2018全球哮喘防治倡議哮喘指南解讀

張清玲

【摘要】

2018全球哮喘防治倡議進(jìn)一步明確了哮喘急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，細(xì)化了哮喘診治中呼出氣一氧化氮測(cè)定的運(yùn)用，將2型靶向生物制劑benralizumab納入了重度嗜酸粒細(xì)胞型哮喘的第5級(jí)階梯治療，新增了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊的表型和月經(jīng)性哮喘，添加了妊娠期飲食與過(guò)敏、哮喘發(fā)生的研究論據(jù)。還更新了≤5歲兒童吸入性糖皮質(zhì)激素的日常低劑量、第3和第4級(jí)藥物治療新依據(jù)、2型靶向生物制劑的適用年齡、變應(yīng)過(guò)敏原免疫療法等。

【關(guān)鍵詞】

全球哮喘防治倡議；呼出氣一氧化氮；階梯治療

2018年全球支氣管哮喘防治倡議（global initiative for asthma，GINA）從支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）評(píng)估、表型、藥物階梯治療、免疫療法、急性發(fā)作管理和預(yù)防等方面進(jìn)行了內(nèi)容更新和補(bǔ)充[1]。

1 哮喘的評(píng)估

明確了哮喘急性加重“獨(dú)立”危險(xiǎn)因素的概念，即獨(dú)立于“癥狀控制水平”的急性加重風(fēng)險(xiǎn)因素。新增了成人和兒童急性加重獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，如高劑量使用短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）、不充分吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療、低的第一秒用力呼氣容積（FEV1，尤其是少于個(gè)人最佳預(yù)計(jì)值60%）、煙霧及過(guò)敏原的暴露、合并肥胖等疾病、呼出氣一氧化氮（FeNO）升高、妊娠、痰或外周血嗜酸粒細(xì)胞（E0S）增高等。首次提出對(duì)支氣管擴(kuò)張劑可逆性升高的概念：即對(duì)于正接受控制藥物治療、或檢查前4小時(shí)內(nèi)吸入SABA、或檢查前12小時(shí)內(nèi)吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）的患者，支氣管舒張實(shí)驗(yàn)仍為陽(yáng)性，是哮喘急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素之一。同時(shí)2018年GINA指南還新增了可持續(xù)氣流受限進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括早產(chǎn)、低出生體重及嬰兒期過(guò)度的體重增長(zhǎng)等。

2 呼出氣-氧化氮（FeNO）

與我國(guó)以往在氣道炎癥無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)共識(shí)一致[2]，F(xiàn)eNO不能單獨(dú)作為診斷或排除哮喘的指標(biāo)，應(yīng)結(jié)合治療反應(yīng)等進(jìn)行綜合評(píng)估。

基于FeNO的哮喘治療策略取得了一定的成效。2018年GINA指南指出FeNO可以作為評(píng)估是否啟動(dòng)ICS治療的指標(biāo)：在未行激素治療、有非特異性呼吸道癥狀的哮喘患者中（主要為非吸煙者），F(xiàn)eNO>50 ppb提示ICS短期療效佳[3]，同時(shí)對(duì)于確診或疑診哮喘，F(xiàn)eNO高水平患者盡早啟動(dòng)低劑量ICS治療，可降低嚴(yán)重急性加重的風(fēng)險(xiǎn)；但對(duì)于初始低FeNO水平患者，目前尚無(wú)研究證實(shí)停用ICS治療的安全性，仍需進(jìn)一步探索。此外，2018年GINA指南推薦兒童哮喘使用基于FeNO評(píng)估的治療策略（A類證據(jù)支持）；而通過(guò)對(duì)其他哮喘人群的研究，并未發(fā)現(xiàn)基于FeNO的哮喘治療策略在癥狀緩解、急性發(fā)作次數(shù)、急性發(fā)作頻率、ICS使用等方面存在治療優(yōu)勢(shì)[4-6]，未來(lái)基于FeNO的治療策略適用人群需進(jìn)一步研究闡明。我國(guó)2017年兒童哮喘與FeNO指南看法類似，建議對(duì)初始FeNO水平（>47ppb）較高的疑似或確診哮喘患兒，在除外激素禁忌證后積極應(yīng)用ICS治療；對(duì)初始FeNO水平不高者，需考慮預(yù)期ICS療效，必要時(shí)需聯(lián)合其他藥物治療[5]。

