外周血淋巴細胞和單核細胞數(shù)量比值對彌漫性大B細胞淋巴瘤患者預(yù)后的預(yù)測價值分析

張雋瑜 李琳潔 俞康

彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤，可發(fā)生于所有年齡段的患者，且具有多樣的臨床表現(xiàn)，約占淋巴瘤的30%～40%。DLBCL患者異質(zhì)性較強，因而存在不同的治療反應(yīng)[1]。環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素和地塞米松組成的CHOP方案是治療DLBCL的經(jīng)典化療方案，年齡、美國東部腫瘤合作組制訂的行為評分（ECOG行為評分）、臨床分期、乳酸脫氫酶和結(jié)外淋巴結(jié)受累等臨床參數(shù)組成的淋巴瘤國際預(yù)后評估指數(shù)（IPI）是指導(dǎo)臨床醫(yī)師預(yù)測DLBCL患者治療反應(yīng)和預(yù)后的有效工具。隨著靶向藥物利妥昔單抗的應(yīng)用，DLBCL患者的長期生存情況得到了顯著改善[2]；但隨著利妥昔單抗的應(yīng)用，IPI對DLBCL患者預(yù)后的預(yù)測效能卻有所下降[3]。近年來，臨床發(fā)現(xiàn)一些分子標志物，如LMO2、BCL6、FN1、CCND2、SCYA3和BCL2等[4]，也能對接受利妥昔單抗+CHOP（RCHOP）方案治療的患者進行有效的預(yù)后預(yù)測。但由于條件限制，這些分子標志物檢測在許多基層醫(yī)療單位無法推廣開展。因此，尋找廣泛可行、臨床簡易的參數(shù)指標來預(yù)測RCHOP方案治療下的DLBCL患者預(yù)后，成為臨床關(guān)注的焦點。研究發(fā)現(xiàn)，外周血淋巴細胞和單核細胞數(shù)量比值（lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR）可預(yù)測各類實體腫瘤疾病的預(yù)后[5-6]，對霍奇金淋巴瘤的預(yù)后預(yù)測價值尤為突出[7]?；诖?，本研究通過回顧性分析DLBCL患者發(fā)病時的外周血LMR與預(yù)后的關(guān)系，探討外周血LMR對DLBCL患者預(yù)后的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1對象 回顧2012至2015年溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院收治的初發(fā)DLBCL患者102例，其中男52例，女50例；年齡47～63歲，中位年齡56歲。納入標準：患者初次就診時病理學(xué)檢測診斷為DLBCL，免疫組化檢測顯示CD20陽性，并接受RCHOP 21方案化療[利妥昔單抗375mg/m2，第1天；環(huán)磷酰胺750mg/m2第2天；長春新堿1.4mg/m2第2天（最大劑量每次2mg）；阿霉素50mg/m2第 2天；潑尼松 100mg/d 第 2～6天]至少 3～4個療程以上。

1.2 方法 回顧最初診斷時患者的血常規(guī)檢查中的外周血單核細胞數(shù)量和淋巴細胞數(shù)量，并計算LMR。同時收集患者性別、年齡、IPI分級（0～1分為低危，2分為中危-1，3分為中危-2，4～5分為高危）、ECOG 行為評分、乳酸脫氫酶、B癥狀（患者存在下列1個或1個以上全身癥狀為B癥狀，即排除感染后連續(xù)3d發(fā)熱達38℃以上、盜汗、6個月內(nèi)體重減輕10%或更多）、結(jié)外受累、臨床分期情況等資料。

1.3 觀察指標 以患者LMR中位數(shù)為界，將患者分為高LMR組（LMR＞中位數(shù)）與低LMR組（LMR≤中位數(shù)）。觀察并比較兩組患者臨床特征、生存情況（隨訪3年以上），分析影響DLBCL患者預(yù)后的因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗；多因素分析采用Cox比例風險模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高LMR組與低LMR組患者臨床特征比較 患者LMR中位數(shù)為3.5，高LMR組（LMR＞3.5）患者51例，低LMR組（LMR≤3.5）患者51例，兩組患者臨床特征比較見表1。

