果沒(méi)有足夠條件建立的話也應(yīng)該驗(yàn)證由其他途徑獲得的參考區(qū)間[8-11]。由于妊娠狀態(tài)會(huì)明顯影響甲狀腺素的分泌，而且甲狀腺素直接影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，所以中國(guó)臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[12]，《實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)甲狀腺疾病的應(yīng)用指南》[13]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[14]均指出，應(yīng)使用不同孕期(早孕、中孕和晚孕期)特異的參考值范圍報(bào)告孕婦的血清TT4檢測(cè)結(jié)果。

有研究利用基于Web方式的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)，收集參加衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心2014年內(nèi)分泌參考區(qū)間調(diào)查室間質(zhì)量評(píng)價(jià)計(jì)劃的所有(490家分布于全國(guó)29個(gè)地區(qū)，多為三級(jí)醫(yī)院)臨床實(shí)驗(yàn)室甲狀腺功能5項(xiàng)的結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)90%的臨床實(shí)驗(yàn)室發(fā)布檢測(cè)報(bào)告是直接參照廠家說(shuō)明書(shū)提供的參考區(qū)間，只有3.57%的臨床實(shí)驗(yàn)室是根據(jù)當(dāng)?shù)厝巳禾卣鹘⒖紖^(qū)間。而且在這少數(shù)自己制定參考區(qū)間的實(shí)驗(yàn)室中只有極少數(shù)是按照年齡、性別分組來(lái)制定參考區(qū)間的[15]。所以各個(gè)地區(qū)醫(yī)院少有根據(jù)年齡、性別分組建立適合本地區(qū)實(shí)驗(yàn)室的血清甲狀腺素參考區(qū)間。但是單獨(dú)建立參考區(qū)間能夠?yàn)榕R床診療甲狀腺相關(guān)疾病提供更加客觀準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

2 以年齡分組建立甲狀腺功能五項(xiàng)參考區(qū)間的必要性

根據(jù)聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織對(duì)成人年齡的劃分標(biāo)準(zhǔn)[16]分為青年組(18～44歲)、中年組(45～59歲)和老年組(60～90歲)，目前檢測(cè)甲狀腺功能的五項(xiàng)甲狀腺素的試劑盒提供的參考區(qū)間只有歐美人群籠統(tǒng)的數(shù)值[17-18]，沒(méi)有根據(jù)年齡、性別分組建立參考區(qū)間。而研究表明[19]，F(xiàn)T3、FT4、TT3、TT4、TSH水平隨著年齡增加均有不同程度增加，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析只有TT4、TSH水平與年齡有相關(guān)性。其他研究表明FT3、FT4水平隨年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，在青年人和中年人中的差別并不非常顯著，隨著年齡差距增大，差異會(huì)更加顯著，老年人FT3水平明顯低于青年人，甲狀腺功能正常的老年人的TSH水平僅僅略高于青年人[20-21]。因此以年齡分組建立本實(shí)驗(yàn)室的甲狀腺功能五項(xiàng)指標(biāo)參考區(qū)間是有必要的，但并不是所有指標(biāo)都需要在不同年齡段單獨(dú)建立參考區(qū)間，這樣不僅工作量增大，也可能效果不佳。因此需要考慮某項(xiàng)血清甲狀腺素指標(biāo)是否在某些特定年齡階段發(fā)生顯著變化，以及甲狀腺疾病的多發(fā)年齡階段，在一些特定的年齡階段建立有臨床價(jià)值的參考區(qū)間，這樣才能低成本、有效率地建立適用于臨床需要的參考區(qū)間。在臨床實(shí)踐中可以參照以下年齡段來(lái)分別建立參考區(qū)間。

2.1新生兒階段 先天性甲狀腺功能減低癥(CH)是新生兒的常見(jiàn)疾病之一，致病原因一般是甲狀腺素合成原料碘源不足或分泌不足，或者是甲狀腺素相關(guān)受體缺陷。胎兒甲狀腺組織在妊娠第7周開(kāi)始形成，直到妊娠30～35周其腺體的合成功能仍未達(dá)到成熟，因此在胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期供給胎兒所需的甲狀腺素主要來(lái)源于母親[22]，所以母親在妊娠期間需要適量補(bǔ)充甲狀腺素合成原料或外源性甲狀腺素。

