• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    地塞米松玻璃體植入劑應(yīng)用進(jìn)展

    2019-03-20 09:13:10趙宏錕李云琴
    國(guó)際眼科雜志 2019年6期
    關(guān)鍵詞:注藥個(gè)字符眼壓

    趙宏錕,吳 敏,李云琴

    0引言

    地塞米松玻璃體植入劑(dexamethasone intravitreal implant,DEX)是一種可生物降解的緩釋植入物,裝載地塞米松0.7mg,經(jīng)扁平部植入玻璃體腔后可在眼內(nèi)持續(xù)釋放長(zhǎng)達(dá)6mo。各種類型的黃斑水腫(macular edema, ME)都與炎癥因子關(guān)系密切,地塞米松具有強(qiáng)大的抗炎作用,在眼內(nèi)可阻斷各種炎癥介質(zhì)的釋放、降低血管通透性、穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障從而緩解ME。2009年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)首次批準(zhǔn)DEX用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)繼發(fā)ME的治療,2017年DEX在歐洲被批準(zhǔn)用于治療RVO-ME、糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)和非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis,NIU)?,F(xiàn)如今DEX已進(jìn)入我國(guó)但臨床應(yīng)用尚未普遍開(kāi)展,本文綜述了DEX的重大臨床試驗(yàn)結(jié)果及其應(yīng)用進(jìn)展和安全性,希望能給臨床上DEX的應(yīng)用提供一些參考。

    1 RVO-ME

    1.1 GENEVA研究GENEVA是評(píng)價(jià)DEX治療RVO-ME最大的隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照試驗(yàn),研究納入1267例RVO-ME患者隨機(jī)分入DEX 0.7mg組(427例),DEX 0.35mg組(414例)和假注組(426例)。注藥后6mo,0.7mg組和0.35mg組最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)提高≥15個(gè)字符所需的時(shí)間明顯短于假注組。0.7mg組、0.35mg組、假注組分別有41%、40%、23%的患者BCVA提高≥15個(gè)字符,分別有36.3%、34.1%、15.6%的患者中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)≤250μm。共有1 196例患者完成前6mo的雙盲試驗(yàn),997例患者繼續(xù)參加Ⅱ期公開(kāi)標(biāo)簽試驗(yàn)。Ⅱ期試驗(yàn)中當(dāng)患者的BCVA<84個(gè)字符或CRT>250μm時(shí)接受第2針DEX 0.7mg注藥,有99%的患者需要重復(fù)注藥。第2次注藥后結(jié)果和第1次類似,各個(gè)組的BCVA提高在第60d到達(dá)峰值,較基線約提高10個(gè)字符。第二次注藥后0.7mg組有32%的患者BCVA較基線提高≥15個(gè)字符,0.35/0.7mg組和假注/0.7mg組分別有55%、46%的患者BCVA較基線提高≥10個(gè)字符[1-2]。整體而言,DEX組比起假注組BCVA提高更顯著。值得注意的是,兩次注藥后BCVA提高、CRT下降和眼壓升高的峰值都出現(xiàn)在注藥后60d,此后呈緩慢下降趨勢(shì)。

    1.2我國(guó)的多中心研究同仁眼科中心、中山眼科中心等單位主導(dǎo)的為期8mo的隨機(jī)、雙盲、假注對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[3],研究將RVO-ME患者隨機(jī)分入DEX組(129例)和假注組(130例),主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為BCVA和CRT改變。治療后6mo,DEX組BCVA較基線提高≥15個(gè)字符所需時(shí)間短于假注組。治療后第2mo出現(xiàn)峰值時(shí),DEX組和假注組分別有34.9%、11.5%的患者BCVA較基線提高≥15個(gè)字符,此時(shí)BCVA較基線分別提高10.6、1.7個(gè)字符,CRT較基線分別下降407、62μm。主要不良事件為眼壓升高,均可通過(guò)局部降眼壓藥物控制。該研究認(rèn)為DEX治療中國(guó)RVO-ME患者有良好的安全性和顯著的療效,單次植入可以獲得3~4mo的視力和解剖結(jié)構(gòu)改善。

