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    地塞米松玻璃體植入劑應(yīng)用進(jìn)展

    2019-03-20 09:13:10趙宏錕李云琴
    國(guó)際眼科雜志 2019年6期
    關(guān)鍵詞:注藥個(gè)字符眼壓

    趙宏錕,吳 敏,李云琴

    0引言

    地塞米松玻璃體植入劑(dexamethasone intravitreal implant,DEX)是一種可生物降解的緩釋植入物,裝載地塞米松0.7mg,經(jīng)扁平部植入玻璃體腔后可在眼內(nèi)持續(xù)釋放長(zhǎng)達(dá)6mo。各種類型的黃斑水腫(macular edema, ME)都與炎癥因子關(guān)系密切,地塞米松具有強(qiáng)大的抗炎作用,在眼內(nèi)可阻斷各種炎癥介質(zhì)的釋放、降低血管通透性、穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障從而緩解ME。2009年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)首次批準(zhǔn)DEX用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)繼發(fā)ME的治療,2017年DEX在歐洲被批準(zhǔn)用于治療RVO-ME、糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)和非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis,NIU)?,F(xiàn)如今DEX已進(jìn)入我國(guó)但臨床應(yīng)用尚未普遍開(kāi)展,本文綜述了DEX的重大臨床試驗(yàn)結(jié)果及其應(yīng)用進(jìn)展和安全性,希望能給臨床上DEX的應(yīng)用提供一些參考。

    1 RVO-ME

    1.1 GENEVA研究GENEVA是評(píng)價(jià)DEX治療RVO-ME最大的隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照試驗(yàn),研究納入1267例RVO-ME患者隨機(jī)分入DEX 0.7mg組(427例),DEX 0.35mg組(414例)和假注組(426例)。注藥后6mo,0.7mg組和0.35mg組最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)提高≥15個(gè)字符所需的時(shí)間明顯短于假注組。0.7mg組、0.35mg組、假注組分別有41%、40%、23%的患者BCVA提高≥15個(gè)字符,分別有36.3%、34.1%、15.6%的患者中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)≤250μm。共有1 196例患者完成前6mo的雙盲試驗(yàn),997例患者繼續(xù)參加Ⅱ期公開(kāi)標(biāo)簽試驗(yàn)。Ⅱ期試驗(yàn)中當(dāng)患者的BCVA<84個(gè)字符或CRT>250μm時(shí)接受第2針DEX 0.7mg注藥,有99%的患者需要重復(fù)注藥。第2次注藥后結(jié)果和第1次類似,各個(gè)組的BCVA提高在第60d到達(dá)峰值,較基線約提高10個(gè)字符。第二次注藥后0.7mg組有32%的患者BCVA較基線提高≥15個(gè)字符,0.35/0.7mg組和假注/0.7mg組分別有55%、46%的患者BCVA較基線提高≥10個(gè)字符[1-2]。整體而言,DEX組比起假注組BCVA提高更顯著。值得注意的是,兩次注藥后BCVA提高、CRT下降和眼壓升高的峰值都出現(xiàn)在注藥后60d,此后呈緩慢下降趨勢(shì)。

    1.2我國(guó)的多中心研究同仁眼科中心、中山眼科中心等單位主導(dǎo)的為期8mo的隨機(jī)、雙盲、假注對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[3],研究將RVO-ME患者隨機(jī)分入DEX組(129例)和假注組(130例),主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為BCVA和CRT改變。治療后6mo,DEX組BCVA較基線提高≥15個(gè)字符所需時(shí)間短于假注組。治療后第2mo出現(xiàn)峰值時(shí),DEX組和假注組分別有34.9%、11.5%的患者BCVA較基線提高≥15個(gè)字符,此時(shí)BCVA較基線分別提高10.6、1.7個(gè)字符,CRT較基線分別下降407、62μm。主要不良事件為眼壓升高,均可通過(guò)局部降眼壓藥物控制。該研究認(rèn)為DEX治療中國(guó)RVO-ME患者有良好的安全性和顯著的療效,單次植入可以獲得3~4mo的視力和解剖結(jié)構(gòu)改善。

