真菌性眼內(nèi)炎的藥物和手術(shù)治療進(jìn)展

陳 星，楊 勛

0引言

眼內(nèi)炎是一種重要的感染性眼病，可以對(duì)眼球造成毀滅性的后果，即使有及時(shí)的診斷和治療，預(yù)后也通常非常差。根據(jù)感染途徑，眼內(nèi)炎可分為內(nèi)源性眼內(nèi)炎和外源性眼內(nèi)炎。外源性真菌性眼內(nèi)炎是由外界的真菌直接感染到眼中引起的，并且主要發(fā)生在眼外科手術(shù)或眼部創(chuàng)傷后或由于角膜真菌感染的影響(稱為“真菌性角膜炎”或“角膜霉菌病”)[1]。國(guó)外報(bào)道內(nèi)源性真菌性眼內(nèi)炎較多，而在中國(guó)外源性真菌性眼內(nèi)炎較多，可能與我國(guó)的國(guó)情即從事缺乏眼部防護(hù)的勞動(dòng)生產(chǎn)活動(dòng)多相關(guān)。中國(guó)最近的一項(xiàng)研究顯示，鐮刀菌、曲霉菌和念珠菌屬是最常見的真菌性眼內(nèi)炎致病微生物，其中鐮刀菌是繼發(fā)于真菌性角膜潰瘍的眼內(nèi)炎的首位致病菌，曲霉菌是穿通傷后真菌性眼內(nèi)炎的首位致病菌[2]。韓國(guó)研究報(bào)告顯示念珠菌是最常見的致病生物，這可能與地理、環(huán)境因素有關(guān)[3-5]。真菌性眼內(nèi)炎由于潛伏期長(zhǎng)，發(fā)病緩慢，早期臨床癥狀不明顯，極易誤診和漏診，延誤治療時(shí)機(jī)。另外，當(dāng)前臨床有效的抗真菌藥物品種較匱乏，且治療中藥物使用時(shí)間長(zhǎng)，副作用大，故預(yù)后往往較差。因此早期診斷，根據(jù)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果選擇敏感的抗真菌藥物對(duì)因治療，及時(shí)行玻璃體切割術(shù)是當(dāng)前眼科研究的重點(diǎn)，可望最大程度保護(hù)患者的眼球和視力[6]。內(nèi)源性眼內(nèi)炎是細(xì)菌或真菌通過遠(yuǎn)距離播散造成玻璃體內(nèi)的感染，需同期治療眼內(nèi)炎和潛在的全身感染，全身藥物治療眼內(nèi)炎癥無好轉(zhuǎn)的患者，應(yīng)考慮玻璃體內(nèi)給藥，而對(duì)于全身治療和玻璃體內(nèi)抗菌藥物治療無應(yīng)答的患者，玻璃體切割聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)藥物注射是對(duì)患者重要的選擇，對(duì)于內(nèi)源性眼內(nèi)炎前期全身給予抗真菌藥物尤為重要[7-11]。目前真菌性眼內(nèi)炎的藥物和手術(shù)治療依然沒有統(tǒng)一而標(biāo)準(zhǔn)的方式，尤其藥物治療的混亂可能會(huì)導(dǎo)致病情的遷延不愈。新型廣譜抗真菌藥物(如三唑類和棘球白素類)在臨床上應(yīng)用不多，缺少豐富經(jīng)驗(yàn)，局部使用尚處在摸索中。本文就目前真菌性眼內(nèi)炎的藥物和手術(shù)治療進(jìn)行討論。

