布洛芬原料藥粒度分析方法研究

王 紅，廖敏杰，官倩倩 △

（1.湖北省荊州市婦幼保健院，湖北 荊州 434020； 2.湖北百科格萊制藥有限公司，湖北 荊門(mén) 448000）

一致性評(píng)價(jià)和仿制藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，粒度是原料藥、輔料和制劑中間體粉體學(xué)研究的重要技術(shù)指標(biāo)。傳統(tǒng)的粒度測(cè)量方法中，以過(guò)篩最常見(jiàn)，雖然成本低，但難以給出具體的粒度分布。隨著技術(shù)的進(jìn)步，多種新型測(cè)量?jī)x器的應(yīng)用也使得對(duì)粒度的把握更加準(zhǔn)確?，F(xiàn)在較通用的方法是采用激光粒度儀進(jìn)行粒度測(cè)試，給出的粒徑稱(chēng)為等效散射光粒徑。激光衍射粒度儀主要是利用了光的散射原理測(cè)量粒徑，是基于顆粒體積的計(jì)算技術(shù)，將不規(guī)則顆粒假設(shè)為等體積球模型。本研究中根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典（四部）》[1]并參考文獻(xiàn)[2-10]，對(duì)布洛芬原料藥的粒度分析方法進(jìn)行了研究。根據(jù)布洛芬的物理性質(zhì)，選擇激光衍射粒度儀濕法進(jìn)樣進(jìn)行布洛芬原料藥粒徑的檢測(cè)并進(jìn)行方法驗(yàn)證，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Mastersize3000型激光粒度分析儀（配備標(biāo)準(zhǔn)粒子，英國(guó)馬爾文儀器有限公司）；KQ-250型超聲振蕩器（昆山超聲儀器有限公司，功率為250 W）；XW-80A型旋渦混合器（上海隆拓儀器設(shè)備有限公司，2 800 r/min）。

1.2 試藥

布洛芬原料藥（湖北百科格萊制藥有限公司，批號(hào)分別為 C100-1711133M，C100-1711136M，C100-1711138M，45等級(jí)；C100-1711144M，C100-1711145M，C100-1612041A，C100-1612042A，C100-1612048A，60等級(jí)）；鹽酸和聚山梨酯-80均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 儀器操作條件及步驟

選擇濕法，激光粒度分析儀參數(shù)設(shè)置，顆粒折射率為1.44，遮光度為10% ～20%，分散介質(zhì)為水（折射率為1.33），校正模型為通用模型，測(cè)量時(shí)間為12 s，泵速為2 000 r/min。清洗完成后，將飽和布洛芬溶液倒入樣品倉(cāng)，進(jìn)行掃描扣除背景參數(shù)；再將樣品溶液倒入樣品倉(cāng)中，遮光度為10% ～20%，開(kāi)始掃描。在測(cè)量完一個(gè)樣品后，以水清洗系統(tǒng)，重復(fù)操作。

2.2 溶液制備

飽和布洛芬溶液：將2 000 mL水加入具塞廣口瓶中，加入濃鹽酸1 mL，混勻后加入布洛芬約1.0 g，強(qiáng)烈振搖，靜置使溶液平衡，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。

2%聚山梨酯-80溶液：加聚山梨酯-80 20 mL和布洛芬0.5 g，置1 000 mL容量瓶中，搖勻后用水定容。強(qiáng)烈振搖，靜置使溶液平衡，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)。取續(xù)濾液，即得。

樣品溶液：取適量布洛芬樣品，置100 mL燒杯中，加上述2%聚山梨酯-80溶液10 mL，用旋渦混合器混合30 s，超聲處理1 min，即得。

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 準(zhǔn)確度試驗(yàn)

取標(biāo)準(zhǔn)粒子，按上述方法掃描測(cè)定，重復(fù)測(cè)量6次。結(jié)果的RSD為 1.00% （n=6）。標(biāo)準(zhǔn) d（0.5）為 61.594 ±3.080，6次測(cè)得結(jié)果的RSD小于規(guī)定的5%，詳見(jiàn)表1。

表1 準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果[粒徑分布（%），n=6]

2.3.2 精密度考察

方法精密度：稱(chēng)取布洛芬原料藥（批號(hào)為C100-1711138M）適量，共6份，同法制備樣品溶液，置樣品倉(cāng)中，同法測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表2。