文獻(xiàn)報(bào)道新生兒的FT4、TSH水平明顯高于妊娠婦女、健康成年人水平，其中TSH更為顯著，F(xiàn)T3、TT3、TT4水平差異不明顯，這與文獻(xiàn)[23-24]報(bào)道的結(jié)果一致。小于1歲新生兒的甲狀腺素隨年齡增長(zhǎng)而降低，且降低幅度顯著高于其他年齡段[24]，梁燕等[25]報(bào)道也證實(shí)這個(gè)結(jié)論，而且也進(jìn)一步證明TSH水平在出生后升高后再下降至穩(wěn)定狀態(tài)。國(guó)外學(xué)者的研究結(jié)果揭示TSH這種變化的原因是，新生兒在出生后由于寒冷刺激會(huì)引起TSH出現(xiàn)短暫升高，新生兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋抑制作用已成熟，所以3～4天后會(huì)受T4負(fù)反饋抑制作用而下降[26]。大量文獻(xiàn)研究支持在新生兒階段甲狀腺素水平變化大，因此實(shí)驗(yàn)室建立適用于當(dāng)?shù)匦律鷥杭谞钕偎刂笜?biāo)的參考區(qū)間，能夠?yàn)樵缙诤Y查新生兒甲狀腺疾病提供重要參考[27]。

2.2兒童、青少年階段 廠家的試劑盒說(shuō)明書(shū)一般只提供健康成人的參考區(qū)間，然而在實(shí)際臨床診療工作中發(fā)現(xiàn)成人標(biāo)準(zhǔn)并不適合兒童，對(duì)兒童甲狀腺疾病的盡早診治帶來(lái)諸多困難，因此這就要求建立適合這個(gè)地區(qū)的兒童甲狀腺素參考范圍，而且檢測(cè)系統(tǒng)的不同會(huì)影響甲狀腺素檢測(cè)值，所以建立的參考區(qū)間只能適用于同一種檢測(cè)系統(tǒng)。國(guó)外對(duì)于兒童甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間的研究較早[26-27]，KAPELARI等[26]的研究排除了碘營(yíng)養(yǎng)不足這個(gè)影響因素，從多因素探討性別、年齡、肥胖和青春期對(duì)5～18歲未成年人(包括兒童和青少年階段)甲狀腺功能可能的影響，發(fā)現(xiàn)女生的TSH、FT4和TT3與年齡呈負(fù)相關(guān)，男生僅TT3與年齡呈負(fù)相關(guān)，這些指標(biāo)的數(shù)值均在青春期最低，而且女生在除外青春期的階段都比男生高。國(guó)內(nèi)關(guān)于兒童甲狀腺功能參考區(qū)間的研究起步晚、層次淺，對(duì)甲狀腺功能五項(xiàng)指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒期和兒童期的TT3、TT4、FT3、FT4水平隨著年齡進(jìn)行性下降，接近成人時(shí)保持相對(duì)穩(wěn)定的水平，TSH水平在出生后經(jīng)歷短暫上升，隨后則保持相對(duì)穩(wěn)定。對(duì)上海市健康兒童的甲狀腺功能研究發(fā)現(xiàn)5～<14歲年齡段兒童的FT4水平并沒(méi)有隨著年齡降低，而是保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)[28]。有不同的研究表明甲狀腺素分泌是與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的成熟情況直接相關(guān)的，推論甲狀腺素水平與性別無(wú)關(guān)?；诙囗?xiàng)研究結(jié)果的差異，建立和完善兒童及青少年的甲狀腺功能參考區(qū)間，不僅有助于及早發(fā)現(xiàn)并治療甲狀腺相關(guān)疾病，還能為證實(shí)其建立的必要性提供數(shù)據(jù)支持。