1藥物治療

1.1兩性霉素B兩性霉素B(amphotericin B，AMB)屬天然代謝產(chǎn)物，抗真菌譜范圍廣，在20世紀(jì)80年代中葉前的近30a，一直將其作為控制臨床真菌感染的主要藥物，盡管AMB的神經(jīng)毒性比較大。由于治療范圍廣，其常被用于治療復(fù)雜菌感染的真菌。應(yīng)用50多年來，AMB一直是抗真菌的一線用藥。但是，它的副作用比較多，常見腎毒性、神經(jīng)毒性和血液毒性等[12-15]。有報(bào)道表明，一次性玻璃體腔內(nèi)注射5～10μg AMB對(duì)視網(wǎng)膜無毒性[16]，有報(bào)道指出玻璃體切割聯(lián)合玻璃體內(nèi)AMB注射可以控制眼內(nèi)炎癥，但視力預(yù)后不佳[17-19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)玻璃體腔內(nèi)植入AMB緩釋系統(tǒng)治療煙曲霉菌性眼內(nèi)炎安全有效，含藥量500μg治療效果佳[20]。由于血-眼屏障，全身使用AMB不能在眼內(nèi)達(dá)到有效治療濃度。玻璃體腔內(nèi)局部應(yīng)用有效治療濃度通常是5～10μg，并可以減輕藥物的全身不良反應(yīng)[14,21]。AMB的半衰期在未行玻璃體切割術(shù)的眼內(nèi)為7～14d，在已行玻璃體切割術(shù)的眼內(nèi)為1.8d[10,21]。結(jié)膜下注射，角膜基質(zhì)內(nèi)注射和前房?jī)?nèi)注射AMB可以提高角膜房水中的藥物濃度，而且去除角膜上皮可以提高AMB的角膜穿透力[22-23]。

1.2氟康唑自20世紀(jì)80年代起，三唑類藥物的研究進(jìn)展迅速。1990年氟康唑應(yīng)用于市場(chǎng)，三唑類抗真菌藥的治療安全性明顯優(yōu)于AMB，而缺點(diǎn)是抗菌譜窄。在眼內(nèi)應(yīng)用主要針對(duì)念珠菌導(dǎo)致的眼內(nèi)炎[24-25]。氟康唑的玻璃體腔注射劑量為0.1～0.2mg[26]，由于其穿透力好，較易穿透血-眼屏障，全身使用時(shí)玻璃體腔藥物濃度能達(dá)到全身濃度的70%[27]。然而，很少有關(guān)于玻璃體內(nèi)注射氟康唑的研究，最可能的原因是全身使用就可能達(dá)到高的玻璃體腔藥物濃度。實(shí)驗(yàn)室分離培養(yǎng)外源性真菌性眼內(nèi)炎真菌敏感性分析：氟康唑的最小抑菌濃度為36.9±30.7μg/mL，推測(cè)口服氟康唑敏感性為34.8%～43.5%[28]。由于其安全性和穿透性好，可作為玻璃體切割術(shù)時(shí)聯(lián)合用藥或臨床上單獨(dú)使用。

1.3氟胞嘧啶現(xiàn)臨床很少單獨(dú)使用氟胞嘧啶。包封的氟胞嘧啶的納米脂質(zhì)體，實(shí)驗(yàn)室證明可有效治療感染眼內(nèi)炎的兔子，納米金脂質(zhì)體加上氟胞嘧啶是抗真菌藥物的有效眼部載體[29]。在治療念珠菌屬時(shí)，氟胞嘧啶通常與AMB聯(lián)合使用，它們已被證明有協(xié)同作用，并且穿透能力強(qiáng)，在動(dòng)物眼內(nèi)能達(dá)到相當(dāng)高的濃度[27]。

