關(guān)注因藥物相互作用導(dǎo)致的醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征

湯智慧，母義明

1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853

吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)或鼻內(nèi)用糖皮質(zhì)激素(intranasal corticosteroids，INCS)被廣泛用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)、支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)等呼吸系統(tǒng)疾病，其主要的不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)分為局部和全身，局部ADR包括發(fā)音障礙、口咽部假絲酵母菌病(鵝口瘡)、接觸性的超敏反應(yīng)等；全身ADR包括醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征(Cushing syndrome，CS)、肺部感染、骨質(zhì)疏松等[1]。ICS和INCS在正常劑量范圍內(nèi)通常不會(huì)引起醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征，單獨(dú)使用ICS或INCS出現(xiàn)醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的文獻(xiàn)報(bào)道也很少[2,3]。納入5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)(732例成人患者)的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日使用500μg、1000μg、1500μg和2000μg氟替卡松的患者的腎上腺功能異常發(fā)生率分別僅為6%、7%、10%和13%。而另外一項(xiàng)納入64項(xiàng)研究的Meta分析[5]顯示，觀察劑量反應(yīng)性尿皮質(zhì)醇抑制最強(qiáng)的是倍氯米松(8.4%/100μg，P=0.029)，其次是氟替卡松(3.2%/100μg，P＜0.001)和布地奈德(3.1%/100μg，P=0.001)，而環(huán)索奈德不影響皮質(zhì)醇水平，尿皮質(zhì)醇抑制與環(huán)索奈德治療沒有顯著相關(guān)性(1.8%/100μg，P=0.267)。盡管以上文獻(xiàn)顯示出ICS或INCS單獨(dú)使用的安全性，但是近年來，越來越多的報(bào)道[6-10]稱，ICS或INCS與肝藥酶抑制劑合用，會(huì)發(fā)生藥物相互作用相關(guān)的醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征。本文通過檢索國(guó)內(nèi)外ICS或INCS藥物相互作用相關(guān)的醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征文獻(xiàn)，對(duì)ICS和INCS的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、與之相關(guān)的藥物相互作用以及處理措施進(jìn)行綜述，為臨床提供參考。

1 吸入性或鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

給藥后，約10%～50%的ICS、30%的INCS可通過肺泡區(qū)域或鼻黏膜直接吸收進(jìn)入體循環(huán)，但大部分ICS和INCS殘留在鼻咽中，在胃腸道被吸收，最終被肝藥酶代謝。ICS或INCS的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的差異，決定了其全身ADR的大小：①與糖皮質(zhì)激素相關(guān)受體結(jié)合的親和力(relative receptor binding affinity，RRA)大小決定了全身暴露的多少，親和力越弱，則全身作用越小。②全身口服生物利用度(F)越低，即藥物到達(dá)血液的程度越低，全身不良反應(yīng)越少。③血漿蛋白結(jié)合(Pb)率越高，則游離的越少，擴(kuò)散到組織中的藥物越少，全身不良反應(yīng)越少。④消除半衰期越短，則藥物的分布越少，全身不良反應(yīng)也越少。⑤親脂性越低，則提示藥物與組織的較低分布和結(jié)合，全身不良反應(yīng)也越少。⑥是否經(jīng)由肝藥酶代謝。若經(jīng)肝藥酶代謝，則發(fā)生相互作用的幾率增加，全身ADR也會(huì)增加。長(zhǎng)用ICS或INCS中，氟尼縮松和倍氯米松似乎滿足上述大多數(shù)條件，如低RRA、低親脂性、短的消除半衰期和CYP3A4同工酶對(duì)代謝的較少依賴性。而氟替卡松由于其更高的親脂性，更長(zhǎng)的消除半衰期，與糖皮質(zhì)激素RRA結(jié)合時(shí)間長(zhǎng)，以及經(jīng)由CYP3A4代謝等特點(diǎn)，更容易出現(xiàn)全身ADR。表1對(duì)目前常用的ICS和INCS的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)做了簡(jiǎn)單的比較。

