間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中技術(shù)發(fā)展與專利態(tài)勢

孫薇 潘浩

腦卒中俗稱“中風(fēng)”，主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中以缺血性腦卒中為多。近年來，干細(xì)胞產(chǎn)品和藥品的移植已經(jīng)可以解決人類一些難治性疾病的治療難題，并為治療腦卒中提供了新的思路和方法。

目前，用于移植的干細(xì)胞主要有胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。對治療腦卒中而言，成體干細(xì)胞中的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）由于其高度自我增殖、低免疫原性、來源豐富（可來源于骨髓、臍血、臍帶和脂肪組織等）、培養(yǎng)成功率高的優(yōu)勢而獲得了較多的研究與使用，成為繼骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞之后的又一重要干細(xì)胞來源[1，2，3]。本文將重點介紹間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中技術(shù)應(yīng)用發(fā)展與專利發(fā)展態(tài)勢。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的應(yīng)用發(fā)展概況

截至2019年2月，中國有臨床試驗登記的間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦部疾病記錄共有7項（表1），細(xì)胞來源涉及骨髓MSC、臍帶MSC兩種，腦部適應(yīng)癥涉及腦卒中有1項（急性缺血性腦卒中）。目前，全球已有13項干細(xì)胞治療藥物/產(chǎn)品上市，其中韓國3項、加拿大1項、意大利1項、美國4項、印度1項、澳洲1項、歐洲2項，細(xì)胞來源涉及間充質(zhì)干細(xì)胞的有7項，適應(yīng)癥并未涉及腦卒中。近日，西比曼生物旗下用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的異體人源脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞注射液AlloJoin獲得CDE的《藥物臨床試驗批件》（批件號CXSL1800109），這是CDE默示許可的首個干細(xì)胞治療獲批進(jìn)入II期臨床試驗的干細(xì)胞產(chǎn)品。

從以上信息看，涉及使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的應(yīng)用產(chǎn)品或藥品仍然很稀缺。

（一）數(shù)據(jù)采集方法

本文通過IncoPat專利檢索平臺，檢索時間為2019年2月，經(jīng)人工去噪后，獲得435個專利族，其中有CN專利80件。由于專利從申請到公開存在滯后期，2017年后的大量專利尚未公開，因而文中2017年以后的數(shù)據(jù)僅供參考。

（二）總體態(tài)勢分析

為了解MSC用于治療腦卒中技術(shù)的總體發(fā)展?fàn)顩r，本文對近20年來相關(guān)專利的申請趨勢進(jìn)行了分析（圖1）。如圖所示，2000-2003年，相關(guān)專利申請尚處于萌芽期，全球?qū)＠暾埩亢驮鲩L速度均較低，同期國內(nèi)申請量更是遠(yuǎn)低于世界水平。自2004年開始，美國的相關(guān)專利布局迅速增多，日本也緊隨其后，自此全球相關(guān)專利申請進(jìn)入平穩(wěn)增長期，總體趨勢上保持著平穩(wěn)較快的增長。值得注意的是，在該增長期內(nèi)，中國相關(guān)專利申請的數(shù)量雖然也有所增加，但整體上仍處于較低水平，到2016年才突破10個專利族/年，與世界水平存在較大差距。

（三）技術(shù)分支分析

1.MSC來源

MSC來源廣泛，移植中經(jīng)常使用的有骨髓、脂肪、臍帶、胎盤、牙髓等來源。本文對專利技術(shù)中使用的MSC來源情況進(jìn)行了比較（圖2），結(jié)果顯示：中國與全球在MSC細(xì)胞來源方面的專利布局情況相似，比例由高到低依次是骨髓、脂肪、臍帶血或臍帶組織、胎盤、牙髓。其中骨髓MSC使用最多，占比達(dá)到1/3以上;牙髓MSC應(yīng)用較晚，占比尚不足1/10。