    1.3與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物的比較COMRADE-B研究是對(duì)比雷珠單抗3+PRN(pro re nata,PRN)方案和1針DEX治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)ME(BRVO-ME)的頭對(duì)頭研究,結(jié)果顯示兩種方案前3mo BCVA改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但第6mo雷珠單抗組BCVA獲益明顯高于DEX組,分別是17.3和9.2個(gè)字符[4]。COMRADE-C研究采用相同方案對(duì)比兩藥治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)ME(CRVO-ME),從第3mo開(kāi)始雷珠單抗組BCVA獲益明顯高于DEX組,第6mo兩組BCVA獲益分別為12.86和2.96個(gè)字符,雷珠單抗組平均注藥4.52針[5]。

    許妮等[6]和Gao 等[7]的Meta分析結(jié)果相似,都認(rèn)為抗VEGF藥物比起DEX治療RVO-ME有更顯著的療效,且DEX更容易導(dǎo)致眼壓升高和白內(nèi)障。Gao等[7]的Meta分析認(rèn)為抗VEGF藥物治療RVO-ME和DEX相比BCVA獲益平均高10.59個(gè)字符,CRT下降平均高86.71μm,但DEX注藥次數(shù)更少。

    2 DME

    2.1 MEAD研究為期3a的MEAD研究共納入1048例DME患者,主要納入標(biāo)準(zhǔn)為20/20010%)?;颊弑浑S機(jī)分入DEX 0.7mg組、DEX 0.35mg組和假注組。所有患者第1a每1.5mo隨訪一次,第2a和第3a每3mo隨訪一次。重復(fù)注藥標(biāo)準(zhǔn)是持續(xù)性ME且CRT≥225μm,重復(fù)注藥間隔不少于6mo。3a的隨訪中,DEX 0.7mg組、DEX 0.35mg組和假注組平均注藥次數(shù)分別為4.1、4.4、3.3針,分別有22.2%、18.4%、12.0%的患者BCVA較基線提高≥15個(gè)字符,CRT較基線分別下降111.6、107.9、41.9μm[8]。盡管治療第1a后BCVA的提高被白內(nèi)障進(jìn)展干擾,DEX組仍然表現(xiàn)出顯著的視力獲益和長(zhǎng)期的安全性。

    2.2與抗VEGF藥物比較的Meta分析Kodjikian 等[9]的Meta分析納入了6842例抗VEGF治療和1703例DEX治療的DME患者,結(jié)果顯示兩種治療方案最終BCVA相似,分別為62.0、61.2個(gè)字符??筕EGF組患者在平均15.6mo的隨訪中BCVA提高4.7個(gè)字符,平均注藥5.8針, DEX組患者在平均10.3mo的隨訪中BCVA提高9.6個(gè)字符,平均注藥1.6針。研究提到DEX組BCVA獲益更多可能和其基線BCVA較差有關(guān)。He 等[10]的Meta分析納入521眼,結(jié)果示DEX組比起抗VEGF組有更多解剖學(xué)上的獲益,但兩種方案最終BCVA相似,解剖學(xué)上的獲益沒(méi)有轉(zhuǎn)換成視力獲益可能和白內(nèi)障進(jìn)展有關(guān)。兩種方案嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但DEX組眼壓升高和白內(nèi)障的發(fā)生率更高。研究認(rèn)為DEX在特定的DME患者中可作為首選藥物,如人工晶狀體眼或不愿意頻繁注藥的患者。

    Khan等[11]分析了應(yīng)用DEX治療接受抗VEGF治療后無(wú)應(yīng)答的難治性DME患者的療效,研究納入15個(gè)研究中共3859例DME患者。結(jié)果顯示,接受過(guò)至少6針抗VEGF治療的難治性DME患者在接受DEX治療后第6mo,BCVA平均提高4行或20個(gè)字符。研究提示DEX治療對(duì)抗VEGF藥物無(wú)應(yīng)答的DME患者療效顯著。

