兒童特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一種少見的、病因不明的肺部彌漫性出血性疾病，1864年由Virchow首次報(bào)道，1931年Ceelan對其臨床特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。IPH多發(fā)生于小于10歲的兒童，成人較少見，男女患病無差異。國內(nèi)尚無準(zhǔn)確的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

IPH臨床異質(zhì)性大，無特殊治療手段，病情易反復(fù)，病程呈慢性過程，給患者生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重負(fù)面影響，甚至致死。IPH主要的死亡原因?yàn)榧甭院粑ソ?、肺出血以及肺纖維化所致的肺心病。隨著診療措施的改進(jìn)，IPH的年生存率有所提高，1983年Chryssanthopoulos隨訪希臘30例IPH患兒，其5年生存率為60%；1999年美國的Saeed研究報(bào)道稱其5年生存率為86%。

一、病因和發(fā)病機(jī)制

IPH的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為IPH和免疫功能紊亂有關(guān)。有報(bào)道認(rèn)為，IPH的發(fā)病與食物過敏有關(guān)，如牛奶、麥膠等，2008年Khemiri等通過對突尼斯確診的10例IPH患兒進(jìn)行乳糜瀉篩查，發(fā)現(xiàn)僅3名患兒合并乳糜瀉，通過含麥膠食物回避結(jié)合激素治療，1例因停止回避麥膠而再次出現(xiàn)癥狀，提示麥膠過敏與IPH相關(guān)，但不是唯一原因。2008年Taytard等報(bào)道法國多中心收治的25例IPH患兒中20%合并唐氏綜合征；2007年Gencer等報(bào)道土耳其同胞兩姐妹先后診斷為IPH，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其血清IgE升高明顯，提示IPH發(fā)病可能與遺傳或免疫因素相關(guān)。2000年法國Le Clainche等對15例IPH患兒觀察隨訪10～36年，發(fā)現(xiàn)其中4例患兒在隨訪期內(nèi)出現(xiàn)免疫相關(guān)疾病，認(rèn)為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽性可能是影響預(yù)后的不良因素之一。1999年Milman等對IPH患者的肺組織進(jìn)行活檢，未發(fā)現(xiàn)有免疫復(fù)合物沉著及血管炎的表現(xiàn)。

這些研究都沒有發(fā)現(xiàn)IPH與免疫相關(guān)的陽性證據(jù)，免疫功能紊亂與IPH的關(guān)系還沒有得到充分證實(shí)。另外，1983年Cassimos等通過對希臘30例IPH患兒的研究分析結(jié)果提示，IPH發(fā)病可能與環(huán)境、季節(jié)、有機(jī)磷農(nóng)藥甚至營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，但目前尚無更多數(shù)據(jù)支持該假說。

目前國內(nèi)外較為認(rèn)可的是自身免疫假說。臨床報(bào)道IPH患兒可合并多種自身免疫性疾病，如繼發(fā)腎臟損傷的Good-Pasture綜合征；血清抗腎小球基膜（GBM）抗體腎小球和肺泡壁的毛細(xì)胞血管基膜有線狀免疫球蛋白沉積、感染或接觸特殊物質(zhì)后產(chǎn)生抗體沉著于腎臟和（或）肺泡壁的毛細(xì)血管基底上，產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)破壞毛細(xì)血管壁，繼而引起出血。有研究報(bào)道，20%IPH患兒合并唐氏綜合征遺傳缺陷，國內(nèi)及國外均有同胞先后發(fā)病報(bào)道，提示該疾病可能存在先天遺傳因素。楊文萍等報(bào)道的3例IPH患兒中2例為同胞兄弟，肺組織均有不同程度肺彈力纖維斷裂，考慮是否存在肺先天性彈力纖維發(fā)育不良，后天受到各種因素作用，使肺彈力纖維斷裂引起基底膜斷裂，如肺毛細(xì)血管通透性增加，出現(xiàn)肺出血。

