息肉狀脈絡膜血管病變導致黃斑下出血的治療進展

張 霜，張 杰，徐鑫彥，高榮玉， 孫先勇，黃旭東

0引言

自1982年美國的黃斑學會的會議上首次提出特發(fā)性息肉狀脈絡膜血管病變(idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy，IPCV)，越來越多的學者對這一疾病進行展開研究。1999年Yannuzzi等提出省略“特發(fā)性”，直接稱為息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)。盡管該病在30多年前就被提出，但隨著吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)引入PCV的研究，優(yōu)化了脈絡膜血管循環(huán)成像，直到近幾年才真正引起眼科界的廣泛關注并且對其臨床特征及診治有了較為深入的認識與了解。

1 PCV的流行病學

PCV是一種以脈絡膜內層發(fā)生息肉狀脈絡膜血管擴張灶為特征的較常見眼底疾病。主要發(fā)患者群為中老年人，男女均可發(fā)病。PCV多表現(xiàn)為眼底出血、滲出、漿液性和(或)出血性色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)，在臨床表現(xiàn)上與新生血管性年齡相關性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nARMD)中的脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)病灶存在許多相似之處。目前研究表明PCV及nARMD已經逐步成為老齡化人口失明的主要原因[1]。然而當PCV并發(fā)黃斑下出血(submacular hemorrhage，SMH)視力預后更差。SMH多見于PCV、nARMD、高度近視等病變。PCV并發(fā)SMH比其他疾病更常見[2]，其發(fā)生率隨著自然病程的延長逐漸增加[2]。

2 PCV并發(fā)SMH機制

PCV以視網(wǎng)膜下橘紅色結節(jié)樣病灶和異常分支狀脈絡膜血管網(wǎng)及其末梢的息肉狀脈絡膜毛細血管后微靜脈和毛細血管血管壁的動脈瘤樣擴張灶為特征的一種疾病, 而脈絡膜新生血管的分枝狀血管網(wǎng)包含的是源自視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)下脈絡膜循環(huán)系統(tǒng)的小動脈和小靜脈[3]，病理結果顯示PCV患眼RPE下的血管改變主要為Bruch膜下的小靜脈和小動脈增寬，同時也可見到Bruch膜內血管損害和廣泛的纖維血管增殖，因而有更高的滲漏和出血風險[4-5]。視網(wǎng)膜下小的出血可能是源于動脈瘤樣擴張血管的破裂，大的出血則可能是由于小靜脈(有時為動脈)的破裂[3]。

SMH是指出血積聚在RPE之間，也可以發(fā)生于視網(wǎng)膜RPE下[6]。SMH是一種嚴重并發(fā)癥，將導致視力突然下降并可導致RPE和外層視網(wǎng)膜退行性變，進而導致視力預后較差[7]。當SMH時，由于鐵離子毒性、血塊纖維牽拉收縮、血塊導致RPE與視網(wǎng)膜神經上皮層之間的代謝障礙等，可導致嚴重的視力下降[8-11]。小于1PD出血考慮為脈絡膜血管性疾病(PCV或ARMD)的正常范圍， 1～4PD大小出血稱為小SMH，中等范圍SMH至少4PD，但不超過顳側血管弓，大SMH超過顳側血管弓[6，12]。SMH通常小于500μm厚度，但有時超過500μm也可以是SMH[13]。

3 PCV并發(fā)SMH的診斷

目前隨著技術的增加和檢查儀器的增多，對PCV并發(fā)SMH的診斷有了更大的進步。

3.1光學相關斷層掃描光學相關斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)能夠顯示視網(wǎng)膜斷面結構，表現(xiàn)為指狀突起和雙層征,可見視網(wǎng)膜RPE和Bruch膜的分離，區(qū)別PCV和滲出型ARMD?？纱_定出血的視網(wǎng)膜層次并可確定SMH大小，視網(wǎng)膜下出血在OCT上為低反射的高密度區(qū)，包括陰影效應。RPE下出血抬高了RPE層，在RPE層下一高反射區(qū)，并有陰影效應。

3.2眼底熒光血管造影視網(wǎng)膜下和RPE層下出血會產生熒光遮蔽，在稀薄SMH下或在SMH邊緣可看到脈絡膜新生血管。在眼底熒光血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)上，PCV可能顯示出類似于脈絡膜新生血管的滲出圖像，但出血或滲出可能干擾一些變異血管的發(fā)現(xiàn)。一般認為FFA對PCV的診斷作用不大，但對于大的息肉狀脈絡膜血管、內層脈絡膜血管分支和動脈瘤或色素上皮層的覆蓋性萎縮，F(xiàn)FA有診斷作用，但是仍不能發(fā)現(xiàn)全部異常的血管[14]。