    3 NIU及其他

    3.1 NIUHURON研究是第一個(gè)探索DEX治療前部或中間NIU的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。在為期26wk的試驗(yàn)中,0.7mg組、0.35mg組、假注組第8wk玻璃體混濁緩解的比例分別是47%、36%、12%,CRT第8wk較基線分別下降99.4、91.0、12.4μm。兩個(gè)治療組BCVA提高≥15個(gè)字符的比例明顯高于假注組,第26wk,0.7mg組和假注組BCVA分別提高11.1、3.4個(gè)字符。研究認(rèn)為1針DEX治療前部或中間NIU可有效緩解眼內(nèi)炎癥反應(yīng)并提高視力,這種療效可以持續(xù)6mo[12]。另有多個(gè)研究證實(shí)了DEX治療各種類型NIU-ME的療效和安全性[13-17],其中Pohlmann等[15]的研究納入109眼并且有44%的患眼接受了3次以上治療,研究認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用DEX治療NIU是安全的。

    患NIU的兒童相對(duì)少見(jiàn),但兒童在長(zhǎng)期的糖皮質(zhì)激素治療中更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、免疫力下降等并發(fā)癥。Sella等[18]的研究納入對(duì)常規(guī)葡萄膜炎治療反應(yīng)不佳的患兒10例14眼,年齡6.5~15歲。研究結(jié)果示有86%的患眼視力提高,93%的患眼炎癥反應(yīng)減輕,治療后第1~3mo所有患眼ME都有所減輕,第3~6mo有5個(gè)患兒因?yàn)镸E加重接受重復(fù)注藥。研究認(rèn)為1針或多針DEX治療兒童NIU安全有效,但藥物作用時(shí)間有限。

    3.2視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張及Coats病Sandali 等[19]和Lout等[20]報(bào)道了2例DEX治療先天性黃斑區(qū)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥繼發(fā)ME的病例,2例患者均接受過(guò)貝伐單抗治療且療效不佳。 Lout的病例接受DEX治療后CRT明顯下降但BCVA未見(jiàn)明顯改善。Sandali的病例接受DEX治療后第2mo BCVA由0.4上升至1.0,治療后第8mo BCVA下降但在接受第2針治療后再次穩(wěn)定至1.0,ME也完全緩解。近年來(lái)認(rèn)為Coats病早期改變以視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張為主,視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下的滲出是血管結(jié)構(gòu)異常(視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張)的結(jié)果[21]。多個(gè)研究報(bào)道了DEX治療Coats病的療效[22-23],其中Martínez-Castillo 等[23]報(bào)道患者接受DEX治療后ME緩解,BCVA由20/200提高至20/25。

    3.3濕性年齡相關(guān)性黃斑變性濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(nARMD)的發(fā)病機(jī)制是多因素的,除VEGF外還有炎癥因素和氧化應(yīng)激起作用。LuceDex的研究對(duì)比初始1針DEX聯(lián)合雷珠單抗和單純雷珠單抗治療nARMD的療效,結(jié)果示聯(lián)合治療有更好的視力預(yù)后并可以減少注藥次數(shù),但二者CRT變化無(wú)明顯差異[24]。

    3.4歐文-加斯綜合征歐文-加斯綜合征(Irvine-Gass syndrome)又稱前玻璃體綜合征,常見(jiàn)于白內(nèi)障摘除術(shù)后或YAG后囊切開(kāi)術(shù)后,玻璃體前界膜破裂并發(fā)ME,常規(guī)治療為局部使用甾體或非甾體抗炎藥。多個(gè)研究結(jié)果示歐文-加斯綜合征患者接受1針DEX治療后6mo的隨訪期內(nèi),BCVA和CRT都有顯著改善[25-27]。

    3.5其他DEX治療放射性黃斑病變[28]、視網(wǎng)膜色素變性[29]及玻璃體切割術(shù)后[30]或鞏膜外扣壓術(shù)后[31]繼發(fā)ME也都有見(jiàn)報(bào)道, DEX在這些疾病的治療中都展現(xiàn)出一定的價(jià)值。我們大膽的推測(cè)DEX對(duì)所有非感染性的眼內(nèi)炎性疾病都可能起到一定的治療作用,但是這方面的研究較少且屬于非標(biāo)簽應(yīng)用,尚需謹(jǐn)慎。