1.4兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B脂質(zhì)體(liposomal amphotericin B，L-AMB)是以脂質(zhì)體為載體的抗真菌藥物，通過改變AMB在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)行為和組織分布而達(dá)到減少AMB的毒性作用[30]。李曉冬[31]指出，玻璃體切割聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射濃度為0.6mg/mL L-AMB溶液8μg能有效治療真菌性眼內(nèi)炎，但是與其相比，伏立康唑?qū)χ委熢缙诤椭衅诘恼婢匝蹆?nèi)炎效果較好。對(duì)于內(nèi)源性念珠菌性眼內(nèi)炎，玻璃體內(nèi)注射L-AMB(10μg/0.1mL)，或聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療不能忍受其他藥物副作用或毒性的患者可能是一種合理的替代方案[32]。Zhao等[33]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用20μg L-AMB 0.02mL玻璃體內(nèi)注射成功治療煙曲霉菌誘導(dǎo)的眼內(nèi)炎，得出伏立康唑的效果優(yōu)于L-AMB。1例患有念珠菌血癥和雙眼內(nèi)源性眼內(nèi)炎的患者[34]，在用L-AMB每24h靜脈注射5mg/kg(最小抑菌濃度為0.06μg/mL)治療真菌血癥，由于腎毒性，改為氟康唑治療，每24h靜脈注射200mg(最小抑菌濃度為2.0μg/mL)，治療后重復(fù)血培養(yǎng)為陰性，并且眼內(nèi)炎成功治愈。靜脈使用L-AMB的濃度為3mg/(kg·d)，在使用1～2wk后，需監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)和肝腎功能等指標(biāo)[35-36]。此藥也可玻璃體腔內(nèi)注射，以減少全身不良反應(yīng)，濃度為10μg/0.1mL[37-38]，據(jù)報(bào)道玻璃體內(nèi)注射L-AMB半衰期為7～15d，玻璃體內(nèi)注射L-AMB與聯(lián)合全身AMB或氟康唑系統(tǒng)性治療得到了良好的效果[32]。

1.5伏立康唑一份美國(guó)近20a對(duì)外源性真菌性眼內(nèi)炎分離的真菌敏感性分析顯示：伏立康唑是玻璃體腔內(nèi)最廣譜的抗真菌藥物[28]。法國(guó)的5例患者接受平均4次的玻璃體腔注射伏立康唑(100μg/0.1mL)治療，所有念珠菌性眼內(nèi)炎患者均獲得視力的改善和感染的控制[39]。伏立康唑是近年來新一代的廣譜抗真菌一線藥，穿透力強(qiáng)，生物利用度高，不良反應(yīng)少，對(duì)耐藥性強(qiáng)的鐮刀菌和曲霉菌有良好的治療效果，可局部滴眼，如角膜基質(zhì)內(nèi)、前房?jī)?nèi)、玻璃體腔內(nèi)等多種給藥途徑[6,40-42]。玻璃體腔注射劑量一般為100μg/0.1mL[35,39]，正常兔玻璃體內(nèi)伏立康唑呈指數(shù)衰減，半衰期為2.5h[27,32]。一般起始靜脈使用伏立康唑200mg，每天2次，24h血藥濃度即接近穩(wěn)態(tài)。如病情得到控制，1～2wk后改為口服劑型，第1d 400mg，每天2次，然后改為200mg，每天2次，根據(jù)臨床需要可增加至300mg，每天2次，連續(xù)服用6mo[14,35,43]。

1.6卡泊芬凈棘球白素類化合物(卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈)是新一代的抗真菌藥物，抑菌的機(jī)制是通過非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制1，3-β-葡聚糖合成酶的活性，阻礙真菌細(xì)胞壁的正常形成。棘球白素類藥物口服生物利用度低，一般采用靜脈給藥方式。卡泊芬凈的半衰期為12～16h，可每天1次用藥。通常用藥劑量為70mg/d靜脈注射，而后以50mg/d的劑量維持治療，結(jié)合病情一般治療1～2wk[26,44]。目前玻璃體內(nèi)應(yīng)用卡泊芬凈的經(jīng)驗(yàn)較少，Shen等[45]認(rèn)為卡泊芬凈對(duì)念珠菌和曲霉屬物種具有有效的抗真菌作用，玻璃體內(nèi)注射可以是真菌眼內(nèi)炎的替代治療。Danielescu等[46]成功地將1例術(shù)后引起的西弗假絲酵母樣真菌眼內(nèi)炎患者玻璃體腔內(nèi)用藥成功治愈。該真菌對(duì)氟康唑、伏立康唑和AMB具有抗藥性，但對(duì)卡泊芬凈敏感，由于卡泊芬凈靜脈給藥后的玻璃體代謝規(guī)律尚不清楚，進(jìn)行了多次玻璃體內(nèi)注射，首先注射50μg/0.1mL，然后改為250μg/0.1mL，盡管癥狀復(fù)發(fā)，但是最終治愈了炎癥。另外，卡泊芬凈與AMB或伏立康唑聯(lián)用也被證明治療白內(nèi)障術(shù)后引起的曲霉菌性眼內(nèi)炎是有效的[47]。