2.3成人(妊娠期婦女、老年除外)階段 甲狀腺功能檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)中選定的表面健康的人群的標(biāo)準(zhǔn)是按照美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用準(zhǔn)則中的原則，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查排除內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重心、肺、肝、腎、胃、腸疾病，并排除甲狀腺自身抗體TPOAb和TgAb陽(yáng)性、甲狀腺腫、甲狀腺疾病個(gè)人史或家族史、服用影響甲狀腺功能的藥物(避孕藥、雌激素、糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物、碘劑)。大量研究表明廠家提供的參考區(qū)間相對(duì)寬泛，為追求更高的臨床應(yīng)用價(jià)值，各實(shí)驗(yàn)室有必要建立自己實(shí)驗(yàn)室參考區(qū)間。由于各個(gè)地區(qū)攝碘不均衡、人群特征等的不同，各個(gè)地區(qū)健康人群的參考有差異，缺碘地區(qū)和高碘地區(qū)的 FT3上限較其他地區(qū)更高。很多研究表明在青年和中年階段，由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸已經(jīng)達(dá)到成熟，甲狀腺素分泌達(dá)到穩(wěn)定，因此從臨床角度出發(fā)，沒(méi)有必要對(duì)青年組和中年組分別建立參考區(qū)間[29-30]。云南玉溪地區(qū)甲狀腺功能五項(xiàng)結(jié)果分析表明FT3、FT4、TT3、TT4、TSH水平在18～59歲的年齡階段差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]，因此在這個(gè)年齡階段，妊娠期婦女除外，只要嚴(yán)格按照表明健康成人篩選標(biāo)準(zhǔn)建立參考區(qū)間，不必按照青年和中年分組是有臨床數(shù)據(jù)支持的，當(dāng)然這也需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

2.4妊娠各期婦女 妊娠合并甲狀腺疾病可能會(huì)造成胎兒不良結(jié)局，如流產(chǎn)、死胎、胎兒早產(chǎn)、新生兒窒息等危害。妊娠期婦女的甲狀腺素水平與成人相比有著特殊的變化，一方面由于妊娠期間甲狀腺素消耗增大，而且妊娠早期是胎兒腦神經(jīng)快速發(fā)育的時(shí)期，此時(shí)胎兒的甲狀腺無(wú)法獨(dú)立發(fā)揮功能，主要依賴于來(lái)自母體的甲狀腺素，若母體甲狀腺素不足會(huì)直接影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和智力發(fā)展。還有研究表明hCG有類似TSH功能，可結(jié)合甲狀腺細(xì)胞TSH受體但活性較低，在量少的時(shí)候不會(huì)造成明顯影響，而在妊娠8～10周時(shí)人絨毛膜促性腺激素(hCG)在分泌量達(dá)到高峰，進(jìn)而促進(jìn)甲狀腺素的分泌。所以妊娠期間孕婦體內(nèi)的甲狀腺素水平需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，及時(shí)治療。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明妊娠早期母體FT3、FT4水平輕度升高，妊娠晚期時(shí)輕度下降，而且TSH水平在妊娠早期最低，以后逐漸升高，但均在正常范圍內(nèi)變化[32-33]。

有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，孕婦在妊娠期間出現(xiàn)甲狀腺異常的臨床體征和癥狀并不明顯，如果以非妊娠婦女甲狀腺素參考值范圍作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，有超過(guò)7%的TSH異常的孕婦會(huì)因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室診斷參考區(qū)間的漏洞被漏診[34]，導(dǎo)致病情延誤，甚至造成不良妊娠結(jié)局。因此2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)聯(lián)合推出了《妊娠與產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，對(duì)建立全國(guó)的正常妊娠甲狀腺素參考值達(dá)成共識(shí)，但由于我國(guó)各個(gè)地區(qū)碘營(yíng)養(yǎng)差別、種族差別，檢測(cè)儀器不同等因素，籠統(tǒng)的全國(guó)性指標(biāo)并不能滿足所有妊娠人群的需要，所以非常需要建立本地區(qū)本實(shí)驗(yàn)室不同孕期的妊娠婦女甲狀腺素的參考區(qū)間，這對(duì)診斷和監(jiān)測(cè)妊娠期婦女甲狀腺功能具有重要意義。

2.5老年階段 老年人甲狀腺組織及功能與非老年人比較有明顯的差異和改變，老年人甲狀腺對(duì)碘攝取呈漸進(jìn)性下降，其中80～90歲老年人只有中青年人的60%。甲狀腺疾病在中老年人及女性中發(fā)病率較高，亞臨床甲狀腺疾病患病率更高，60歲以上婦女高達(dá)20%，且老年患者不具有典型癥狀[35]，大量研究發(fā)現(xiàn)，老年人發(fā)生甲狀腺功能紊亂的主要血清學(xué)改變是TSH水平升高及FT3水平下降[36]，這與青年人血清學(xué)表現(xiàn)不同。探究其原因是血清TT4半衰期會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而延長(zhǎng)，所以老年人的血清TT4分泌減少，進(jìn)而引起TSH水平升高，血清FT3、TT3水平隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸降低，而FT4水平變化則不明顯，這種甲狀腺功能指標(biāo)差異尤其在高齡階段非常明顯[37]。雖然健康老年人血清TSH濃度變化的報(bào)道有很多，但其結(jié)果差異較大，血清TSH濃度與年齡的相關(guān)性較低，且只有在高齡組中才發(fā)生明顯變化，分析其原因主要是由于老年人各項(xiàng)組織、器官功能衰退，甲狀腺腺體萎縮，甲狀腺活性細(xì)胞減少，以及甲狀腺細(xì)胞受體的敏感性明顯降低，造成血清TSH代償性升高[38]。因此在某一實(shí)驗(yàn)室，對(duì)60歲以上老年人根據(jù)年齡分組建立參考區(qū)間，對(duì)于預(yù)防并治療甲狀腺相關(guān)疾病具有重要臨床價(jià)值。