    4安全性

    GENEVA研究中發(fā)生率排前六的不良事件分別是結(jié)膜出血、眼痛、結(jié)膜充血、黃斑病變、高眼壓、白內(nèi)障,和假注組相比只有高眼壓具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但從第2次DEX 0.7mg注藥開(kāi)始,治療組白內(nèi)障的發(fā)生率明顯高于假注組[1-2]。0.7mg組在第1次和第2次注藥后分別有12.6%和15.4%的患者眼壓較基線升高≥10mmHg,有25.5%的患者需要局部應(yīng)用降眼壓藥物控制眼壓,其中有14例患者需要用激光或手術(shù)控制眼壓。第12mo,接受2次DEX 0.7mg注藥的有晶狀體眼患者有90例(29.8%)白內(nèi)障進(jìn)展,有4例(1.3%)接受了白內(nèi)障手術(shù),而假注/0.7mg組只有5例(5.7%)白內(nèi)障進(jìn)展,1例(1.1%)接受手術(shù)。

    MEAD研究中白內(nèi)障和眼壓升高仍然是最主要的不良事件。3a的隨訪期內(nèi),0.7mg組、0.35mg組、假注組白內(nèi)障相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為67.9%、64.1%、20.4%,其中分別有59.2%、52.3%、7.2%的患者接受了白內(nèi)障手術(shù)。2個(gè)治療組都有約1/3的患者眼壓升高,眼壓的升高通??梢酝ㄟ^(guò)局部藥物控制,只有0.7mg組的2例(0.6%)和0.35mg組的1例(0.3%)患者需要行小梁切除術(shù)[8]。

    無(wú)論和假注組還是抗VEGF藥物相比,DEX治療中眼壓升高和白內(nèi)障的發(fā)生率都更高。眼壓升高多可以通過(guò)局部應(yīng)用降眼壓藥物控制,白內(nèi)障的進(jìn)展和注藥次數(shù)呈顯著的正相關(guān)??傮w來(lái)看,DEX的長(zhǎng)期應(yīng)用是安全的,但在隨訪中需要密切的監(jiān)測(cè)眼壓,另外,多次注藥后白內(nèi)障手術(shù)可能難以避免。

    5小結(jié)

    DEX主要的適應(yīng)證有RVO-ME、DME和NIU,但在我國(guó)目前只被批準(zhǔn)用于RVO-ME。2015年加拿大RVO治療專家共識(shí)[32]中DEX被推薦為RVO-ME的一線用藥,但DEX和雷珠單抗的頭對(duì)頭研究及Meta分析均顯示抗VEGF藥物治療RVO-ME有更多的視力獲益和更少的不良事件。所以在RVO-ME的治療中抗VEGF藥物仍是首選,只有在抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答時(shí)考慮換用DEX。

    DEX在DME的治療中表現(xiàn)出顯著的療效,多個(gè)Meta分析顯示DEX治療DME比起抗VEGF藥物有相似或更多的視力獲益且有更少的注藥次數(shù)。但2017年歐洲D(zhuǎn)ME治療指南[33]中仍將DEX列為二線藥物,指南推薦3~6針抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答時(shí)應(yīng)換用DEX,人工晶狀體眼DME患者可以優(yōu)先考慮使用DEX。

    DEX在NIU和其他眼部炎性疾病的治療中也展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景,相比全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,DEX可能更安全,但是目前仍缺乏這方面的對(duì)比研究。另外,DEX聯(lián)合全身糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或激光治療等聯(lián)合治療方案能否在NIU的治療中取得更好的療效也值得進(jìn)一步探索。

    DEX相比抗VEGF藥物最大的優(yōu)勢(shì)是長(zhǎng)效性,一次注藥可以維持3~6mo,可以顯著減少注藥次數(shù)。DEX在人工晶狀體眼、抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答和不能或不愿頻繁注藥的患者中可以展現(xiàn)出其特殊的優(yōu)勢(shì),但因其眼壓升高和白內(nèi)障的發(fā)生率較高,目前整體屬于二線藥物。臨床上,DEX是我們對(duì)抗RVO-ME和DME的新武器,3針抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答時(shí)應(yīng)該將DEX納入治療考量。

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