纈沙坦和阿法骨化醇聯(lián)合治療糖尿病腎病的療效研究

徐璐璐

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科室，河南 開(kāi)封 475000

在我國(guó)，隨著人們生活水平的改善和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，糖尿病發(fā)病率逐年增加，糖尿病各種并發(fā)癥也迅速發(fā)展，并嚴(yán)重影響人民群眾生命健康，糖尿病腎病(diabetes nephropathy，DN)作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，已越來(lái)越被人們重視。糖尿病腎病是主要的糖尿病微血管病變之一，也是終末期腎病的首要病因 。若在進(jìn)行常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在腎臟方面出現(xiàn)損害嚴(yán)重的現(xiàn)象，將會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性蛋白尿癥狀，最終將導(dǎo)致腎臟損害程度日益加快等問(wèn)題[1,2]。早期DN也稱微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)期，是DN發(fā)展到臨床階段前的過(guò)渡階段，MAU進(jìn)一步發(fā)展即進(jìn)入不可逆時(shí)期。因此，需積極治療MAU，本次研究將采用聯(lián)合治療糖尿病腎病，使用ARB和維生素D藥物進(jìn)行治療，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)纈沙坦已經(jīng)被證實(shí)有降低糖尿病腎病患者尿微量清蛋白排泄率的作用，而廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的治療[1]，而維生素D能通過(guò)多途徑，對(duì)DN患者發(fā)揮腎臟保護(hù)作用；考慮與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin - angiotensin aldosterone system，RAS)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、足細(xì)胞損傷相關(guān)，現(xiàn)聯(lián)合治療并治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015至2017年在我院內(nèi)分泌科門(mén)診就診或住院治療的100例2型糖尿病腎病患者為研究對(duì)象。所有病例均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合下面其中一項(xiàng)異常并腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)在30～59mL/(min·1.73m2)；①腎臟損傷(血、尿成分異常、或影像學(xué)檢查異常、或病理學(xué)檢查異常)＞3個(gè)月，有或無(wú)GFR異常。②GFR＜60mL/(min·1.73m2)＞3個(gè)月，有或無(wú)腎臟損傷證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①泌尿系炎癥；②腫瘤；③急、慢性腎炎；④腎病綜合癥；⑤系統(tǒng)性紅斑狼瘡；⑥急性腎功能衰竭；⑦腎移植術(shù)后；⑧嚴(yán)重心功能衰竭；⑨肝功能衰竭；⑩其他應(yīng)激、危重情況。上述患者按1：1隨機(jī)數(shù)字表法分為纈沙坦治療(簡(jiǎn)稱觀察組)組和纈沙坦聯(lián)合阿法骨化醇治療組(簡(jiǎn)稱聯(lián)合對(duì)照組)，每組50例。觀察組男性22例，女性28例，平均年齡(49±10)歲；對(duì)照組男性27例，女性23例，平均年齡(47±9)歲。2組患者在性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血脂方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具可比性。

1.2 方法 2組患者入選后即予以糖尿病飲食控制，健康教育，適量運(yùn)動(dòng)及常規(guī)降糖方案以及伴發(fā)疾病的治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用纈沙坦膠囊(80mg/粒，天大藥業(yè)珠海有限公司)80mg，1次/d，口服；對(duì)照組聯(lián)合纈沙坦膠囊和阿法骨化醇膠丸(0.25μg/粒，南通華山藥業(yè)有限公司)0.5μg，1次/d，口服，療程為8周 。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 監(jiān)測(cè)2組患者治療前、后在空腹測(cè)狀態(tài)下對(duì)血糖，血壓，尿微量白蛋白進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示空腹血糖值≤7.0mmol/L，餐后2h血糖值為≤11.1mmol/L，兩次對(duì)血壓進(jìn)行檢測(cè)獲得的檢測(cè)結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，兩次檢測(cè)均能將血壓值有效控制在130/80mmHg以下。并檢測(cè)尿微量白蛋白排泄(urinary albumin excretion rate，UAER)的變化 。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入和分析。計(jì)量資料采用表示，2組間比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者治療前后UAER、血糖和血壓的比較，如表1，經(jīng)過(guò)治療，2組患者的指標(biāo)均較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表 1 治療后2組患者各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of various indexes in two groups after treatment

表 1 治療后2組患者各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of various indexes in two groups after treatment

注： 治療前后比較, P＜0.05

組別 例數(shù)(n) 血糖(mmol/L)UAER(μg/min)觀察組 50 6.9±0.9 138.4±16.5 156±25對(duì)照組 50 6.0±0.6 135.2±15.2 82±20 SBP(mmHg)

3 討論

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家中已位居終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)病因的首位。在我國(guó)也是ESRD病因之一[3]，它的發(fā)生是代謝紊亂 、激素分泌失衡 、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，以及凝血機(jī)制異常對(duì)腎小球損害等多種因素共同作用的結(jié)果[4]。并且糖尿病腎病是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)以蛋白尿?yàn)橹鳌；颊咭坏┻M(jìn)入臨床期糖尿病腎病，往往伴隨高血壓，腎小球?yàn)V過(guò)率開(kāi)始以每月1mL/min的速度下降，腎小球?yàn)V過(guò)率的下降速度與蛋白尿及其程度直接相關(guān)，故糖尿病腎病的治療強(qiáng)調(diào)控制血糖、控制血壓、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、減輕蛋白尿、保護(hù)腎功能和積極治療并發(fā)癥等綜合治療。