    1.3與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物的比較COMRADE-B研究是對(duì)比雷珠單抗3+PRN(pro re nata,PRN)方案和1針DEX治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)ME(BRVO-ME)的頭對(duì)頭研究,結(jié)果顯示兩種方案前3mo BCVA改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但第6mo雷珠單抗組BCVA獲益明顯高于DEX組,分別是17.3和9.2個(gè)字符[4]。COMRADE-C研究采用相同方案對(duì)比兩藥治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)ME(CRVO-ME),從第3mo開(kāi)始雷珠單抗組BCVA獲益明顯高于DEX組,第6mo兩組BCVA獲益分別為12.86和2.96個(gè)字符,雷珠單抗組平均注藥4.52針[5]。

    許妮等[6]和Gao 等[7]的Meta分析結(jié)果相似,都認(rèn)為抗VEGF藥物比起DEX治療RVO-ME有更顯著的療效,且DEX更容易導(dǎo)致眼壓升高和白內(nèi)障。Gao等[7]的Meta分析認(rèn)為抗VEGF藥物治療RVO-ME和DEX相比BCVA獲益平均高10.59個(gè)字符,CRT下降平均高86.71μm,但DEX注藥次數(shù)更少。

    2 DME

    2.1 MEAD研究為期3a的MEAD研究共納入1048例DME患者,主要納入標(biāo)準(zhǔn)為20/20010%)?;颊弑浑S機(jī)分入DEX 0.7mg組、DEX 0.35mg組和假注組。所有患者第1a每1.5mo隨訪一次,第2a和第3a每3mo隨訪一次。重復(fù)注藥標(biāo)準(zhǔn)是持續(xù)性ME且CRT≥225μm,重復(fù)注藥間隔不少于6mo。3a的隨訪中,DEX 0.7mg組、DEX 0.35mg組和假注組平均注藥次數(shù)分別為4.1、4.4、3.3針,分別有22.2%、18.4%、12.0%的患者BCVA較基線提高≥15個(gè)字符,CRT較基線分別下降111.6、107.9、41.9μm[8]。盡管治療第1a后BCVA的提高被白內(nèi)障進(jìn)展干擾,DEX組仍然表現(xiàn)出顯著的視力獲益和長(zhǎng)期的安全性。

    2.2與抗VEGF藥物比較的Meta分析Kodjikian 等[9]的Meta分析納入了6842例抗VEGF治療和1703例DEX治療的DME患者,結(jié)果顯示兩種治療方案最終BCVA相似,分別為62.0、61.2個(gè)字符??筕EGF組患者在平均15.6mo的隨訪中BCVA提高4.7個(gè)字符,平均注藥5.8針, DEX組患者在平均10.3mo的隨訪中BCVA提高9.6個(gè)字符,平均注藥1.6針。研究提到DEX組BCVA獲益更多可能和其基線BCVA較差有關(guān)。He 等[10]的Meta分析納入521眼,結(jié)果示DEX組比起抗VEGF組有更多解剖學(xué)上的獲益,但兩種方案最終BCVA相似,解剖學(xué)上的獲益沒(méi)有轉(zhuǎn)換成視力獲益可能和白內(nèi)障進(jìn)展有關(guān)。兩種方案嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但DEX組眼壓升高和白內(nèi)障的發(fā)生率更高。研究認(rèn)為DEX在特定的DME患者中可作為首選藥物,如人工晶狀體眼或不愿意頻繁注藥的患者。