表1 高LMR組與低LMR組患者臨床特征比較

由表1可見，兩組患者性別、年齡、外周血WBC比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。高LMR組外周血淋巴細胞計數(shù)、IPI低危與低ECOG行為評分比例均高于低LMR組（均P＜0.05），單核細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶水平與B癥狀、結(jié)外受累及臨床分期Ⅲ～Ⅳ期比例均低于低LMR組（均P＜0.05）。

2.2 高LMR組與低LMR組患者生存情況比較 高LMR組與低LMR組患者生存曲線比較見圖1。

圖1 高LMR組與低LMR組患者生存曲線比較

由圖1可見，高LMR組患者3年生存率為81.0%（95%CI：68%～95%），低LMR組患者3年生存率為50.0%（95%CI：35%～72%），高LMR組患者3年生存率高于低LMR組患者（P＜0.05）。

2.3 影響DLBCL患者預(yù)后的因素分析 以3年生存為界，對3年存活患者與3年死亡患者進行單因素與多因素Cox回歸分析，見表2。

表2 影響DLBCL患者預(yù)后的因素分析

由表2可見，在校正IPI的影響后，外周血LMR是影響DLBCL患者預(yù)后的因素，可用于預(yù)測患者預(yù)后。

3 討論

DLBCL是一種具有高度侵襲性和異質(zhì)性的血液惡性腫瘤[8-9]。目前基于含有靶向藥物利妥昔單抗的RCHOP方案治療后，DLBCL患者預(yù)后顯著提高，完全緩解率達到了40%[2-3]。相應(yīng)地，IPI已不能有效的指導(dǎo)臨床醫(yī)師預(yù)測RCHOP治療后患者的預(yù)后[3，10]。另外，一些分子標志物也可作為預(yù)測DLBCL患者預(yù)后的指標[11-13]，但是，這些分子標志物往往因檢測價格昂貴、需要精準的分子生物學(xué)實驗技術(shù)的支持等，難以在基層醫(yī)療機構(gòu)推廣應(yīng)用。免疫系統(tǒng)缺陷是目前公認的罹患非霍奇金淋巴瘤的危險因子[14]。在免疫功能受抑制的情況下，患者發(fā)生淋巴瘤的風險明顯上升[15-16]。因而，越來越多的研究聚焦于尋求免疫相關(guān)的可預(yù)測腫瘤預(yù)后的指標上[17-19]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高LMR組與低LMR組患者的臨床特征情況與以往研究結(jié)果相似[20]。高LMR組患者3年生存率為81%，低LMR組患者3年生存率為50%，高LMR組患者3年生存率高于低LMR組患者。在校正IPI的影響后，外周血LMR是影響DLBCL患者預(yù)后的因素，可用于預(yù)測患者預(yù)后。即外周血LMR越高，DLBCL患者預(yù)后越好，LMR越低，患者越容易呈現(xiàn)不良預(yù)后。Wu等[5]在一項關(guān)于LMR與結(jié)腸癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析中提出，淋巴細胞下降后可使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，而單核細胞增多可促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移，最終分析結(jié)果為低LMR預(yù)示結(jié)腸癌患者不良預(yù)后。Teng等[6]的一項關(guān)于LMR和多個實體腫瘤之間預(yù)后關(guān)系的Meta分析中更明確指出，高LMR患者在泌尿系統(tǒng)腫瘤、肺癌、鼻咽癌等實體腫瘤中均有良好預(yù)后。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面，Porrata等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在霍奇金淋巴瘤中，高LMR與低LMR患者相比，生存期更長。一項關(guān)于濾泡淋巴瘤預(yù)后報道也指出，LMR對預(yù)測濾泡淋巴瘤患者預(yù)后也存在重要價值[21]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，外周血LMR可用于預(yù)測DLBCL患者預(yù)后，高LMR患者預(yù)后相對較好。