IPH的病因及發(fā)病機(jī)制均不清楚，目前的假說涉及免疫、遺傳及病理學(xué)等基礎(chǔ)，故需大樣本分子生物學(xué)、病理活檢等深入研究。

二、臨床表現(xiàn)與診斷

臨床上IPH以缺鐵性貧血、反復(fù)咳嗽、咯血及胸部影像學(xué)彌散性肺實(shí)質(zhì)浸潤等為主要特征。IPH是一種慢性肺部出血性疾病，其病程?？煞譃樗钠冢海?）急性出血期：患者常急性起病，以面色蒼白、乏力及咯血為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心功能衰竭，肺部體征不一，胸部影像學(xué)上可見大小不一、濃淡不同的云絮影，可在數(shù)日消減，也可在短期內(nèi)反復(fù)發(fā)生；（2）慢性反復(fù)發(fā)作期：此期患者咳嗽、胸痛等癥狀反復(fù)，可咳出少量新鮮血絲或者陳舊性血痰，影像學(xué)顯示肺紋理增多，呈細(xì)網(wǎng)狀、網(wǎng)粒狀，多位于肺中野內(nèi)帶，也可反復(fù)合并少許新鮮出血灶，此期一般持續(xù)6～12個(gè)月，甚至可長達(dá)10年；（3）靜止期：肺部出血停止，臨床癥狀基本消失；（4）后遺癥期：此期主要表現(xiàn)為由于反復(fù)出血導(dǎo)致的肺部廣泛纖維化，臨床上以不同程度肺功能不全為主要表現(xiàn)，可合并有肺不張、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張或者肺心病，胸部X線片可見肺紋理增多，小囊樣透亮區(qū)或者纖維化。

IPH確診需在胃液、痰液或者肺泡灌洗液中找到含鐵血黃素巨噬細(xì)胞（hemosiderin-laden macrophages，HLMs），并除外其他疾?。阂钥人?、咯血為主要表現(xiàn)者應(yīng)同各種原因引起的左心房高壓、肺炎、肺結(jié)核、氣道異物、肺膠原性血管病等鑒別；以小細(xì)胞低色素貧血為主要表現(xiàn)者，應(yīng)與溶血性貧血、營養(yǎng)性缺鐵性貧血等其他血液系統(tǒng)疾病相鑒別；有條件可以行肺活檢與血管炎等疾病進(jìn)行鑒別。

三、治療藥物

IPH患者肺部常呈彌漫性出血，而且容易反復(fù)發(fā)作，但病因及誘因不明確，因此需要定期隨訪臨床癥狀體征（咳嗽、咯血及呼吸困難情況）、血常規(guī)和胸部影像學(xué)（最好是肺部CT）檢查，以監(jiān)測病情變化，動態(tài)調(diào)整治療方案，預(yù)防和減少肺部出血，避免肺部反復(fù)出血所導(dǎo)致的纖維化和嚴(yán)重出血致死的風(fēng)險(xiǎn)。IPH的治療以腎上腺糖皮質(zhì)激素為主，其療效和地位肯定。

1.腎上腺糖皮質(zhì)激素 國內(nèi)外公認(rèn)腎上腺糖皮質(zhì)激素是治療IPH的一線藥物。腎上腺糖皮質(zhì)激素能夠快速有效地控制肺部活動性出血，尤其在IPH的急性出血期有重要作用；在疾病的間隙緩解期，長時(shí)間小劑量應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素可減少肺部出血反復(fù)發(fā)作，甚至可以減緩肺部纖維化。目前認(rèn)為腎上腺糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制為：（1）抗炎作用，抑制抗原抗體反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)域及其吞噬作用，減輕炎癥反應(yīng)；（2）改善毛細(xì)血管通透性，減少毛細(xì)血管滲出，減少出血；（3）減少巨噬細(xì)胞對含鐵血黃素的攝入，減少其在肺組織的沉積，從而減輕對肺組織反復(fù)損傷，延緩肺纖維化。

在IPH治療的不同病變階段中，激素的劑型以及劑量的選擇有所不同。急性出血期靜脈使用激素可以快速滲透到病變的部位，控制出血。激素劑量根據(jù)患兒出血的嚴(yán)重程度、貧血程度以及是否有進(jìn)行性出血等情況進(jìn)行調(diào)整。針對IPH急性出血期，目前激素的使用劑量和給藥途徑尚無統(tǒng)一的定論。有較多的臨床研究報(bào)道顯示，急性出血期采用靜脈激素沖擊治療，治療期間一般采用甲潑尼龍2mg/（kg·d）～20mg/（kg·d），3天后可以將治療用量改為口服潑尼松1mg/（kg·d）～2mg/（kg·d），療效肯定，不良反應(yīng)較少，之后激素減量需緩慢，參考臨床表現(xiàn)和影像學(xué)結(jié)果，低劑量長時(shí)間維持至少6個(gè)月以上。維持治療隨訪中仍有患者肺部出血性病變反復(fù)發(fā)生，因此不能急于減藥和停藥。

