炙甘草湯合豬苓湯加減聯(lián)合呋塞米治療肝硬化腹腔積液臨床研究*

孫紹科 ，王 蘭 ，趙云濤

（1.河北省邢臺(tái)市隆堯縣醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 055350； 2.河北省邢臺(tái)市南和縣人民醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054400）

我國(guó)每年約有40萬(wàn)乙型肝炎病毒（HBV）感染者進(jìn)展為肝硬化，除了HBV感染外，酒精、藥物、毒性物質(zhì)等也是肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。由于部分肝硬化患者起病隱匿，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，確診時(shí)已處于失代償期，導(dǎo)致患者預(yù)后較差，而腹腔積液是肝硬化患者失代償期的重要表現(xiàn)[2]。肝硬化腹腔積液患者的3年生存率較低，西醫(yī)臨床主要以利尿劑減少腹腔積液量，但易引發(fā)電解質(zhì)紊亂，療效欠佳[3]。大量研究證實(shí)，部分單味中藥及方劑可改善肝硬化程度[4]。肝硬化腹腔積液的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜且尚不明確，大部分研究認(rèn)為是門靜脈高壓激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）導(dǎo)致水鈉潴留引發(fā)[5]。從中醫(yī)理論分析，肝脾失調(diào)、精血不足、血瘀阻滯是肝硬化腹腔積液的主要病機(jī)[6]，分析認(rèn)為，炙甘草湯合豬苓湯加減以滋補(bǔ)肝腎為本，以利水泄?jié)岬葹檩o，調(diào)氣活血貫穿始終。本研究中采用炙甘草湯合豬苓湯加減聯(lián)合呋塞米治療肝硬化腹腔積液，并觀察臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：尿肌酐含量不低于15 mmol/kg；符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)成人肝硬化腹腔積液診療指南（2009年版）中肝硬化腹腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)腹部超聲和腹部CT檢查提示有腹腔積液；受試前1個(gè)月未服用抗菌藥物和利尿劑；樣本采集當(dāng)天無(wú)發(fā)熱或腹瀉；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬對(duì)研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：受試前2周內(nèi)出現(xiàn)過(guò)肝性腦病、上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎；對(duì)受試藥物過(guò)敏或有禁忌證；肝部惡性腫瘤。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：受試期間因個(gè)人原因要求停藥、換藥，未完成觀察指標(biāo)；患者因個(gè)人原因主動(dòng)退出研究；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療；病情嚴(yán)重惡化，需采取其他治療措施。

病例選擇與分組：選取兩醫(yī)院2016年9月至2018年1月肝膽內(nèi)科住院的肝硬化腹腔積液患者82例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（39例）和觀察組（43例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均采取基礎(chǔ)保肝治療，同時(shí)限制鹽攝取量（4 g/d）及高鉀食物和優(yōu)質(zhì)蛋白攝入；給予呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022017，規(guī)格為每片20 mg）40 mg，晨起口服；HBV感染者睡前口服恩替卡韋膠囊（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格為每粒 0.5 mg）0.5 mg。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用炙甘草湯合豬苓湯加減治療，每天1劑，分2次服用。組方：炙甘草、生姜、黨參、麥冬各15 g，桂枝、阿膠、大棗、茯苓、豬苓、滑石各10 g，生地黃、麻仁、澤瀉、鱉甲（先煎）、生牡蠣各30 g；瘀血明顯加赤芍、澤蘭各15 g；濕熱未盡加茵陳15 g；氣虛明顯加黃芪30 g。兩組均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：受試前和治療結(jié)束后采取外周靜脈血3mL，置肝素鈉真空采血管中，室溫靜置20 min，3 000 r/min離心15 min，取上清液，分裝，-80℃保存?zhèn)溆谩２捎肈XC800型全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)Beckman公司）檢測(cè)患者血清白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）等血液生化指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Aldo）水平，嚴(yán)格按說(shuō)明書操作，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司。采用STA-R型凝血分析儀及凝血酶原測(cè)定試劑盒（法國(guó)Stago公司）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）等凝血指標(biāo)。

療效判定：參照2011年由中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化疾病專業(yè)委員會(huì)《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》評(píng)判。治愈，臨床癥狀基本消失，腹部超聲檢查無(wú)腹腔積液，Child-Pugh評(píng)分增加2分以上，維持3個(gè)月以上；顯效，臨床癥狀明顯改善，腹部超聲檢查腹腔積液減少大于50%，Child-Pugh評(píng)分增加1～2分，維持1個(gè)月以上；有效，臨床癥狀有所改善，腹部超聲檢查腹腔積液有所減少，腹圍縮小3～5 cm；無(wú)效，治療無(wú)效或病情加重?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析臨床療效的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。經(jīng)單因素分析，Child-Pugh評(píng)分和 ALT，AST，BUN，SCr，Alb，TBil，PT，AngⅡ，Aldo 均與臨床療效有關(guān)（P<0.05）。