2018年GINA也同時(shí)指出監(jiān)測(cè)FeNO有利于妊娠期哮喘的管理。一項(xiàng)非吸煙的妊娠期哮喘隊(duì)列研究提示，每月監(jiān)測(cè)FeNO聯(lián)合哮喘控制問(wèn)卷（ACQ）評(píng)分與單獨(dú)ACQ監(jiān)測(cè)相比較，前者的急性加重次數(shù)更少且胎兒狀況更佳[7]。我國(guó)指南亦指出，在兒童哮喘，指南聯(lián)合FeNO管理組比單純指南管理組的哮喘急性發(fā)作次數(shù)明顯減少[5]。

關(guān)于兒童哮喘預(yù)測(cè)，2018年GINA指南指出在反復(fù)咳嗽、喘息的學(xué)齡前兒童，若超過(guò)4周測(cè)得的FeNO均高于正常參考值，即可預(yù)測(cè)學(xué)齡期哮喘的診斷[5]。學(xué)齡前兒童高FeNO水平可以作為學(xué)齡期喘息發(fā)作、診斷哮喘及需要使用ICS的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]，預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)獨(dú)立于病史和特異性IgE。

3 哮喘的治療

3.1 階梯治療 2018 年GINA納入了3項(xiàng)FDA在成人、青少年和兒童中LABA安全性研究，研究比較了ICS聯(lián)合LABA和同等劑量ICS的療效。關(guān)于第3級(jí)治療，因?yàn)榈蛣┝縄CS+LABA與同等劑量ICS單獨(dú)治療兩個(gè)治療方案療效相近[7-10]，建議6～11歲兒童未控制哮喘優(yōu)選低劑量ICS直接升級(jí)至中等劑量，而非低劑量ICS聯(lián)合LABA。關(guān)于第4級(jí)治療，添加了福莫特羅、沙美特羅的研究，指出在相同劑量ICS的情況下，加用LABA可使肺功能改善，減少急性加重及緩解藥物的使用。在第5級(jí)治療中，指南新增了治療重度EOS型哮喘的2型靶向生物制劑benralizumab（抗IL-5受體單克隆抗體）。同時(shí)明確了各2型靶向藥物的適用年齡：mepolizumab和benralizumab均適用于≥12歲患者，reslizumab適用于≥18歲患者。

3.2 變應(yīng)原免疫療法 我國(guó)2012年就已對(duì)變應(yīng)原免疫療法提出規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)[11]。2018年GINA特別強(qiáng)調(diào)變應(yīng)原療法的質(zhì)量控制，并指出變應(yīng)原免疫療法只在特定的提取物和治療方案中才有效果。既往GINA對(duì)變應(yīng)原免疫療法是持保守態(tài)度的。

4 哮喘的管理

4.1 過(guò)敏性鼻炎的管理 鼻用皮質(zhì)類固醇治療改善哮喘結(jié)局的前提是未使用ICS的患者。

4.2 治療哮喘急性發(fā)作的管理 應(yīng)對(duì)哮喘急性發(fā)作的患者進(jìn)行隨訪，建議按需使用緩解性吸入藥物，而非常規(guī)使用。