2013年日本DoiT等報(bào)道3個(gè)治療中心20年間有9例IPH患者按照以下方案治療：急性出血期靜脈應(yīng)用地塞米松0.8mg/（kg·d），3天；急性出血期后間隔數(shù)周至數(shù)月以小于0.3mg/（kg·d）的劑量單次靜脈注射，病情緩解后可持續(xù)性每月靜脈滴注1次。該項(xiàng)臨床研究平均隨訪觀察11年（2.4～16.9年），無1例死亡，5例患者完全停藥，平均用藥時(shí)間5.5年，1例持續(xù)預(yù)防性用藥，3例無呼吸道癥狀但仍需治療性用藥，該研究表明長時(shí)間小劑量使用激素可以改善患兒預(yù)后并減少激素不良反應(yīng)。

來自法國的研究報(bào)道顯示，根據(jù)患兒體表面積按照甲潑尼龍300mg/（m2·d），每月3天，癥狀嚴(yán)重者加用口服潑尼松1mg/（kg·d），在對25例患兒長達(dá)5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)其臨床癥狀、影像學(xué)及生化指標(biāo)都有了明顯的改善，但其中的13例患兒因激素耐藥或者激素副作用停藥，加用免疫抑制劑。因此，激素的劑量選擇尚需進(jìn)一步的研究確定。

長期系統(tǒng)性使用激素將不可避免產(chǎn)生相應(yīng)的不良反應(yīng)，如體質(zhì)量增加、高血壓、骨質(zhì)疏松、易感染等。為了減少系統(tǒng)性激素的用量和不良反應(yīng)，有研究者提出呼吸道吸入激素療法輔助治療。目前的研究報(bào)道多采用局部吸入布地奈德。布地奈德是一種用于治療和預(yù)防哮喘發(fā)作的吸入類固醇激素，局部抗炎活性強(qiáng)，故廣泛用于局部抗炎。有研究報(bào)道，應(yīng)用布地奈德每次1mg，2～3次/天，IPH患兒癥狀可以獲得長期緩解，且因全身使用激素引起的Cushing面容及體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)消失。臨床表現(xiàn)較輕者，給予吸入布地奈德，每次1mg，2～3次/天；丙酸氟替卡松2吸/天治療，也可以取得較好療效。但由于對吸入激素藥物吸收利用情況、藥物劑量調(diào)整及控制肺部出血的作用尚無定論，臨床應(yīng)用尚不廣泛，需要進(jìn)一步獲取證據(jù)支持。局部應(yīng)用激素可以明確減少系統(tǒng)性激素應(yīng)用引起的不良反應(yīng)。

關(guān)于IPH的激素治療，療效肯定，治療模式多樣，療程不確切，目前缺乏大樣本臨床研究。激素的劑量、劑型、療程和療效的關(guān)系不明確，多采用個(gè)體化治療調(diào)整。臨床醫(yī)師應(yīng)掌握激素使用的核心原則：控制和減少肺部反復(fù)出血的發(fā)生，防治肺功能衰減；盡量采用小劑量長療程維持，使激素的不良反應(yīng)控制在最小可以耐受的范圍。

2.免疫抑制劑部分患兒對激素治療產(chǎn)生依賴甚至無效，免疫抑制劑可以作為IPH治療的二線選擇。針對兒童IPH患者，由于免疫抑制劑的諸多不良反應(yīng)，同時(shí)療效不確切，因此通常不作為首選。當(dāng)IPH患兒對腎上腺皮質(zhì)激素效果不佳或產(chǎn)生激素劑量依賴時(shí)，或肺功能持續(xù)下降，療效不能維持時(shí)，可考慮選擇加用或單用免疫抑制劑進(jìn)行治療。常用的免疫抑制劑有6-巰嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、環(huán)孢素A（cyclosporine A，CyA）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等。