3.3吲哚菁綠血管造影ICGA是PCV診斷的金標準,顯示兩種基本的脈絡膜血管改變：脈絡膜內層的分支血管改變和網(wǎng)狀血管邊界的血管擴張改變。血管擴張改變與PCV的滲出和出血有關。ICGA運用紅外線可很好地穿透RPE層、積血和滲出，在診斷、發(fā)現(xiàn)和定位CNV或IPCV上可能優(yōu)于FA[15-16]。

3.4光學相干斷層掃描血管成像光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)技術是一種新型的無創(chuàng)檢查，其可有效區(qū)分視網(wǎng)膜血流信號，并能構建視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)，可用于PCV的形態(tài)特征觀察[17-18]。OCTA和ICGA在PCV病變位置和形態(tài)中具有一定的相似性，但OCTA的立體效果更好，其對息肉樣病變位置的顯示更為清晰，可作為ICGA 的一種補充檢查手段，為 PCV的診斷和治療提供一定的依據(jù)[19]。

4 PCV并發(fā)SMH的治療

SMH對視網(wǎng)膜有毒副作用。在動物實驗研究中，Glatt等[20]發(fā)現(xiàn)SMH在24h后引起不可逆的視網(wǎng)膜損害，7d會引起感光細胞的喪失。若不治療，預后差，平均最終視力為20/1600。Scupola等[21]在>1PD SMH的60眼中發(fā)現(xiàn)，80%的患眼在24mo后視力由20/100變?yōu)楣飧?，最終38%患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜纖維膜增殖，25%有萎縮性瘢痕，22%有RPE撕裂。

因此,從理論上講,應盡快去除積血和凝血塊,才能減少對視網(wǎng)膜感覺神經層的損害和保存視力。目前臨床治療包括保守療法和手術療法,保守療法是應用藥物促進積血的吸收,但是出血吸收緩慢,效果差；手術方法常采用玻璃體切除、視網(wǎng)膜切開機械去除積血,這種手術方法易損傷視網(wǎng)膜神經感覺層和RPE,易引起嚴重的并發(fā)癥 ,如視網(wǎng)膜脫離、玻璃體增生性病變、黃斑孔及視網(wǎng)膜前膜形成等[22]，并且費用昂貴。現(xiàn)將國內外已有的治療論述如下。

4.1光動力療法治療PCV并發(fā)SMH光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是利用光增敏藥維替泊芬來進行治療的一種非侵襲性的治療手段。PDT可以使脈絡膜血管瘤樣病變結構消失，繼而滲出減輕，促進積血吸收，逐漸提高患者視力。Ahmad等[23]在21眼研究中發(fā)現(xiàn)PDT治療后6mo，86%患眼積血溶解，視力提高。目前PDT溶解積血的作用機制尚不完全明確。盡管穿透出血的紅光可能減弱，主要與血凝塊和組織密度有關，與SMH的厚度相關性較小，但閾值量仍可能激活CNV中包含的維替泊芬，導致硬化、止血，CNV消退和隨后的SMH溶解[23-24]。然而PDT治療后，易并發(fā)大面積的SMH。在EVEREST試驗研究中表明，盡管PDT可消退息肉，但是效果有限[23]，且PDT治療后并發(fā)SMH高達6.5%[25-26]。當SMH積血較濃厚時，積血遮蔽熒光，無法明確病灶范圍，治療效果欠佳?？上刃锌筕EGF治療，出血部分吸收后行PDT治療，此種治療過程中病變平穩(wěn)，效果較好?？筕EGF聯(lián)合PDT治療最佳矯正視力提高幅度更大[27]。