    Khan等[11]分析了應(yīng)用DEX治療接受抗VEGF治療后無(wú)應(yīng)答的難治性DME患者的療效,研究納入15個(gè)研究中共3859例DME患者。結(jié)果顯示,接受過(guò)至少6針抗VEGF治療的難治性DME患者在接受DEX治療后第6mo,BCVA平均提高4行或20個(gè)字符。研究提示DEX治療對(duì)抗VEGF藥物無(wú)應(yīng)答的DME患者療效顯著。

    3 NIU及其他

    3.1 NIUHURON研究是第一個(gè)探索DEX治療前部或中間NIU的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。在為期26wk的試驗(yàn)中,0.7mg組、0.35mg組、假注組第8wk玻璃體混濁緩解的比例分別是47%、36%、12%,CRT第8wk較基線分別下降99.4、91.0、12.4μm。兩個(gè)治療組BCVA提高≥15個(gè)字符的比例明顯高于假注組,第26wk,0.7mg組和假注組BCVA分別提高11.1、3.4個(gè)字符。研究認(rèn)為1針DEX治療前部或中間NIU可有效緩解眼內(nèi)炎癥反應(yīng)并提高視力,這種療效可以持續(xù)6mo[12]。另有多個(gè)研究證實(shí)了DEX治療各種類型NIU-ME的療效和安全性[13-17],其中Pohlmann等[15]的研究納入109眼并且有44%的患眼接受了3次以上治療,研究認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用DEX治療NIU是安全的。

    患NIU的兒童相對(duì)少見(jiàn),但兒童在長(zhǎng)期的糖皮質(zhì)激素治療中更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、免疫力下降等并發(fā)癥。Sella等[18]的研究納入對(duì)常規(guī)葡萄膜炎治療反應(yīng)不佳的患兒10例14眼,年齡6.5~15歲。研究結(jié)果示有86%的患眼視力提高,93%的患眼炎癥反應(yīng)減輕,治療后第1~3mo所有患眼ME都有所減輕,第3~6mo有5個(gè)患兒因?yàn)镸E加重接受重復(fù)注藥。研究認(rèn)為1針或多針DEX治療兒童NIU安全有效,但藥物作用時(shí)間有限。

    3.2視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張及Coats病Sandali 等[19]和Lout等[20]報(bào)道了2例DEX治療先天性黃斑區(qū)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥繼發(fā)ME的病例,2例患者均接受過(guò)貝伐單抗治療且療效不佳。 Lout的病例接受DEX治療后CRT明顯下降但BCVA未見(jiàn)明顯改善。Sandali的病例接受DEX治療后第2mo BCVA由0.4上升至1.0,治療后第8mo BCVA下降但在接受第2針治療后再次穩(wěn)定至1.0,ME也完全緩解。近年來(lái)認(rèn)為Coats病早期改變以視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張為主,視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下的滲出是血管結(jié)構(gòu)異常(視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張)的結(jié)果[21]。多個(gè)研究報(bào)道了DEX治療Coats病的療效[22-23],其中Martínez-Castillo 等[23]報(bào)道患者接受DEX治療后ME緩解,BCVA由20/200提高至20/25。

    3.3濕性年齡相關(guān)性黃斑變性濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(nARMD)的發(fā)病機(jī)制是多因素的,除VEGF外還有炎癥因素和氧化應(yīng)激起作用。LuceDex的研究對(duì)比初始1針DEX聯(lián)合雷珠單抗和單純雷珠單抗治療nARMD的療效,結(jié)果示聯(lián)合治療有更好的視力預(yù)后并可以減少注藥次數(shù),但二者CRT變化無(wú)明顯差異[24]。

    3.4歐文-加斯綜合征歐文-加斯綜合征(Irvine-Gass syndrome)又稱前玻璃體綜合征,常見(jiàn)于白內(nèi)障摘除術(shù)后或YAG后囊切開(kāi)術(shù)后,玻璃體前界膜破裂并發(fā)ME,常規(guī)治療為局部使用甾體或非甾體抗炎藥。多個(gè)研究結(jié)果示歐文-加斯綜合征患者接受1針DEX治療后6mo的隨訪期內(nèi),BCVA和CRT都有顯著改善[25-27]。