（1）6-MP用于治療IPH，常與激素聯(lián)合應(yīng)用，急性出血期口服潑尼松2mg/（kg·d），4周內(nèi)逐漸減少用量直至停藥，同時(shí)開始口服6-MP60mg/（m2·d），維持治療3年，有一定的療效。Aza同6-MP相似，可用于治療IPH，小劑量的Aza聯(lián)用腎上腺皮質(zhì)激素有較好的效果，Aza的劑量從1mg/（kg·d）～2mg/（kg·d）增加到3mg/（kg·d）～5mg/（kg·d），病情控制后適量維持約1年。由于個(gè)體間Aza及6-MP代謝相關(guān)酶的活性不同，在使用Aza及6-MP時(shí)，約有20%～30%的病例出現(xiàn)肝功能損害、胰腺炎等不良反應(yīng)，可以出現(xiàn)在使用的任何階段，但多出現(xiàn)在使用的前4周，治療過程中注意監(jiān)測肝功能、血常規(guī)等各項(xiàng)指標(biāo)，做到調(diào)整劑量個(gè)體化。

（2）CyA大量基礎(chǔ)研究表明，CyA可以減輕不同原因引起的肺纖維化，誘導(dǎo)肺組織上皮細(xì)胞的凋亡，最終改善肺間質(zhì)纖維化，故可以在IPH晚期肺纖維化時(shí)應(yīng)用，用量為5mg/（kg·d），但目前尚無CyA應(yīng)用于IPH患兒的臨床報(bào)道，需臨床研究提供循證支持。

（3）CTX 2013年Flanagan等報(bào)道應(yīng)用CTX與激素聯(lián)合治療單用激素仍反復(fù)肺出血的IPH患者，CTX劑量2mg/（kg·d），活動出血停止，逐漸減停，提示CTX聯(lián)合激素治療可以應(yīng)用于單用激素?zé)o效者。但2003年臺灣報(bào)道1例患兒在劑量為2mg/（kg·d）時(shí)持續(xù)使用1年后出現(xiàn)血小板減少癥，有其他臟器出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在長時(shí)間使用過程中應(yīng)注意觀察血小板情況，避免出現(xiàn)血小板減少癥。

3.抗瘧疾藥 抗瘧疾藥有抗炎、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用，目前臨床廣泛用于免疫性疾病的治療，臨床上常使用的有羥氯喹及氯喹。IPH的發(fā)生可能與免疫紊亂相關(guān)，且對免疫抑制治療有效，可在激素控制欠佳或病情反復(fù)時(shí)加用免疫抑制劑，急性期作為激素的補(bǔ)充治療，緩解期可單用。其中羥氯喹的不良反應(yīng)較少，故應(yīng)用較廣。

2010年Almeida報(bào)道，在急性期予以潑尼松和羥氯喹的治療，羥氯喹劑量為4.5mg/（kg·d）～6mg/（kg·d），恢復(fù)期繼續(xù)口服羥氯喹，并將潑尼松逐漸減量至停藥，改為吸入激素，即在常規(guī)激素使用的基礎(chǔ)上加用羥氯喹，可以改善IPH生存情況，但同時(shí)也提示對年長、病程長、既往有咯血史及黃疸等情況的患者，治療反應(yīng)欠佳，但尚需臨床資料提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

4.祛鐵劑 IPH患兒肺部反復(fù)出血，三價(jià)鐵沉著于肺組織中是導(dǎo)致進(jìn)行性肺纖維化的主要因素，對患兒長期預(yù)后影響重大，減輕其對肺組織損害是改善患兒長期預(yù)后的重要治療。2000年臧晏等對5例IPH患兒使用除鐵靈30mg/（kg·d），持續(xù)10h靜脈滴注，前5天，每日1次，之后2天1次，連續(xù)5次，總療程15天，通過對患兒血紅蛋白、血清鐵、鐵蛋白、尿鐵蛋白等檢測，得出除鐵靈祛鐵有效，且對血紅蛋白中二價(jià)鐵影響小、未發(fā)生不良反應(yīng)，證實(shí)使用祛鐵藥治療IPH的可行性。但I(xiàn)PH患兒因反復(fù)出血，機(jī)體呈缺鐵狀態(tài)，且鐵鰲合劑有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床中在IPH患兒中是否使用祛鐵劑存在一定爭議，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