現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)DKD發(fā)生和進(jìn)展的重要因素之一是RASS系統(tǒng)的激活和高血糖引起的氧化應(yīng)激，糖尿病患者腎小球內(nèi)壓力過(guò)高，系膜細(xì)胞內(nèi)RASS成分表達(dá)過(guò)高，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產(chǎn)生增多，其通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)及非血流動(dòng)力學(xué)途徑破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障，產(chǎn)生蛋白尿，進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球及腎小管間質(zhì)損害，高血糖狀態(tài)下血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因表達(dá)增高，尤其ATⅡ是高血糖引起腎臟損傷的重要介質(zhì)，是導(dǎo)致DN的關(guān)鍵因素。目前RASS阻斷劑已作為治療DKD的主要措施，而限制RAS療效的一個(gè)主要因素是突發(fā)腎素反饋性抑制導(dǎo)致代償性的腎素增加。另外，足細(xì)胞是位于腎小球基底膜上的高度分化的上皮細(xì)胞，它是腎小球?yàn)V過(guò)的最外層。足細(xì)胞損傷與蛋白尿的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)系。蛋白尿可導(dǎo)致DKD惡化發(fā)展成ESRD。因此，DKD被視為“足細(xì)胞細(xì)胞病”，被認(rèn)為是蛋白尿形成及腎小球硬化的啟動(dòng)機(jī)制之一。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，維生素D除能調(diào)節(jié)鈣磷代謝平衡外，還能通過(guò)多種機(jī)制對(duì)腎臟起保護(hù)作用。阿法骨化醇是維生素D的活性形式，主要通過(guò)對(duì)骨、腎、腸等靶器官作用來(lái)維持鈣磷水平的穩(wěn)定，可通過(guò)與各組織中維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)相互作用發(fā)揮生物學(xué)功能活性.維生素D是一種在人類(lèi)組織器官?gòu)V泛表達(dá)的類(lèi)固醇激素。不僅對(duì)調(diào)節(jié)鈣磷代謝發(fā)揮著經(jīng)典的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要的生物學(xué)效應(yīng) 。風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕、原發(fā)性腎小球腎病、糖尿病腎病、高血壓腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病，多為未分化結(jié)締組織病變，患者多數(shù)存在維生素D缺乏。維生素D對(duì)改善糖尿病腎病有顯著影響。阿法骨化醇在CKD治療過(guò)程中最重要的功能是激發(fā)重建機(jī)體內(nèi)免疫功能，降低免疫復(fù)合物在體內(nèi)生成，減輕對(duì)腎單位損害，實(shí)現(xiàn)干預(yù)CKD進(jìn)入ESRD期。①誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受性抗原呈遞細(xì)胞；②減少效應(yīng)細(xì)胞(Th1、CD4)；③增加抑制細(xì)胞(Th2、CD8)；④增加抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-10、TGF-8)。

維生素D可以從多個(gè)機(jī)制對(duì)胰島β細(xì)胞發(fā)揮作用，改善胰島素抵抗，如調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能、胰島素的產(chǎn)生及通過(guò)胰島素受體基因提高胰島素的反應(yīng)[5]。且維生素D及其類(lèi)似物可通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)抑制腎素的表達(dá)從而發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用，表現(xiàn)為活性維生素D可明顯降低腎素基因啟動(dòng)子的活性，直接抑制腎素的表達(dá)。其分子生物學(xué)機(jī)制是1,25-二羥維生素D3破壞腎素合成的cAMP信號(hào)通路而參與調(diào)節(jié)[6]，并且有文獻(xiàn)顯示，1型糖尿病腎病患者中使用維生素D類(lèi)似物治療組比安慰劑對(duì)照組尿白蛋白尿排泄率減少18%，提示維生素D能夠有效減輕白蛋白尿[7]。腎臟病患者因1-d羥化酶的系統(tǒng)障礙，因此普遍存在維生素D的不足及缺乏。根據(jù)Diaz等[8]研究表明，維生素D的不足或缺乏與DKD的發(fā)生存在獨(dú)立相關(guān)性。本研究證，實(shí)阿法骨化醇能用于治療2型糖尿病腎病?？赡艿臋C(jī)制有減少系膜細(xì)胞增殖以及炎性因子的分泌，保護(hù)足細(xì)胞，阻斷RAS系統(tǒng)的過(guò)度激活等[9]。

纈沙坦能擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓、高灌注、高濾過(guò)壓，同時(shí)還能抑制腎基質(zhì)纖維化、增加機(jī)體IS、降低心腦血管病病死率、減少蛋白尿。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用維生素D和ARB可以進(jìn)一步減輕DN患者的蛋白尿。

綜上所述，阿法骨化醇可能通過(guò)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)、系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)沉積、炎性因子分泌和保護(hù)足細(xì)胞等途徑改善DN的病理生理過(guò)程，減輕DN患者的蛋白尿。聯(lián)合應(yīng)用阿法骨化醇和ARB，可更有效阻斷RAS激活對(duì)腎臟的損害，起到協(xié)同作用，減輕DN患者的蛋白尿。