4.2氣體填充治療PCV并發(fā)SMH臨床常用的氣體為消毒空氣、六氟化硫(SF6)、全氟丙烷(C3F8)，其中后兩者具有膨脹性，可眼內填充，用于治療視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔等。由于SF6和C3F8膨脹系數(shù)和持續(xù)時間不同，兩者在注射劑量上存在差異。SF6氣體的持續(xù)時間較短(約10d)，C3F8可以維持時間更長(長達3wk)。Ohji等[28]發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射氣體后患者視力從術前的20/300～20/2000提高至術后20/15～20/220,大部分患者SMH完全清除，小部分患者部分清除。Cakir等[29]發(fā)現(xiàn)玻璃體注射C3F8治療SMH,患眼平均視力由20/726提高至20/324，110例患者中65%的SMH移位[29]。Gopalakrishan等[30]在20眼的研究中，16眼出血位移。這些研究借助氣體的機械頂壓作用，使積血位移，提高視力。然而氣體填充也存在一定的并發(fā)癥包括玻璃體出血(10%)、SMH復發(fā)(4%)、玻璃體混濁(10%)、1例眼內炎(n=133)[31]。單純氣動位移治療，適用于少量的SMH。

4.3抗VEGF藥物治療

4.3.1單純抗VEGF藥物治療PCV并發(fā)SMH目前常用的抗VEGF藥物有雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普等，其主要通過抑制組織新生血管生成和滲漏，從而抑制脈絡膜新生血管生成。Stifter等研究表明抗VEGF藥物在SMH治療方面可以提高視覺質量和改善解剖學結構[32-34]。據(jù)報道單純抗VEGF藥物治療后4mo[12]、6mo[35]、12mo[36]出血面積減小。Kokame等[31]發(fā)現(xiàn)單純抗VEGF藥物治療SMH 3mo后視力提高12個字母，6mo提高18個字母。其視力預后主要取決于出血的面積及黃斑區(qū)受累情況[38]?？筕EGF治療后亦有發(fā)生RPE撕裂和復發(fā)SMH、繼發(fā)黃斑裂孔等并發(fā)癥，但是風險相對較小。然而，Bressler等[39]發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物治療后發(fā)生玻璃體出血的風險高達17%，其與治療前視力的惡化程度和大量SMH面積有關。另有研究表明，突破性玻璃體積血的發(fā)生與患者使用抗凝藥物、大面積SMH有關[40-41]，出血面積越大，風險越高；抗凝藥物使用者風險更高。抗VEGF治療適用于小SMH、SMH位于非黃斑中心凹。

4.3.2抗VEGF藥物和氣體治療PCV并發(fā)SMH研究表明，玻璃體注射抗VEGF藥物和氣體從治療原發(fā)病和位移出血兩個方面證實更有效[31，42]。一方面通過膨脹氣體的物理作用機械的將血液從黃斑區(qū)向周邊移位，暴露黃斑中心凹，另一方抗VEGF藥物通過對脈絡膜新生血管的消退，減少滲出和防止再次復發(fā)。在Nourinia 等[43]研究中玻璃體注射貝伐單抗和氣體治療SMH，治療后12mo，VA(LogMAR)較治療前的1.28±0.27提高0.57±0.33。這種聯(lián)合療法方便、簡單，由于以往樣本量少和隨訪時間短，有待進一步研究。

4.4重組織纖溶酶原激活劑治療PCV并發(fā)SMH

重組織纖溶酶原激活劑(t-PA)是一種溶栓藥。近年來在國際上許多學者、專家提出了應用溶栓藥物t-PA行玻璃體腔注射以溶解SMH，促進積血吸收、轉移的設想，并通過動物實驗和臨床試驗證明其有效性[44]。

4.4.1玻璃體腔注射t-PA聯(lián)合惰性氣體治療PCV并發(fā)SMH1996年Heriot等[45]首次提出玻璃體腔內聯(lián)合注射t-PA和惰性氣體治療SMH，術后俯臥位，并證明其有效性。這種聯(lián)合注射技術的基本原理是兩者的相互促進作用：t-PA將血凝塊溶解為液化狀態(tài)，隨后借助膨脹氣體的物理作用將液化的血液向周邊視網(wǎng)膜移位并促進吸收，這種治療方案同時降低血凝塊機械剝除導致光感受器細胞損傷的風險。在一個納入256例患者的實驗研究中，病程變化在20h～28d，平均7.4d，SMH的平均面積是4.3PD,其中以清除黃斑中心凹1PD的SMH為是完全清除，清除量小于1PD，為不完全清除，如果手術前后無變化，為治療無效。以這個標準，研究結果表明t-PA和氣體聯(lián)合注射后，完全和不完全清除SMH率分別為73%和21%，無效率為6%[44,46-48]。另一項研究表明玻璃體內注射t-PA和惰性氣體治療SMH，治療后6mo VA(LogMAR)從1.31±0.19提高至0.86±0.22，50%發(fā)生玻璃體積血，當發(fā)生玻璃體積血需及時行玻璃體切除術[49]。此種治療方法后，視覺質量仍較差，其受限于基礎疾病的進展與預后。玻璃體腔內注射t-PA和氣體治療SMH并發(fā)癥較少，最常見的并發(fā)癥是突發(fā)玻璃體積血[47, 50-51]。少量的玻璃體積血可以自行吸收，濃厚的積血需要行玻璃體切除術[52]。玻璃體出血的危險因素包括大量的SMH、高劑量t-PA(100μg)、SMH 3d內注射t-PA等因素有關[52-55]。 總之，注射t-PA聯(lián)合氣體簡單易行、價格低廉、比手術創(chuàng)傷小，且大多數(shù)患者相對于疾病自然病程有較好的臨床預后。t-PA的最佳劑量、注射時間、術后定位方案及安全性都尚未完全確定。這種聯(lián)合注射的治療方法不能治療原發(fā)病，但可以減少SMH從而降低原發(fā)病帶來的風險。