從全球?qū)＠暾垜B(tài)勢上看，骨髓MSC技術(shù)起步最早，從誕生之日起一直保持穩(wěn)步增長。脂肪MSC技術(shù)申請量的年度變化較大，但整體上仍處于上升趨勢;臍帶和胎盤來源的MSC技術(shù)在2013年達(dá)到申請量頂峰后均出現(xiàn)了一定程度的回落，說明這兩種技術(shù)在腦卒中的治療中可能遇到一定瓶頸，發(fā)展后勁不足;牙髓MSC技術(shù)起步較晚，申請數(shù)量還很少，但存在上升趨勢;各技術(shù)分支在中國的專利申請量均較小，未表現(xiàn)出明顯的趨勢性，胎盤和牙髓兩種來源的細(xì)胞在腦卒中的治療應(yīng)用方面尚處于比較空白的狀態(tài)。

2.MSC的移植途徑

MSC可通過多種途徑輸注移植，常見的有動、靜脈輸注，腦內(nèi)移植、經(jīng)鼻移植等。移植途徑分析結(jié)果顯示（圖3），MSC的移植以動、靜脈輸注為主，二者占比之和超過了2/3，且動脈途徑略多于靜脈途徑。腦內(nèi)和鼻腔也是較為常見的移植途徑，而腰椎穿刺在腦卒中治療中并非常規(guī)途徑，申請量很少。中國與全球在移植途徑方面的專利布局較為類似。

從全球?qū)＠暾垜B(tài)勢上看，動、靜脈輸注起步最早，其中動脈輸注受到了更多關(guān)注，增長更為迅速，靜脈輸注的增長趨勢則相對緩慢;腦內(nèi)移植途徑的專利申請自2004年開始出現(xiàn)，逐年變化較大，且2014年后出現(xiàn)了下降趨勢;鼻腔途徑的專利申請主要集中在2011年后，未顯示出明顯趨勢;腰椎穿刺途徑僅有偶發(fā)的專利申請。國內(nèi)申請中，動脈輸注的優(yōu)勢更加明顯，其他移植途徑未顯示出趨勢性。

3.MSC的類型（自體、異體）

自體干細(xì)胞移植因能克服免疫原性和傳染性等問題，因而在臨床中得到了較廣的應(yīng)用，而異體干細(xì)胞移植多用于動物實驗[4]。根據(jù)對細(xì)胞類型的統(tǒng)計分析可知，該領(lǐng)域的專利申請也以使用自體干細(xì)胞為主，全球?qū)＠猩婕白泽w干細(xì)胞和異體干細(xì)胞的專利族分別為125個和49個，中國專利中的相應(yīng)數(shù)字為20個和5個，這與產(chǎn)業(yè)實際應(yīng)用情況相符。

4.治療腦卒中的類型

腦卒中根據(jù)病變類型可分為兩類，缺血性腦卒中和出血性腦卒中，前者是卒中的主要類型，主要包括腦梗塞和腦缺血，后者在患者中占比較少，主要包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。對MSC治療腦卒中的類型進(jìn)行了分析，該技術(shù)領(lǐng)域的專利申請多針對缺血性腦卒中的治療，全球?qū)＠猩婕叭毖阅X卒中和出血性腦卒中的專利族分別為134個和50個，中國專利分別為28個和9個，與此類腦卒中患者數(shù)量占比大的實際情況一致。

（四）地域分析

從申請人國別上看，美國是該技術(shù)領(lǐng)域中的主要研發(fā)力量，其專利申請量占全球總數(shù)的42%，超過了排名第2-5位的韓國（16%）、日本（10%）、中國（8%）和以色列（5%）四國的總和。中國申請人平均占比僅8%，反映出我國在MSC治療腦卒中領(lǐng)域的研發(fā)實力較弱，仍有較大的上升空間。

美國不僅是最主要的技術(shù)來源國，也是最主要的專利布局目標(biāo)國。專利公開數(shù)量排名前十的國家和地區(qū)是：美國（145）、WIPO（74）、日本（52）、韓國（51）、中國（42）、印度（29）、EPO（18）、中國臺灣（8）、德國（4）、澳大利亞（2）。排名僅次于美國的4個重要專利布局目標(biāo)國日、韓、中、印均為亞洲國家，相關(guān)專利亞洲布局?jǐn)?shù)量遠(yuǎn)超歐洲，這與腦卒中在亞洲國家的高發(fā)病率有關(guān)，也體現(xiàn)出各大公司對亞洲市場的重視。