中間精密度：不同日期、不同操作員，溶液重新制備。稱(chēng)取布洛芬樣品（批號(hào)為C100-1711138M）適量，6份，同法制備樣品溶液，置樣品倉(cāng)中，同法測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 中間精密度試驗(yàn)結(jié)果[粒徑分布（%），n=6]

2.3.3 耐用性試驗(yàn)

改變遮光度：改變樣品溶液濃度，使遮光度值分別為5% ～10%，20% ～25%，其他條件保持不變。稱(chēng)取布洛芬原料藥（批號(hào)為C100-1711138M）適量，3份，同法制備樣品溶液置樣品倉(cāng)中，同法測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表4。改變超聲時(shí)間：改變樣品溶液超聲時(shí)間為55 s和65 s，其他條件保持不變。稱(chēng)取布洛芬樣品（批號(hào)為C100-1711138M）適量，3份，同法制備樣品溶液，置樣品倉(cāng)中，同法測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表5。

表4 改變遮光度耐用性試驗(yàn)結(jié)果[粒徑分布（%），n=6]

表5 改變樣品超聲時(shí)間耐用性試驗(yàn)結(jié)果[粒徑分布（%），n=6]

2.4 樣品檢測(cè)

稱(chēng)取8批2種粒徑規(guī)格的布洛芬原料藥樣品，濕法測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 樣品檢測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)[粒徑分布（%）]

3 討論

3.1 儀器選擇

目前市場(chǎng)主要導(dǎo)向和國(guó)際上應(yīng)用較廣的為Mastersize 3000型馬爾文粒度測(cè)試儀，該儀器是基于激光散射技術(shù)表征顆粒樣品粒徑分布的儀器[11]，繼承了Mastersize 2000型儀器的優(yōu)點(diǎn)，并拓寬了其測(cè)試范圍至 0.01～3 500 μm，提高了自動(dòng)化水平和測(cè)試速度，是一種快速、準(zhǔn)確、無(wú)破壞性的粒子尺寸測(cè)量?jī)x器[12]，不需要更換透鏡，每秒可測(cè)量10 000次，對(duì)任何分布不規(guī)則的樣品均可達(dá)到極高的測(cè)量精度，體積小巧，運(yùn)行軟件簡(jiǎn)單、直觀，支持個(gè)性化的測(cè)量設(shè)置與數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，完全符合ISO13320標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 干法與濕法選擇

Mastersize 3000型激光粒度分析儀可應(yīng)用濕法和干法測(cè)試原料藥的粒徑。干法測(cè)試原料藥的粒徑時(shí)，需要配備吸塵裝置，對(duì)空氣壓力也有要求，且需對(duì)吸塵裝置進(jìn)行清洗、更換，故選擇濕法進(jìn)行測(cè)試。

3.3 測(cè)試參數(shù)選擇

濕法測(cè)試影響因素為超聲功率、超聲時(shí)間、攪拌速率、分散均勻性。結(jié)合布洛芬原料藥晶型特征，布洛芬在水中不易分散均勻，幾乎不溶于水，因此在混旋時(shí)，采用2%聚山梨酯-80對(duì)布洛芬進(jìn)行混旋分散均勻后再超聲。在布洛芬飽和水溶液中攪拌混勻測(cè)試，超聲時(shí)間越長(zhǎng)，細(xì)長(zhǎng)顆粒越容易折斷變小，超聲時(shí)間過(guò)短或不超速，在結(jié)晶過(guò)程中2個(gè)細(xì)小晶型結(jié)合在一起的顆粒又不容易分散，經(jīng)過(guò)摸索篩選確定混旋30 s、超聲1 min。做好以上優(yōu)化選擇后要注意，測(cè)量前最重要的是充分準(zhǔn)備樣品，包括典型抽樣、分散劑、表面活化劑和混合劑選用，超聲波的使用等；其次是要確保測(cè)量區(qū)的主要組成部件即檢測(cè)器和樣品池窗口一直清潔，并利用背景屬性測(cè)量裝置純化測(cè)量；最后是正確輸入被測(cè)樣品的折光率和吸收率。粒徑的測(cè)試中，方法及儀器不同，測(cè)試結(jié)果差異較大，重復(fù)性不好。本研究中采用同樣條件，測(cè)試結(jié)果有較好的重復(fù)性和準(zhǔn)確性，為提高原料藥和藥物制劑生產(chǎn)質(zhì)量提供了現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。