早期用英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤對克羅恩病療效分析

劉楠楠

克羅恩病是一種腸道非干酪性炎性疾病，病因尚不明確，會使整個消化道受累，臨床多表現(xiàn)為腸梗阻、腹痛、腹瀉、口腔潰瘍、肛周病變及關節(jié)痛等腸道及腸外表現(xiàn)，病程遷延且易反復發(fā)作。有研究發(fā)現(xiàn)[1]，克羅恩病確診初期就應給予積極內科治療。英夫利昔是一種可較早治療克羅恩病的抗腫瘤壞死因子-α的人鼠嵌合IgG1單克隆抗體生物制劑[2]，可阻斷克羅恩病發(fā)病機制中免疫反應級聯(lián)鏈的多個環(huán)節(jié)，其使用方法有升階梯及降階梯兩種方式。升階梯是在傳統(tǒng)治療失敗基礎上使用，降階梯是在疾病早期使用該藥。因克羅恩病會嚴重影響患者生活質量，因此，早期治療已成為目前克羅恩病臨床治療的趨勢。美國胃腸病協(xié)會推薦用英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤對中重度克羅恩病進行誘導、維持治療，其效果優(yōu)于單獨使用硫唑嘌呤，但部分患者在克羅恩病維持治療過程中會出現(xiàn)對硫唑嘌呤的抵抗或不耐受，需要換用二線免疫抑制劑甲氨蝶呤治療[3]。英夫利昔單抗是首個正式用于克羅恩病治療的生物制劑，也已成為降階梯治療的首選藥物。因此，筆者回顧性分析了早期應用英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤對克羅恩病的臨床研究，旨在為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性選擇醫(yī)院2014年1月～2016年12月收治的60例中重度克羅恩病患者臨床資料，均符合《炎癥性腸病診斷與治療共識意見》中關于克羅恩病的診斷標準，即根據(jù)患者小腸增強CT造影、臨床表現(xiàn)、內鏡檢查、黏膜或組織學檢查進行臨床確診。根據(jù)患者克羅恩病活動指數(shù)判斷病情嚴重程度，活動指數(shù)220～450分為中度，＞450分為重度[5]。排除標準：對鼠源蛋白成分過敏；合并明顯腸道狹窄；妊娠及哺乳期婦女；惡性腫瘤；HBsAg陽性伴轉氨酶升高；中、重度充血性心力衰竭；神經脫髓鞘病者等。根據(jù)治療方法不同分為兩組，兩組一般資料具有可比性（表1）。

1.2 治療方法 對照組：單用甲氨蝶呤（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準字H32024655）治療，1.5～2 mg/(kg·d)，1 次/d，口服。 觀察組：分別于第 0、2、6、14 w時，靜脈注射英夫利昔單抗（Cilag AG公司，進口藥品注冊證號S20120012）5 mg/kg，于每周第1 d注射，1次/w；14 w后停用英夫利昔單抗，開始口服甲氨蝶呤，1.5～2 mg/(kg·d)，1 次/d。 兩組均治療 50 w。

1.3 觀察指標 （1）臨床治療效果；臨床癥狀消失，大便常規(guī)為陰性，結腸鏡檢查見潰瘍愈合、糜爛消失，腸黏膜大致正常，且6個月內無復發(fā)為顯效；臨床癥狀消失，大便常規(guī)陰性，結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜有輕度炎癥為有效；臨床體征無改善，結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)疾病未改變或加重為無效。（2）臨床癥狀緩解時間和黏膜愈合程度：采用克羅恩病內鏡評分法，評估黏膜愈合程度，評分越低，愈合越好。（3）實驗室指標：在治療前后檢測患者的血紅蛋白、ESR、CRP水平。（4）記錄治療期間患者不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，組間比較行t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組一般資料比較

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組（P＜ 0.05，表 2）。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 臨床癥狀緩解時間及黏膜愈合評分比較 觀察組臨床癥狀緩解時間及黏膜愈合評分均低于對照組（P＜ 0.05，表 3）。

表3 兩組臨床癥狀緩解時間及黏膜愈合評分比較

2.3 實驗室指標比較 治療后，兩組血紅蛋白高于治療前，ESR、CRP低于治療前，且觀察組改善幅度大于對照組（P＜0.05，表 4）。

表4 兩組治療前后實驗室指標比較

2.4 不良反應發(fā)生情況 兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表 5）。

表5 兩組不良反應比較［n（%）］

3 討論

克羅恩病的病因尚不明確，因此，尋找針對病因的治療尚不可行，探索一種有效可行的可用于誘導、維持克羅恩病病情的治療方法非常重要[4]。傳統(tǒng)的升階梯治療不能有效逆轉腸道炎癥反應，難以避免不可逆的組織損傷。而降階梯治療是在患者治療開始即選用強效治療藥物，如英夫利昔單抗[5]。目前關于早期應用英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療中重度克羅恩病的研究較少。因此，筆者回顧性分析了60例克羅恩病患者使用英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤與單用甲氨蝶呤的治療效果，為克羅恩病的臨床治療提供依據(jù)。

本研究結果表明，觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組，表明英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療中重度克羅恩病的療效較好。觀察組的臨床癥狀緩解時間及黏膜愈合評分明顯低于對照組，表明英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤可縮短克羅恩病患者的臨床癥狀緩解時間，提高患者的黏膜愈合程度。克羅恩病深度緩解（臨床癥狀緩解及內鏡下黏膜愈合程度較高）是其治療中新的考察指標，有研究發(fā)現(xiàn)[6]，使用英夫利昔單抗可促進克羅恩病患者的黏膜愈合，治療后患者黏膜愈合評分為0～2分，與本研究結果相似，表明使用英夫利昔單抗可促進克羅恩病患者深度緩解。

血紅蛋白與克羅恩病患者的生活質量密切相關，CRP是與疾病活動密切相關的一種炎性指標，克羅恩病患者的ESR明顯升高，三者可用于評估治療效果。本研究結果表明，治療后，兩組的血紅蛋白明顯高于治療前，ESR、CRP明顯低于治療前，且觀察組血紅蛋白明顯高于對照組，ESR、CRP明顯低于對照組，表明英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤可能通過降低患者的炎癥水平來增加臨床療效，縮短臨床癥狀改善時間，通過降低ESR、血紅蛋白水平改善患者的預后。本研究發(fā)現(xiàn)，治療期間，兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，表明英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療的安全性好。

觀察組先應用英夫利昔單抗后再加甲氨蝶呤，是因為二者聯(lián)合應用時會增加患者罹患腫瘤的風險[7]，因此，建議分階段使用。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，應用甲氨蝶呤多需在3～6個月后才可充分發(fā)揮療效，故英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤至少需聯(lián)合應用超過6個月，本研究治療時間為50個月，英夫利昔單抗治療14 w后開始使用甲氨蝶呤，超過6個月時間。

綜上所述，英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療中重度克羅恩病可提高療效，且安全性較好。