    3.5其他DEX治療放射性黃斑病變[28]、視網(wǎng)膜色素變性[29]及玻璃體切割術(shù)后[30]或鞏膜外扣壓術(shù)后[31]繼發(fā)ME也都有見(jiàn)報(bào)道, DEX在這些疾病的治療中都展現(xiàn)出一定的價(jià)值。我們大膽的推測(cè)DEX對(duì)所有非感染性的眼內(nèi)炎性疾病都可能起到一定的治療作用,但是這方面的研究較少且屬于非標(biāo)簽應(yīng)用,尚需謹(jǐn)慎。

    4安全性

    GENEVA研究中發(fā)生率排前六的不良事件分別是結(jié)膜出血、眼痛、結(jié)膜充血、黃斑病變、高眼壓、白內(nèi)障,和假注組相比只有高眼壓具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但從第2次DEX 0.7mg注藥開(kāi)始,治療組白內(nèi)障的發(fā)生率明顯高于假注組[1-2]。0.7mg組在第1次和第2次注藥后分別有12.6%和15.4%的患者眼壓較基線升高≥10mmHg,有25.5%的患者需要局部應(yīng)用降眼壓藥物控制眼壓,其中有14例患者需要用激光或手術(shù)控制眼壓。第12mo,接受2次DEX 0.7mg注藥的有晶狀體眼患者有90例(29.8%)白內(nèi)障進(jìn)展,有4例(1.3%)接受了白內(nèi)障手術(shù),而假注/0.7mg組只有5例(5.7%)白內(nèi)障進(jìn)展,1例(1.1%)接受手術(shù)。

    MEAD研究中白內(nèi)障和眼壓升高仍然是最主要的不良事件。3a的隨訪期內(nèi),0.7mg組、0.35mg組、假注組白內(nèi)障相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為67.9%、64.1%、20.4%,其中分別有59.2%、52.3%、7.2%的患者接受了白內(nèi)障手術(shù)。2個(gè)治療組都有約1/3的患者眼壓升高,眼壓的升高通??梢酝ㄟ^(guò)局部藥物控制,只有0.7mg組的2例(0.6%)和0.35mg組的1例(0.3%)患者需要行小梁切除術(shù)[8]。

    無(wú)論和假注組還是抗VEGF藥物相比,DEX治療中眼壓升高和白內(nèi)障的發(fā)生率都更高。眼壓升高多可以通過(guò)局部應(yīng)用降眼壓藥物控制,白內(nèi)障的進(jìn)展和注藥次數(shù)呈顯著的正相關(guān)??傮w來(lái)看,DEX的長(zhǎng)期應(yīng)用是安全的,但在隨訪中需要密切的監(jiān)測(cè)眼壓,另外,多次注藥后白內(nèi)障手術(shù)可能難以避免。

    5小結(jié)

    DEX主要的適應(yīng)證有RVO-ME、DME和NIU,但在我國(guó)目前只被批準(zhǔn)用于RVO-ME。2015年加拿大RVO治療專家共識(shí)[32]中DEX被推薦為RVO-ME的一線用藥,但DEX和雷珠單抗的頭對(duì)頭研究及Meta分析均顯示抗VEGF藥物治療RVO-ME有更多的視力獲益和更少的不良事件。所以在RVO-ME的治療中抗VEGF藥物仍是首選,只有在抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答時(shí)考慮換用DEX。

    DEX在DME的治療中表現(xiàn)出顯著的療效,多個(gè)Meta分析顯示DEX治療DME比起抗VEGF藥物有相似或更多的視力獲益且有更少的注藥次數(shù)。但2017年歐洲D(zhuǎn)ME治療指南[33]中仍將DEX列為二線藥物,指南推薦3~6針抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答時(shí)應(yīng)換用DEX,人工晶狀體眼DME患者可以優(yōu)先考慮使用DEX。