5 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（asthma-COPDoverlap，ACO）

新增了ACO不同表型的例證。長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)，大約50% 持續(xù)氣流受限的ACO患者，成年早期就有肺功能快速下降，而另50%是從成年早期相對(duì)差的初始肺功能以正常速率下降所致[12]。慢性阻塞性肺疾病（簡(jiǎn)稱慢阻肺）若存在具有哮喘特征的表型（痰或血EOS數(shù)目增多）提示其急性加重風(fēng)險(xiǎn)高、對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)好。在2018 年的慢阻肺指南，GOLD指南也認(rèn)為部分ACO患者亦存在EOS增多的現(xiàn)象[13]。

ACO治療仍以ICS治療為核心，新增一項(xiàng)既往具有哮喘病史，現(xiàn)在新診斷為慢阻肺患者，使用ICS安全性的研究。研究招募既往診斷為哮喘并在社區(qū)新診斷慢阻肺患者，使用ICS聯(lián)合LABA較LABA單藥治療可明顯降低其住院及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

6 月經(jīng)性哮喘

2018年1月我國(guó)支氣管哮喘急性發(fā)作評(píng)估及處理專家共識(shí)已闡明，部分婦女因體內(nèi)激素水平變化，在月經(jīng)期及妊娠期哮喘癥狀加重[15]。2018年GINA指南新增月經(jīng)性哮喘的章節(jié)，指出約20%女性哮喘在月經(jīng)前后哮喘會(huì)加重，這類患者通常年齡更大、重癥哮喘更多、體重指數(shù)更高、病程更長(zhǎng)，且更容易出現(xiàn)阿司匹林誘導(dǎo)加重的呼吸道癥狀。此外，她們更容易出現(xiàn)痛經(jīng)、經(jīng)前綜合征、月經(jīng)周期短、經(jīng)期出血時(shí)間長(zhǎng)等經(jīng)期相關(guān)癥狀。關(guān)于月經(jīng)性哮喘的管理，2018年GINA指南在常規(guī)哮喘治療策略基礎(chǔ)上，增加口服避孕藥和（或）白三烯受體拮抗劑（LTRA）可能有幫助（證據(jù)級(jí)別D）。

7 哮喘預(yù)防

重新整理組織營(yíng)養(yǎng)部分內(nèi)容，提供了膳食補(bǔ)充劑相關(guān)證據(jù)。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧顯示，孕期補(bǔ)充魚(yú)油和長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸，對(duì)兒童發(fā)生喘息、哮喘或過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有一致性結(jié)果[16]。喘息、哮喘或過(guò)敏體質(zhì)的保護(hù)策略相關(guān)證據(jù)尚無(wú)定論。

8 兒童哮喘的治療

關(guān)于學(xué)齡前兒童哮喘第3級(jí)階梯治療，新增一項(xiàng)：多中心研究發(fā)現(xiàn)在血EOS增多和具特應(yīng)性的學(xué)齡前兒童中，使用中等劑量ICS較LTRA有更好的短期治療反應(yīng)[17]。在某些國(guó)家不同治療方案的費(fèi)用高低可能會(huì)影響該類患者對(duì)控制藥物的選擇。2018年GINA還對(duì)5歲及以下兒童吸入性糖皮質(zhì)激素的日常低劑量進(jìn)行了全面更新（詳見(jiàn)表1）。

9 其他

哮喘控制測(cè)試中“未良好控制的哮喘”的得分范圍更正為16～19。Mepolizumab治療重癥EOS 型哮喘的年齡已更正為≥12歲。

綜上，2018年GINA根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從哮喘評(píng)估、診斷、治療及預(yù)防等多方面進(jìn)行了內(nèi)容的更新和細(xì)節(jié)的補(bǔ)充。它以客觀、實(shí)用為原則，指導(dǎo)臨床醫(yī)生如何合理的進(jìn)行哮喘管理，以更好的服務(wù)于患者。

部分內(nèi)容僅限于目前的研究結(jié)果，隨著各項(xiàng)相關(guān)研究的進(jìn)一步深入，未來(lái)指南將不斷完善。

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