表2 兩組患者臨床生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者臨床生化指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P<0.05。

指標(biāo)ALT（U/L）t值P值A(chǔ)ST（U/L）BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）Alb（g/L）TBil（mg/dL）PT（s）APTT（s）AngⅡ（pg/mL）Aldo（pg/mL）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=39）620.67±325.12 389.43±174.29#652.15±438.46 416.42±219.37#28.08±11.24 21.34±9.56#189.77±76.83 76.53±50.94#35.32±2.42 33.85±2.14#3.36±1.79 2.97±1.48#24.63±8.31 14.37±7.20#30.72±22.29 17.43±9.46#275.35±158.75 244.69±117.52#264.75±108.36 184.27±105.98#觀察組（n=43）599.93±346.54 200.26±153.75#687.81±417.92 245.35±190.67#28.91±13.10 15.88±11.72#172.74±63.45 50.35±45.27#34.98±2.37 33.46±2.20#3.75±1.94 2.83±1.67#23.74±10.29 13.96±8.95#35.78±18.96 15.39±12.47#287.24±170.31 179.86±105.43#283.01±93.85 123.94±96.73#0.279 5.222 0.377 3.777 0.306 2.297 1.098 2.464 0.642 0.812 0.943 0.400 0.428 0.227 1.110 0.831 0.326 2.633 0.818 2.695 0.781 0.000 0.707 0.000 0.760 0.024 0.275 0.016 0.523 0.419 0.349 0.690 0.670 0.821 0.270 0.409 0.745 0.010 0.416 0.009

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表4 觀察組患者治療效果多因素分析

3 討論

肝硬化是由多種因素引發(fā)的肝組織彌漫性纖維化、形成假小葉和再生結(jié)節(jié)等病變，多合并腹腔積液、上消化道出血、肝性腦病等，是肝臟內(nèi)科患者死亡的主要病因之一[8]。據(jù)國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，肝硬化患者10年內(nèi)出現(xiàn)腹腔積液的概率大于50%[9]。RAAS異常激活所引發(fā)的水鈉潴留已引起越來(lái)越多相關(guān)專家和學(xué)者的關(guān)注。RAAS是調(diào)控全身各器官系統(tǒng)內(nèi)分泌功能的主要通路，與肝組織纖維化進(jìn)程關(guān)系密切[10]。其中AngⅡ和Aldo是RAAS中主要組成部分，可協(xié)同誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的活化和增殖，促使細(xì)胞外基質(zhì)形成，從而促進(jìn)肝組織纖維化進(jìn)程[11]。國(guó)外有研究顯示，Aldo可與肝組織中AngⅡ受體基因啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)AngⅡ的合成，明顯上調(diào)肝臟膠原纖維的合成量，從而加速肝組織纖維化進(jìn)程[12]。對(duì)于肝硬化患者，機(jī)體有效循環(huán)血容量和腎血流量均降低，RAAS被異常激活，從而導(dǎo)致水鈉潴留加重，出現(xiàn)腹腔積液。因此，AngⅡ和Aldo可作為判斷肝硬化腹腔積液嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

臨床西醫(yī)主要采取限制鈉鹽攝入量、補(bǔ)充白蛋白、進(jìn)行抗病毒或抗細(xì)菌感染對(duì)因治療，給予利尿劑減少腹腔積液量，以及治療性穿刺、肝移植、腹腔-頸靜脈腹腔積液分流等治療[13]。雖近期療效明顯改善，但長(zhǎng)期預(yù)后仍不理想?！秱摗诽峒啊皞}結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之”，炙甘草湯合豬苓湯加減可作為滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀的重要方劑[14]。中醫(yī)理論認(rèn)為，“體用失調(diào)，精血虧虛，氣滯血瘀”是肝硬化的基礎(chǔ)病因，脾虛、腎虧、血瘀則致水，因此，所謂肝腹腔積液即腹部“膨脹”，氣血逆亂為標(biāo)，肝脾腎虧虛則為本[15]。該方劑中炙甘草、人參、大棗均有健運(yùn)脾胃功效；地黃、麥冬、阿膠、麻仁可補(bǔ)益精血；其余辛溫組分有通陽(yáng)復(fù)脈作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組；兩組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前改善，且觀察組 ALT，AST，BUN，SCr，AngⅡ，Aldo水平均明顯低于對(duì)照組。提示該方劑可利濕、疏濁、泄熱，明顯改善肝硬化腹腔積液患者的近期療效。本研究中通過(guò)單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析了影響炙甘草湯合豬苓湯加減臨床療效的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，AngⅡ和Aldo是影響療效的獨(dú)立因素。

綜上所述，炙甘草湯合豬苓湯加減聯(lián)合呋塞米可用于肝硬化腹腔積液的治療，改善肝功能指標(biāo)，其機(jī)制與抑制RAAS激活有關(guān)。