5.中藥 中醫(yī)認(rèn)為IPH屬“咳喘”“血證”“虛勞”范疇。胡波等在治療時(shí)一方面遵循活血化瘀治療，改善肺微循環(huán)，防治肺纖維化的原則；另一方面通過扶正祛邪，提高機(jī)體抗病能力，減少反復(fù)發(fā)作，在以中醫(yī)為主的治療下，在2011年報(bào)道對16例患兒進(jìn)行觀察隨訪，獲得痊愈1例，顯效11例，有效4例的結(jié)果。中藥提取物如雷公藤多苷、姜黃素等可減緩鼠的肺纖維化，但尚無應(yīng)用于臨床的報(bào)道可供參照。中藥所含成分復(fù)雜，療效不確切，使用時(shí)應(yīng)慎重。

6.肺移植 IPH后遺癥期，患兒肺纖維化明顯，肺功能受損嚴(yán)重，不可逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，最終可導(dǎo)致死亡。早年有學(xué)者對病情反復(fù)、肺纖維化病變明顯的IPH患兒進(jìn)行雙側(cè)肺移植，但3年后IPH復(fù)發(fā)，近年亦無新的有關(guān)IPH的進(jìn)行肺移植治療案例報(bào)道，其可行性尚待進(jìn)一步論證。

7.對癥支持治療 在IPH病情發(fā)展的不同階段，除疾病本身，需及時(shí)觀察及解決的問題不同，對癥處理及相應(yīng)的支持治療也有所區(qū)別。

（1）急性出血期 該期存在的主要問題為出血引起的呼吸道阻塞及貧血，通過吸氧糾正低氧血癥，伴嚴(yán)重出血者，常規(guī)供氧措施不能滿足正常氧耗時(shí)，可以積極予以高頻通氣模式機(jī)械通氣，呼氣末正壓通氣可能具有填塞作用，供氧同時(shí)減少肺泡內(nèi)出血。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的肺大出血，機(jī)械通氣無法改善呼吸衰竭時(shí)，體外膜肺的及時(shí)應(yīng)用也可以有效地降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，為激素等治療爭取寶貴時(shí)間。急性出血期常伴有嚴(yán)重的貧血，甚至導(dǎo)致失血性休克，同時(shí)有呼吸道阻塞，可以進(jìn)一步加重心腦腎等重要臟器缺血缺氧，及時(shí)予以紅細(xì)胞輸注改善機(jī)體缺血缺氧情況也是重要支持措施。

（2）慢性反復(fù)發(fā)作期 該期大部分患兒仍長時(shí)間使用激素或者免疫抑制劑，抵抗力差，可予以免疫調(diào)節(jié)藥物增強(qiáng)免疫力，預(yù)防感染發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，長時(shí)間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并不能改變肺纖維化患兒的長期預(yù)后，因此，IPH晚期是否使用其他藥物減緩肺纖維化尚需進(jìn)一步研究。IPH主要治療藥物大多有抑制機(jī)體免疫功能的副作用，長期使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測，并予以對應(yīng)預(yù)防措施防治嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，減少非IPH原因引起的死亡，若患兒居于某感染性疾病高發(fā)區(qū)，必要時(shí)還可定期予以相應(yīng)藥物以預(yù)防嚴(yán)重的特殊病原菌感染；有服用激素者應(yīng)長期予以鈣劑補(bǔ)充預(yù)防骨質(zhì)疏松；持續(xù)性缺鐵性貧血患兒，必要時(shí)也應(yīng)予以補(bǔ)充鐵劑，甚至補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素等予以糾正貧血；使用激素或免疫抑制劑期間及停藥后一段時(shí)間，患兒應(yīng)避免接種疫苗。

雖然隨著近年來對IPH治療措施及劑量研究的深入，患兒可以得到緩解甚至完全治愈，生存率較之前上升，但仍有部分患兒肺部出血反復(fù)，難以控制，死于肺部大出血，且尚無大樣本IPH相關(guān)流行病學(xué)、病理等基礎(chǔ)研究報(bào)道。IPH的病因及發(fā)病機(jī)制不明確，診療技術(shù)的改進(jìn)依賴臨床經(jīng)驗(yàn)，故仍需大量的針對IPH的臨床及基礎(chǔ)研究。（注：最新的干細(xì)胞治療對本病所致肺纖維化已取得突破性進(jìn)展）

[資料來源]彭萬磊綜述，于潔審校.兒童特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥的治療.兒科藥學(xué)雜志，2016，22（7）：48-52.

（編輯 陸思寒）