2玻璃體切割手術(shù)和聯(lián)合藥物治療

真菌性眼內(nèi)炎的手術(shù)治療包括玻璃體腔注藥術(shù)和玻璃體切割術(shù)。玻璃體注射藥物的體積一般為0.1mL，現(xiàn)常用藥物為AMB和伏立康唑。玻璃體切割術(shù)被認(rèn)為是目前治療感染性眼內(nèi)炎最重要、最有效的手段。通過玻璃體切割可以使用有抗生素的灌注液直接灌注玻璃體，清除混濁的玻璃體，除去大部分毒素，避免或減輕玻璃體機(jī)化導(dǎo)致的牽拉性視網(wǎng)膜脫離，手術(shù)開始即可直接通過玻璃體采集標(biāo)本，進(jìn)行涂片檢查，即刻選擇應(yīng)用抗真菌藥物。周慧穎等[6]使用AMB 5mg(0.1mL)行玻璃體腔注藥或加入含平衡鹽液的灌注液中(濃度為1mg/mL)，同時(shí)將玻璃體膿液進(jìn)行真菌和細(xì)菌培養(yǎng)，并行藥物敏感試驗(yàn)，得出玻璃體切割術(shù)聯(lián)合玻璃體腔用藥是治療真菌性眼內(nèi)炎的有效方法，玻璃體液涂片和培養(yǎng)陽性率高，根據(jù)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果選擇正確敏感的抗真菌藥物可望最大限度挽救患者的眼球和視力。李曉東[31]給予患者口服伏立康唑每12h 450mg，同時(shí)用阿托品眼膏散瞳，待玻璃體切割術(shù)后玻璃體腔內(nèi)分別注入濃度4mg/mL伏立康唑溶液30μg或濃度為0.6mg/mL L-AMB溶液8μg，有效地治愈了煙曲霉菌眼內(nèi)炎癥，并同時(shí)指出伏立康唑?qū)χ委熢缙诤椭衅诘恼婢匝蹆?nèi)炎效果較好。Kim等[48]也證明了玻璃體切割術(shù)聯(lián)合靜脈抗真菌治療術(shù)后效果最好，視力顯著提高。他們指出，針對(duì)內(nèi)源性眼內(nèi)炎起始靜脈應(yīng)用抗真菌藥物，如果懷疑玻璃體內(nèi)可能有真菌病原體，給予玻璃體內(nèi)注射兩性霉素B(0.01mg/0.1mL)或伏立康唑(0.05mg/0.1mL)，并間歇1wk重復(fù)玻璃體內(nèi)注射，直至眼內(nèi)炎的臨床癥狀改善。如果患者的一般狀況能耐受外科手術(shù)，則進(jìn)行玻璃體切割術(shù)、玻璃體取樣和玻璃體內(nèi)抗真菌劑注射(AMB或伏立康唑)。對(duì)于外源性眼內(nèi)炎，需快速行玻璃體切割術(shù)和玻璃體內(nèi)抗真菌劑注射(AMB或伏立康唑)治療。念珠菌屬是內(nèi)源性真菌眼內(nèi)炎最常見的致病微生物，內(nèi)源性真菌眼內(nèi)炎中的玻璃體切割術(shù)可以通過去除玻璃體中的真菌成分來增強(qiáng)眼內(nèi)炎癥的治療效果，并同時(shí)有助于進(jìn)一步診斷，玻璃體切割術(shù)也是處理感染后遺癥(如視網(wǎng)膜脫離和再感染)的重要工具[49]。