4.4.2玻璃體腔注射t-PA、惰性氣體和抗VEGF藥物治療PCV并發(fā)SMH玻璃體腔注射t-PA聯(lián)合氣體的治療方法能夠使積血溶解和位移，而抗VEGF藥物治療則能夠消退脈絡膜新生血管，減少SMH復發(fā)及玻璃體積血。經報道玻璃體內注射t-PA和氣體比注入雷珠單抗和氣體有更好的預后視力，這表明清除黃斑下出血的重要性[49]。另一方面，發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射t-PA、雷珠單抗和氣體比注射t-PA和氣體有更好的預后視力[49]。因此，對基礎病的治療和出血的及時清除可能是一種有效的方案。在一項20例患者的前瞻性實驗研究中，玻璃體腔內注射雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)、t-PA(25mg/0.05mL)和100%C3F8(0.3mL)，俯臥位2d。6mo后，SMH完全消除17眼(85%)，部分消除3眼(15%),BCVA從20/139提高到20/65(P=0.0061)。在這項研究中，有1眼在1wk后出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離，1眼在3d后出現(xiàn)玻璃體積血，2眼在13d后出現(xiàn)玻璃體積血，及時行并發(fā)癥的處理，最終視力預后未受到明顯影響[56]。運用多元回歸分析來分析治療后6mo視力的影響因素，治療前BCVA、治療前黃斑中心凹厚度、治療前中央PED厚度、治療后黃斑中心凹厚度、治療后中央PED厚度被確定為影響術后BCVA的獨立因素[45]。治療后需要根據(jù)SD-OCT上中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)增加>100μm或FFA聯(lián)合ICGA上顯示新生出血和活動性病變時重復行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療[49]。此種三聯(lián)療法是目前研究表明效果相對較好的方法，主要針對于中等量SMH，還需要更進一步的前瞻對照研究。

5玻璃體切除術治療PCV并發(fā)SMH

隨著技術的發(fā)展，小切口的玻璃體切除術已經普遍應用。主要有23G和25G玻璃體切除術。雖然玻璃體切除手術在清除過程中會損傷組織、有疾病復發(fā)等風險，手術清除SMH與疾病自然病程相比可能會輕微改善預后[39]。研究報道手術去除黃斑區(qū)積血，24例患者手術切除后12例患者術后視力提高，但是視力均低于20/200[57-60]。玻璃體切除手術機械地去除血凝塊易損傷視網(wǎng)膜神經上皮層和RPE層，同時易引起視網(wǎng)膜脫離、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、黃斑裂孔、視網(wǎng)膜前膜形成等嚴重并發(fā)癥[22]。但是當大量SMH或并發(fā)玻璃體積血時，玻璃體切除是首選治療方案。玻璃體切除后為進一步明確病情及診斷提供必要條件。

5.1玻璃體切除聯(lián)合玻璃體腔內注射t-PA治療PCV并發(fā)SMH玻璃體切除聯(lián)合玻璃體腔注射t-PA治療SMH有助于清除積血,使得相關輔助檢查、明確診斷及后續(xù)治療成為可能。Toth等認為t-PA可以在玻璃體切除術中起到輔助溶血的作用，并通過動物實驗和臨床應用得到證實[61-63]。相對于Isizaki等[64]研究玻璃體切除術后視網(wǎng)膜切開鉗夾視網(wǎng)膜下血凝塊等手術操作，大大減少了視網(wǎng)膜的損傷，在清除血凝塊的時避免了與血凝塊相連的光感受細胞損傷，又降低醫(yī)源性視網(wǎng)膜脫離和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的風險。當大量SMH或并發(fā)玻璃體積血時，應該首選玻璃體切除聯(lián)合玻璃體腔內注射t-PA，積血清除后依據(jù)患者基礎疾病的變化，及時行玻璃體腔內注射抗VEGF藥物治療。