    DEX在NIU和其他眼部炎性疾病的治療中也展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景,相比全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,DEX可能更安全,但是目前仍缺乏這方面的對(duì)比研究。另外,DEX聯(lián)合全身糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或激光治療等聯(lián)合治療方案能否在NIU的治療中取得更好的療效也值得進(jìn)一步探索。

    DEX相比抗VEGF藥物最大的優(yōu)勢(shì)是長(zhǎng)效性,一次注藥可以維持3~6mo,可以顯著減少注藥次數(shù)。DEX在人工晶狀體眼、抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答和不能或不愿頻繁注藥的患者中可以展現(xiàn)出其特殊的優(yōu)勢(shì),但因其眼壓升高和白內(nèi)障的發(fā)生率較高,目前整體屬于二線藥物。臨床上,DEX是我們對(duì)抗RVO-ME和DME的新武器,3針抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答時(shí)應(yīng)該將DEX納入治療考量。

    猜你喜歡
    注藥個(gè)字符眼壓
    高眼壓癥及原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者的24 h眼壓波動(dòng)規(guī)律
    應(yīng)用鼓室穿刺及注藥對(duì)分泌性中耳炎治療的效果分析
    輕壓眼球自測(cè)眼壓
    應(yīng)用鼓室穿刺及注藥對(duì)分泌性中耳炎治療的價(jià)值分析
    益壽寶典(2018年11期)2018-01-27 17:55:03
    評(píng)價(jià)纖支鏡肺泡灌洗并注藥治療難治性肺炎的臨床應(yīng)用價(jià)值
    經(jīng)纖維支氣管鏡局部注藥在咯血治療中的應(yīng)用
    不讓長(zhǎng)文件名成為“絆腳石”
    電腦迷(2014年8期)2014-04-29 07:37:40
    工資報(bào)表計(jì)算機(jī)軟件論述
    卷宗(2011年9期)2011-05-14 17:51:19
    兔小梁切除術(shù)后奧曲肽對(duì)眼壓及濾過(guò)泡的影響
    亚洲专区中文字幕在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 丝袜在线中文字幕| 88av欧美| 99在线视频只有这里精品首页| 人妻久久中文字幕网| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲全国av大片| 男女床上黄色一级片免费看| 一本一本综合久久| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产午夜福利久久久久久| 国产精品久久久久久精品电影 | 亚洲熟女毛片儿| av在线播放免费不卡| 成在线人永久免费视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 真人做人爱边吃奶动态| 男人舔奶头视频| 黄片小视频在线播放| 精品久久久久久久末码| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品久久久久久精品电影 | 亚洲成人久久性| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久久久国内视频| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲最大成人中文| 亚洲精品在线观看二区| 国产精品久久久人人做人人爽| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲成人久久爱视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 此物有八面人人有两片| 亚洲中文av在线| 久久香蕉激情| 欧美最黄视频在线播放免费| www.自偷自拍.com| 久久久国产精品麻豆| 日韩有码中文字幕| 在线观看舔阴道视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 成人免费观看视频高清| 首页视频小说图片口味搜索| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 一级a爱片免费观看的视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 免费在线观看成人毛片| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 一a级毛片在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 妹子高潮喷水视频| 成人三级黄色视频| 18禁美女被吸乳视频| 欧美中文日本在线观看视频| 国产乱人伦免费视频| 国产不卡一卡二| 满18在线观看网站| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲中文字幕日韩| 欧美激情极品国产一区二区三区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 日韩视频一区二区在线观看| 性欧美人与动物交配| 成人永久免费在线观看视频| av欧美777| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| av免费在线观看网站| 国产av一区二区精品久久| 最近最新免费中文字幕在线| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产99白浆流出| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 欧美在线一区亚洲| 国产人伦9x9x在线观看| 成人国产一区最新在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久久水蜜桃国产精品网| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 天天添夜夜摸| 黄片大片在线免费观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 日韩免费av在线播放| 亚洲男人天堂网一区| 一级片免费观看大全| 欧美乱妇无乱码| 成人国语在线视频| 日日爽夜夜爽网站| 国产黄片美女视频| 