從表1可知，大部分的吸入性或鼻內(nèi)用糖皮質(zhì)激素在胃腸道中被吸收，最終經(jīng)肝藥酶代謝，主要涉及的肝藥酶有CYP3A4和CYP2D6。因此，在與CYP3A4和CYP2D6抑制劑合用時(shí)就會(huì)使得其在體內(nèi)的代謝減慢，進(jìn)而影響藥物曲線下面積(area under curve，AUC)、半衰期等，使得ICS或INCS引起全身ADR的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

表 1 常用吸入性或鼻內(nèi)用糖皮質(zhì)激素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[12,13]Tab 1 Pharmacokinetic of inhaled corticosteroid or intranasal corticosteroids[12,13]

表 2 與吸入性或鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素發(fā)生相互作用的藥物Tab 2 Interaction related to inhaled corticosteroid or intranasal corticosteroids

2 與吸入性或鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素發(fā)生相互作用的藥物

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，ICS或INCS中容易發(fā)生藥物相互作用的主要是經(jīng)過肝藥酶代謝，包括倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟替卡松及莫米松，尤其是CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，PI)、抗真菌藥物。本文將可能影響糖皮質(zhì)激素代謝的藥物進(jìn)行了總結(jié)，見表2。

2.1 蛋白酶抑制劑 Parya等[14]在2013年的一篇報(bào)道中，對(duì)于1999～2012年P(guān)ubMed中涉及HIV陽(yáng)性同時(shí)使用ICS或INCS與PI出現(xiàn)醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的病例進(jìn)行了綜述，共51例，患者平均年齡為36歲(1.8～66歲)，＜12歲的有9例(18%)，涉及單獨(dú)使用ICS(n=45)、INCS(n=2)以及同時(shí)使用ICS和INCS(n=4)的ADR。48例(94%)患者治療方案中含有利托那韋，2例(4%)治療方案中含有其他PI(茚地那韋、沙奎那韋和奈非那韋)，1例(2%)并無記載具體治療方案。＜12歲的患者利托那韋的平均日劑量為109mg/d，成人利托那韋平均劑量為224mg/d (100～1200mg/d)。單獨(dú)使用ICS的45例中，91%使用氟替卡松、9%使用布地奈德，單獨(dú)使用INCS的2例也是氟替卡松。在年齡＜12歲的患者，吸入性氟替卡松的平均日劑量為343μg/d(50～1000μg/d)，明顯高于推薦劑量(200μg/d)；成人平均吸入劑量約為841μg/d(200～ 2000μg/d)，成人鼻內(nèi)用氟替卡松的平均日劑量為400μg/d(200～800μg/d)，并未高于推薦劑量(吸入性丙酸氟替卡松氣霧劑的最大日劑量為880μg/d，口服劑量為2000μg/d，成人鼻內(nèi)用氟替卡松糠酸酯和丙酸氟替卡松的總推薦日劑量分別為110μg/d和200μg/d)。病例報(bào)道中因?yàn)镮CS或INCS與PI合用出現(xiàn)醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的時(shí)間從10天到5年不等(平均值：7.1個(gè)月)。最常見的臨床表現(xiàn)是滿月臉、水牛背、多毛等皮質(zhì)醇增多的表現(xiàn)，嚴(yán)重的有股骨頭壞死、椎骨和股骨骨折等。最后通過逐漸減量并最終停用ICS或INCS，緩慢減少口服皮質(zhì)類固醇，或?qū)⒒赑I的方案改為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的方案。在43例報(bào)告結(jié)果中有癥狀消退和皮質(zhì)醇或促腎上腺皮質(zhì)激素正常化。