5.2玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA治療PCV并發(fā)SMHt-PA能否通過視網(wǎng)膜和在多大程度上起溶血作用尚不明確。為了使t-PA直接作用于視網(wǎng)膜下血凝塊，將t-PA注射到視網(wǎng)膜下。Olivier等[65]采用玻璃體切除后使用39G微套管將t-PA 125mg/mL注入視網(wǎng)膜下，形成覆蓋出血面積的泡性視網(wǎng)膜脫離，行液-氣交換，術后仰臥位45～60min后改為俯臥位，術后29眼中25眼中心凹下血液完全位移，其余發(fā)生部分位移，術后3mo時，17眼視力提高2行以上，3眼視力下降2行以上。并發(fā)癥包括1眼術后13d發(fā)生復發(fā)性SMH，以及2眼發(fā)生突破性玻璃體出血但是在4wk內自發(fā)清除。玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA適用于大SMH，但是手術創(chuàng)傷大、費用昂貴。

5.3玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA和惰性氣體治療PCV并發(fā)SMHHaupert 等[22]玻璃體切除術后使用36G套管在SMH處注射t-PA，這種醫(yī)源性的視網(wǎng)膜裂孔具有自閉性。這種方法利用t-PA溶解血凝塊，隨后借助氣體使得血溶液排出。該研究報道了11眼治療后，8眼(73%)VA改善，1眼VA保持不變，2眼VA惡化。隨后亦有報道使用39G、38G和41G套管的方法。Oshima等[66]報道，在SMH≥2個象限的患者中，通過視網(wǎng)膜切開術(<15°)暫時排出出血，然后視網(wǎng)膜下注射t-PA并使用C3F8而不切除視網(wǎng)膜下纖維血管組織,在該項研究中，發(fā)現(xiàn)8眼中有7眼的VA有所改善。視網(wǎng)膜下注射空氣旨在利用空氣的浮力減少出血，排出血液。其次是玻璃體腔內氣-液交換和惰性氣體填充，頂壓出液化的血凝塊，使血液遠離黃斑中心凹。術后是否需要俯臥位及俯臥位的時間仍是個持續(xù)爭論的問題。

5.4玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA、玻璃體注射抗VEGF藥物和惰性氣體治療PCV并發(fā)SMH此種方法治療SMH是一種有效的治療方式且可提高大部分患者的視力。Treumer等[67]采用標準的三通道玻璃體切除術(PPV)，玻璃體腔注射貝伐單抗(0.05mL/1.25mg)、20%SF60.3mL，然后將t-PA(0.05mL，10μg)經41G軟性套管注入到視網(wǎng)膜下，治療后12例患者中9例患者SMH完全位移，治療后12wk，10例患者視力提高。1例發(fā)生黃斑裂孔，1例發(fā)生復發(fā)性黃斑下出血，1例復發(fā)性SMH并發(fā)玻璃體積血，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的視網(wǎng)膜毒性。后期的隨訪需要根據(jù)病情及時行玻璃體腔內抗VEGF藥物治療[49]。此種方法雖然解除玻璃體黃斑牽拉，更精確清除SMH,但操作復雜且費用昂貴，另一方面，玻璃體切除可能使得玻璃體腔內抗VEGF藥物稀釋，降低其療效。

6討論與展望

PCV是一個較為常見的眼底疾病。當PCV并發(fā)SMH時尚無明確的治療方法。當發(fā)生SMH時，血栓纖維蛋白的機械牽拉損傷、血液毒性、養(yǎng)份供應障礙等因素對視網(wǎng)膜產生毒性作用毋庸置疑，清除黃斑下積血是提高視力改善視功能的首要前提。近年來PCV并發(fā)SMH的治療已成為多國學者研究的熱點，但是相關研究對治療方式的選擇尚不明確。研究并發(fā)現(xiàn)一種有效且經濟地治療方式是所有人的心之所向。我們應該充分利用我國患者基數(shù)大的特點，進行更大數(shù)量的隨機對照試驗，找出最佳治療方式。