日韩免费av在线播放| 91成人精品电影| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产欧美日韩一区二区三| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品一区二区三区四区五区乱码| 男女那种视频在线观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 麻豆久久精品国产亚洲av| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国内精品久久久久久久电影| 国产精品免费视频内射| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产麻豆成人av免费视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲真实伦在线观看| 一区福利在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 午夜福利在线观看吧| 国产精品亚洲av一区麻豆| 一级毛片高清免费大全| 一区二区三区激情视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 亚洲午夜理论影院| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美精品啪啪一区二区三区| 999久久久国产精品视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 一a级毛片在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 男人的好看免费观看在线视频 | 男女那种视频在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 午夜老司机福利片| 99国产精品一区二区三区| 午夜福利一区二区在线看| 欧美成狂野欧美在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲国产精品999在线| 久久亚洲真实| 看黄色毛片网站| 欧美av亚洲av综合av国产av| 最近在线观看免费完整版| 亚洲中文日韩欧美视频| 黄色女人牲交| 看免费av毛片| 久久久久亚洲av毛片大全| а√天堂www在线а√下载| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 色哟哟哟哟哟哟| 91成年电影在线观看| 久久草成人影院| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产av不卡久久| 夜夜夜夜夜久久久久| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲av电影在线进入| 国产精品久久电影中文字幕| 久久精品人妻少妇| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美黄色片欧美黄色片| 免费在线观看成人毛片| 国产99白浆流出| 国产精品精品国产色婷婷| 午夜成年电影在线免费观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产精品久久久人人做人人爽| 欧美日韩一级在线毛片| 少妇 在线观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产三级黄色录像| svipshipincom国产片| 国产精品综合久久久久久久免费| 色精品久久人妻99蜜桃| netflix在线观看网站| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 少妇的丰满在线观看| 国产精品亚洲一级av第二区| 黄频高清免费视频| 91老司机精品| 亚洲成人精品中文字幕电影| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 在线免费观看的www视频| 国产日本99.免费观看| 在线观看66精品国产| 国产一区二区在线av高清观看| www国产在线视频色| 亚洲精品在线美女| 叶爱在线成人免费视频播放| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 老司机靠b影院| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美黑人精品巨大| 性欧美人与动物交配| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久中文字幕一级| 我的亚洲天堂| 久热这里只有精品99| 99精品久久久久人妻精品| 色婷婷久久久亚洲欧美| 90打野战视频偷拍视频| 我的亚洲天堂| 免费av毛片视频| 女警被强在线播放| 动漫黄色视频在线观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 中文字幕精品免费在线观看视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 欧美国产日韩亚洲一区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 十八禁人妻一区二区| 亚洲一区二区三区不卡视频| av有码第一页| 久久久久久久久免费视频了| 一a级毛片在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 999久久久国产精品视频| 亚洲五月天丁香| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品色激情综合| 久久草成人影院| 日韩欧美 国产精品| 69av精品久久久久久| 日日爽夜夜爽网站| 88av欧美| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产主播在线观看一区二区| 午夜激情福利司机影院| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲国产精品成人综合色| 可以在线观看毛片的网站| 午夜a级毛片| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 久热爱精品视频在线9| a级毛片a级免费在线| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品久久久人人做人人爽| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 在线观看www视频免费| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 