Behera等[50]在采集玻璃體液進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，將實(shí)驗(yàn)分為兩組：一組對(duì)疑似真菌性眼內(nèi)炎采用即刻玻璃體切割術(shù)(萬古霉素1g/0.1mL，頭孢他啶2.25g/0.1mL或地塞米松0.4mg/0.1mL)，另一組是培養(yǎng)確診后行玻璃體切割術(shù)，結(jié)果是立即玻璃體切割聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射AMB 0.005mg或伏立康唑0.1mg(0.1mL)組對(duì)疑似真菌性眼內(nèi)炎患者視覺恢復(fù)結(jié)果有利，長(zhǎng)時(shí)間等待微生物學(xué)確認(rèn)以抗真菌治療可能導(dǎo)致較差的結(jié)果。Birnbaum等[51]對(duì)6例患者均在內(nèi)源性真菌眼內(nèi)炎診斷后24h內(nèi)行玻璃體切割術(shù)，術(shù)中玻璃體內(nèi)注射萬古霉素(1mg/mL)、頭孢他啶(2.25mg/mL)和AMB(5mg/mL)，以及術(shù)后的全身抗真菌藥治療，獲得了良好的手術(shù)結(jié)果，也指出早期玻璃體切割術(shù)可以改善真菌性眼內(nèi)炎視力結(jié)果，并且有助于進(jìn)一步的真菌診斷。及早地行玻璃體切割術(shù)聯(lián)合抗真菌藥物眼內(nèi)注射的作用為：(1)打破了血-眼屏障，增加藥物的穿透力，使藥物發(fā)揮最大抗菌效果；(2)徹底清除了真菌和毒素、炎性細(xì)胞，使其失去繁殖的溫床；(3)恢復(fù)屈光間質(zhì)的透明性，解除牽拉；(4)獲得樣本作為病原菌的培養(yǎng)[6]。

真菌性眼內(nèi)炎的玻璃體切割術(shù)應(yīng)強(qiáng)調(diào)徹底玻璃體切割的必要性，尤其注意玻璃體的基底部和后極部的緊密粘連處，以防止玻璃體內(nèi)真菌殘留。關(guān)于白內(nèi)障術(shù)后真菌性眼內(nèi)炎患者，是否需要取出人工晶狀體，觀點(diǎn)不一。Palioura等[52]認(rèn)為對(duì)于白內(nèi)障手術(shù)后持續(xù)的前后節(jié)炎癥反應(yīng)，局部和玻璃體內(nèi)抗菌素?zé)o反應(yīng)的真菌眼內(nèi)炎可疑患者，需要取出人工晶狀體和切除囊袋。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在徹底沖洗人工晶狀體表面和襻后保留了人工晶狀體，隨訪6mo穩(wěn)定且眼內(nèi)炎治愈[53]。

3總結(jié)與展望

內(nèi)源性真菌性眼內(nèi)炎預(yù)后視力通常較差，作為致病因子的霉菌與酵母菌相比具有更差的視覺結(jié)果[54]。對(duì)于內(nèi)源性真菌性眼內(nèi)炎首先應(yīng)進(jìn)行全身抗真菌藥物治療，這對(duì)于內(nèi)源性真菌性眼內(nèi)炎尤為重要[35]，治療的關(guān)鍵是早期識(shí)別致病微生物并在玻璃體腔內(nèi)提供足夠藥物濃度[8]。玻璃體切割術(shù)聯(lián)合抗真菌藥物眼內(nèi)注射目前被認(rèn)為是最有效的抗真菌性眼內(nèi)炎的方法。當(dāng)前治療真菌性眼內(nèi)炎仍然是臨床上的一大難題，應(yīng)及早診斷，及早對(duì)因治療，并且需充分認(rèn)識(shí)到及早經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療可以提高患者后期的視覺結(jié)果。我們應(yīng)結(jié)合臨床成功治療的經(jīng)驗(yàn)，給出相對(duì)應(yīng)的治療措施，提高診治水平，改善預(yù)后。未來，真菌性眼內(nèi)炎的治療需要我們共同努力，其任重而道遠(yuǎn)。