3 以性別分組建立甲狀腺功能五項(xiàng)參考區(qū)間的必要性

既往研究認(rèn)為檢測(cè)甲狀腺素水平?jīng)]必要根據(jù)性別分組，而今大量研究發(fā)現(xiàn)，TT3、TT4、FT3、FT4、TSH這五項(xiàng)指標(biāo)在性別間是有差異存在的，而且在不同年齡階段的不同指標(biāo)的差異顯著性不同，也有研究指出TSH值在不同性別間無(wú)明顯差異，可能是與樣本數(shù)量、性別、年齡比例相關(guān)[39-40]。潘在興等[41]對(duì)不同年齡階段的健康成年男性、女性分別檢測(cè)甲狀腺功能五項(xiàng)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)男性的TT3、FT3、FT4水平高于同年齡組女性，而TT4呈現(xiàn)的結(jié)果剛好相反，青年組和中年組男性TSH值低于同年齡組女性。美國(guó)SHATYNSK調(diào)查[42]發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，只有男性TSH及TT4水平低于女性。更多相關(guān)研究[31]發(fā)現(xiàn)當(dāng)男、女性分組統(tǒng)計(jì)時(shí)，男性FT3、FT4水平顯著高于女性，而TSH水平則顯著低于女性，男性在51歲前后、女性在61歲前后FT3結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男、女性在71歲前后FT4結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出有分性別、年齡確定參考區(qū)間的必要性的結(jié)論。

進(jìn)一步探究青、中年男性人群中TT3、FT3、FT4水平在健康成人中差異性分泌的原因可能是性激素的作用[43]，因?yàn)樾约に貢?huì)影響肝、腎組織中的脫碘酶的活性，而且青年男性肝臟中Ⅰ型脫碘酶的活性高于女性，但是酶對(duì)甲狀腺素分泌的影響作用會(huì)隨著年齡的增加而逐漸消失，所以才會(huì)導(dǎo)致在不同年齡段的差異性分泌。更有研究指出是基因的影響，某些基因的性別特異性可能也決定了甲狀腺素在男女之間分泌的差異，文獻(xiàn)已知的性別特異性基因如PDE8B，PDE10A和MAF/LOC440389基因可能只對(duì)男性垂體-甲狀腺軸具有特異性的作用，對(duì)女性無(wú)作用，使得男性FT4水平高于女性，TSH值低于女性，但是具體的分子機(jī)制尚在進(jìn)一步研究中[44]。也有研究指出TSH值和甲狀腺素水平性別間的差異可能是性激素、遺傳易感性及環(huán)境等因素綜合作用的結(jié)果[45]。所以性別和年齡影響TSH及甲狀腺素水平，分組建立某醫(yī)院的參考區(qū)間是有必要的，這對(duì)于甲狀腺疾病的篩查和診治具有重要意義。

4 結(jié) 論

甲狀腺是重要的內(nèi)分泌器官，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)分泌平衡起著重要作用，甲狀腺素及促甲狀腺素的水平直接關(guān)系甲狀腺疾病的診斷。由于年齡、性別可影響各個(gè)地區(qū)健康人群的甲狀腺素水平，目前相關(guān)研究非常有限，因此以年齡、性別分組建立甲狀腺功能五項(xiàng)激素參考區(qū)間在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中具有創(chuàng)新意義，也具有重要臨床價(jià)值，有助于早期診斷、治療甲狀腺功能減低癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫及甲狀腺腫瘤等疾病，當(dāng)然需要更多的相關(guān)研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步證明它的臨床價(jià)值。