2.2 抗真菌藥物 近年來，越來越多的報(bào)道顯示，ICS或INCS與抗真菌藥物中強(qiáng)的CYP3A4抑制劑，如伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑、伏立康唑同時(shí)使用會(huì)引起藥物相互作用相關(guān)的醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征以及腎上腺皮質(zhì)功能減退。有文獻(xiàn)[15]將24例囊性纖維化的患者平均分為2組，每組12例，一組接受吸入性氟替卡松(500～1000mg/d)聯(lián)合伊曲康唑(200mg，bid)治療，而另一組只接受吸入性氟替卡松治療，3d后對(duì)2組患者進(jìn)行皮質(zhì)醇刺激試驗(yàn)。結(jié)果顯示，同時(shí)服用ICS和伊曲康唑組的患者全部顯示結(jié)果異常，而僅使用ICS組只有2例患者結(jié)果異常?？紤]患者出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)軸的抑制現(xiàn)象，是由于伊曲康唑抑制了氟替卡松的代謝使得體內(nèi)濃度增加而引起的。另有報(bào)道[16]，在10名健康志愿者中同時(shí)使用吸入性布地奈德和口服伊曲康唑，結(jié)果顯示，布地奈德的AUC和Cmax和半衰期明顯增加，其中43%的患者出現(xiàn)了皮質(zhì)醇水平降低。為了進(jìn)一步確定唑類抗真菌藥物與ICS或INCS相互作用對(duì)于HPA軸的抑制作用，一項(xiàng)研究[17]將慢性肉芽腫的患者分成2組，一組(n=12)只接受伊曲康唑治療，另一組(n=25)同時(shí)接受吸入性布地奈德和伊曲康唑治療。結(jié)果顯示，同時(shí)用布地奈德和伊曲康唑治療的患者中有44%出現(xiàn)可記錄的低促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)刺激反應(yīng)，單獨(dú)接受伊曲康唑的患者沒有ACTH反應(yīng)異常。而有的個(gè)案報(bào)道[12]，氟替卡松與氟康唑聯(lián)用引起醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征合并腎上腺皮質(zhì)功能減退。

2.3 其他 另外，還有其他CYP3A4抑制劑與ICS或INCS聯(lián)合使用，出現(xiàn)醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征或者HPA軸的抑制，如克拉霉素與吸入性布地奈德[18]、維拉帕米與氟替卡松[19]、地爾硫卓與布地奈德[19]。

3 吸入性或鼻內(nèi)用糖皮質(zhì)激素因藥物相互作用出現(xiàn)的醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的處理措施

因ICS或INCS引起的醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征處理措施包括：①使用其他藥物代替ICS或INCS，例如抗膽堿能藥物(異丙托銨)、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑(色甘酸)、白三烯受體拮抗劑(孟魯司特)或抗組胺藥。②如果懷疑存在藥物相互作用，則可將ICS或INCS調(diào)整為不經(jīng)過肝藥酶代謝的糖皮質(zhì)激素。③如果是PI與ICS或INCS發(fā)生的相互作用，可以根據(jù)患者的既往治療和反應(yīng)，更換為其他不經(jīng)過肝藥酶代謝的抗病毒治療，也可以更換為其他ICS或INCS(如倍氯米松[20])。④ICS或INCS與CYP3A4聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)盡可能地使用最低的有效劑量。⑤如果已經(jīng)明確出現(xiàn)HPA軸的抑制，需要停藥后給予口服糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充并逐漸減量以恢復(fù)HPA軸的正常功能。

4 小結(jié)

對(duì)于口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素，包括地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍或潑尼松龍，通過CYP3A4代謝，與酶抑制劑，如伊曲康唑[21,22]、克拉霉素[23]、葡萄柚汁[24]和鈣離子通道阻滯劑[25]合用會(huì)減慢糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)的代謝，我們并不陌生，然而，對(duì)于ICS或INCS的相互作用我們往往忽略，尤其是共同給予CYP3A4抑制劑，臨床中應(yīng)予以關(guān)注。