成人欧美大片| 国产精品一区二区三区四区久久 | 亚洲精品在线观看二区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 成人午夜高清在线视频 | 夜夜爽天天搞| 超碰成人久久| 90打野战视频偷拍视频| 久久 成人 亚洲| 在线永久观看黄色视频| 午夜久久久在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲国产欧美一区二区综合| 美女国产高潮福利片在线看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产一卡二卡三卡精品| 午夜成年电影在线免费观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 波多野结衣高清无吗| 国产色视频综合| 757午夜福利合集在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产99久久九九免费精品| 他把我摸到了高潮在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲一区高清亚洲精品| 日本五十路高清| 久久久国产成人免费| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品久久视频播放| av免费在线观看网站| 性色av乱码一区二区三区2| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 88av欧美| 黄片播放在线免费| 国产精品免费一区二区三区在线| 精品久久久久久久久久久久久 | 国产日本99.免费观看| 黄色 视频免费看| 丝袜人妻中文字幕| 日本成人三级电影网站| 成人午夜高清在线视频 | 亚洲精品久久国产高清桃花| 久热爱精品视频在线9| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 黄色a级毛片大全视频| 久热这里只有精品99| 精品久久蜜臀av无| 啦啦啦免费观看视频1| 两人在一起打扑克的视频| 成人av一区二区三区在线看| 一本一本综合久久| 动漫黄色视频在线观看| 一区二区三区精品91| 黄色成人免费大全| 久久精品91无色码中文字幕| 麻豆成人av在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 欧美久久黑人一区二区| 免费电影在线观看免费观看| 两个人看的免费小视频| 亚洲第一青青草原| 两个人看的免费小视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 人妻久久中文字幕网| 亚洲五月色婷婷综合| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 日本a在线网址| 一本大道久久a久久精品| 黄色视频,在线免费观看| 一区二区三区国产精品乱码| 久久香蕉国产精品| 人人妻人人看人人澡| 亚洲熟妇熟女久久| 一级毛片高清免费大全| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 黄色毛片三级朝国网站| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久久国产成人免费| 亚洲九九香蕉| 国产成人欧美在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| 美女大奶头视频| 高清毛片免费观看视频网站| 看免费av毛片| 精品久久久久久,| 欧美zozozo另类| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲真实伦在线观看| a级毛片在线看网站| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产不卡一卡二| 一进一出抽搐动态| 亚洲五月色婷婷综合| 免费看美女性在线毛片视频| xxx96com| 丁香欧美五月| 国产国语露脸激情在线看| 国产黄片美女视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 在线播放国产精品三级| 此物有八面人人有两片| 又大又爽又粗| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美黑人欧美精品刺激| 精品日产1卡2卡| 久久久久久人人人人人| 欧美zozozo另类| 亚洲av片天天在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 麻豆一二三区av精品| 香蕉av资源在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 成人国产一区最新在线观看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产又爽黄色视频| 日本三级黄在线观看| 午夜福利一区二区在线看| 国产高清videossex| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久香蕉国产精品| 亚洲一区二区三区不卡视频| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| av天堂在线播放| 国产亚洲欧美98| 午夜福利18| 精品日产1卡2卡| 草草在线视频免费看| 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品,欧美在线| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久久水蜜桃国产精品网| 成人精品一区二区免费| 日本免费a在线| 欧美国产精品va在线观看不卡| 满18在线观看网站| 午夜两性在线视频| 可以在线观看的亚洲视频| 此物有八面人人有两片| 欧美一级毛片孕妇| 久久久国产成人免费| 亚洲电影在线观看av| 国产色视频综合| 欧美一区二区精品小视频在线| x7x7x7水蜜桃| 国产又爽黄色视频| 日韩欧美国产在线观看| 长腿黑丝高跟| 精品卡一卡二卡四卡免费| 91av网站免费观看| 欧美精品亚洲一区二区| 男人操女人黄网站| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 午夜免费成人在线视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| www日本黄色视频网| 国产久久久一区二区三区| 免费在线观看完整版高清| 看免费av毛片| 欧美激情高清一区二区三区| av免费在线观看网站| 青草久久国产| 成人国产一区最新在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美久久黑人一区二区| 