（五）申請人分析

申請人排名顯示，該領(lǐng)域申請人比較分散，沒有占據(jù)明顯優(yōu)勢地位的巨頭企業(yè)。主要申請人以高校居多，前十名中有六所高校（或高?；饡f明該領(lǐng)域的技術(shù)多處于早期臨床前階段，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化程度不高。前20名的申請人中，尚未有中國的公司和高校。

結(jié)論

目前，MSC治療腦卒中的技術(shù)研究和專利申請量處于提升態(tài)勢，說明該技術(shù)具有較大的發(fā)展空間;同時表現(xiàn)出較為穩(wěn)定的上升趨勢，也說明該技術(shù)領(lǐng)域近十年來還未能出現(xiàn)突破性進(jìn)展，研究難度較大。美國在這一技術(shù)領(lǐng)域占有絕對優(yōu)勢，而我國相比于美、韓等國還存在很大差距。我國是卒中高發(fā)的國家，卒中治療有著巨大的市場前景，研發(fā)能力與市場容量之間的巨大落差應(yīng)當(dāng)引起重視。為此，我國企業(yè)和高校還需進(jìn)一步投入力量，以搶在國外公司之前布局專利、占領(lǐng)市場。專利布局與藥品獲批上市情況較為一致，藥物獲批上市的美、韓等國同樣也是最重要的專利來源國和布局目標(biāo)國，說明這些國家的研發(fā)主體具有從研發(fā)到專利保護(hù)再到注冊上市的一整套成熟體系，能夠很好地利用專利來保護(hù)市場，從而長期保持在這一技術(shù)領(lǐng)域的優(yōu)勢地位。

從世界范圍內(nèi)看，當(dāng)前該領(lǐng)域的研發(fā)主體以高校為主，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的程度不高，尚無產(chǎn)品上市，這也體現(xiàn)出該技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)難度巨大，技術(shù)研發(fā)距離大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化仍有相當(dāng)?shù)牟罹?。對此，我國可以借鑒外國的經(jīng)驗與模式，以高校和研究機構(gòu)作為該領(lǐng)域主要研發(fā)力量，企業(yè)則可通過技術(shù)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化等方式跟進(jìn)。

在細(xì)胞來源上，骨髓和脂肪目前是最占優(yōu)勢的MSC來源，技術(shù)較為成熟且保持著良好的發(fā)展空間;牙髓MSC起步較晚，在我國尚處比較空白的狀態(tài)，但上升趨勢明顯。在移植途徑方面，動脈輸注是發(fā)展勢頭最強的途徑，靜脈輸注緊隨其后，而腦內(nèi)、鼻腔和腰椎穿刺途徑均顯示出一定的頹勢。在MSC類型上，自體細(xì)胞明顯優(yōu)于異體細(xì)胞，是當(dāng)前及未來的主要研發(fā)方向。在疾病類型上，缺血性腦卒中因其患者眾多、市場規(guī)模大而開發(fā)出大量技術(shù)，是當(dāng)前研究的熱點，但同時我們也應(yīng)當(dāng)意識到，出血性腦卒中的市場規(guī)模雖然較小，但市場競爭者的數(shù)量也更少，其仍不失為較好的研發(fā)對象。

總之，MSC治療腦卒中是一個研發(fā)難度與市場前景并存的技術(shù)領(lǐng)域。我國在此領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)薄弱，技術(shù)提升空間和市場前景巨大，如能投入力量加大研發(fā)力度，一旦取得突破，則未來市場前景可期。

參考文獻(xiàn)

[1]趙欣，譚軍，間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中臨床研究現(xiàn)狀[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，34（6）：545-547、551

[2]韓聰 綜述，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2011，16（11）：697-700

[3]Toyoshima A1， Yasuhara T， Date I. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke.Acta Med Okayama.2017，71（4）：263-268

[4]鄭建峰，畢敏.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)師雜志，2015，14（12）：982-984. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2015.12.027.