一个人免费在线观看的高清视频| 岛国在线观看网站| 国产色视频综合| 成人国产一区最新在线观看| 人妻久久中文字幕网| 久久精品国产清高在天天线| 欧美最黄视频在线播放免费| 制服丝袜大香蕉在线| 岛国在线观看网站| 成人手机av| 国产爱豆传媒在线观看 | 男女那种视频在线观看| 久久久久久大精品| 国产精品国产高清国产av| 午夜福利在线观看吧| 久久婷婷成人综合色麻豆| 免费在线观看亚洲国产| 一区福利在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 国产精品精品国产色婷婷| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲成av人片免费观看| 最好的美女福利视频网| 日韩欧美在线二视频| 国产精品一区二区三区四区久久 | 欧美激情 高清一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 免费观看人在逋| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 中文字幕最新亚洲高清| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 日本成人三级电影网站| 无人区码免费观看不卡| 一级a爱片免费观看的视频| 91大片在线观看| 国产三级黄色录像| 国产精品国产高清国产av| 两性夫妻黄色片| 久久婷婷成人综合色麻豆| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产精品久久久久久精品电影 | 嫩草影院精品99| 国产精品国产高清国产av| 国产色视频综合| 国产男靠女视频免费网站| 日本在线视频免费播放| 国产一区二区激情短视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 高清毛片免费观看视频网站| av中文乱码字幕在线| 成人18禁在线播放| 亚洲无线在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 国产欧美日韩一区二区精品| 一级a爱片免费观看的视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 香蕉丝袜av| 亚洲三区欧美一区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 免费在线观看影片大全网站| 成年免费大片在线观看| 亚洲第一青青草原| 中文资源天堂在线| 俺也久久电影网| 亚洲真实伦在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 黄色片一级片一级黄色片| 国产真人三级小视频在线观看| 两个人看的免费小视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产99白浆流出| 国产成人欧美在线观看| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 久久性视频一级片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 午夜福利免费观看在线| 一级黄色大片毛片| 亚洲人成伊人成综合网2020| 精品国产美女av久久久久小说| 一区二区三区国产精品乱码| 国产精品久久视频播放| 国产av在哪里看| 中文字幕最新亚洲高清| 久久中文字幕人妻熟女| 日韩中文字幕欧美一区二区| 十分钟在线观看高清视频www| 久久中文看片网| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 一本久久中文字幕| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品国内亚洲2022精品成人| 99国产精品一区二区蜜桃av| 91字幕亚洲| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美成人午夜精品| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲av成人av| 又黄又爽又免费观看的视频| 好男人在线观看高清免费视频 | 亚洲天堂国产精品一区在线| 免费看美女性在线毛片视频| 欧美日韩黄片免| 人妻久久中文字幕网| 国产一区二区激情短视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 99热6这里只有精品| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美最黄视频在线播放免费| 一级片免费观看大全| 神马国产精品三级电影在线观看 | 欧美三级亚洲精品| 欧美成人免费av一区二区三区| 黄色视频不卡| 午夜激情av网站| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美国产精品va在线观看不卡| 中文字幕人妻熟女乱码| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲av片天天在线观看| 禁无遮挡网站| 亚洲第一av免费看| 一级毛片高清免费大全| 一本久久中文字幕| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 1024视频免费在线观看| 久久人人精品亚洲av| 国产99久久九九免费精品| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 黄片播放在线免费| 亚洲av熟女| 日本免费一区二区三区高清不卡| svipshipincom国产片| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 日本在线视频免费播放| 制服丝袜大香蕉在线| 国产精品综合久久久久久久免费| 久久久久精品国产欧美久久久| 制服丝袜大香蕉在线| 18禁观看日本| 天堂影院成人在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 999久久久国产精品视频| 最新美女视频免费是黄的| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲在线自拍视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 韩国精品一区二区三区| 精品久久久久久久久久久久久 | 中文字幕av电影在线播放| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 黄色 视频免费看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 午夜亚洲福利在线播放|