重癥急性胰腺炎的液體復(fù)蘇*

曾嵐珍，黃才斌，林中琪

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000)

急性胰腺炎是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，其中約20%可發(fā)展成重癥急性胰腺炎(SAP)。其治療手段經(jīng)過長時期手術(shù)與非手術(shù)交替的研究，目前主要為內(nèi)科治療為主的綜合救治模式即予保守治療度過急性炎癥反應(yīng)期，若發(fā)生出血、腸瘺等并發(fā)癥考慮手術(shù)治療。該治療方向的轉(zhuǎn)變使得 SAP病死率大多在10%～30%[1]。在深入了解 SAP的病理生理變化和各種理論，如全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，腹腔室綜合征(ACS)[腹腔內(nèi)壓力>20 mmHg(27 cmH2O)，并伴新發(fā)器官功能不全或衰竭]后，SAP病死率降至約10%[2]。早期積極的體液復(fù)蘇可增加各器官組織的血液灌注及時糾正低血容量休克，是維持機(jī)體平穩(wěn)的重要手段之一。SAP根據(jù)其病情嚴(yán)重程度、類型等不同有其不同補(bǔ)液方式，以下臨床指標(biāo)對血容量判斷，指導(dǎo)液體復(fù)蘇具有重要意義，不同情況下的個體化液體復(fù)蘇更是極其復(fù)雜的討論方向。

1 血容量監(jiān)測指標(biāo)

1.1平均動脈壓SAP早期全身炎癥介質(zhì)的釋放會增加血壓，導(dǎo)致血壓升高。同時心臟指數(shù)升高、外周循環(huán)阻力下降、左心室每搏指數(shù)下降等心臟射血改變也可影響平均動脈壓的大小[3]，而 Sang G等則認(rèn)為SAP患者外周血管阻力指數(shù)無明顯變動，僅可表現(xiàn)為肺血管阻力指數(shù)升高[4]。因此，受多種因素影響，血壓對血容量損失的評估不敏感，應(yīng)結(jié)合心率、中心靜脈壓和尿量進(jìn)行綜合評估。同時SAP的血流動力學(xué)變化不同于低血壓引起的變化，其早期高分解狀態(tài)可出現(xiàn)皮膚溫度等變化，在臨床中難判斷而錯過最佳治療時間。

1.2尿量SAP病情危急，好轉(zhuǎn)及惡化程度迅速，患者尿量評估常以小時為單位，若腎功能正常，在補(bǔ)液開始時尿量應(yīng)保持在30～40 mL·h-1，同時常文明等[3]認(rèn)為為排出大量炎癥分解代謝產(chǎn)物尿量最好保持在1 500 mL·24 h-1以上，魏建紅等[5]認(rèn)為在液體復(fù)蘇過程中尿量達(dá)到0.5 mL·(kg·h)- 1以上為佳。尿比重正常為1.010～1.020，若補(bǔ)液過多或利尿劑過量可能出現(xiàn)尿比重下降而容量減少，血液濃縮時則升高。SAP早期機(jī)體出現(xiàn)SIRS，毛細(xì)血管通透性增加, 液體扣押到組織間隙,保鈉儲水而致少尿 , 因此在補(bǔ)液過程中液體出入量的控制、利尿劑的用量情況也是極為重要的。

1.3中心靜脈壓(CVP)右心功能正常時，CVP可較好評估血容量。CVP正常為0.6 ～1.2 kPa，<0.5 kPa常提示血容量不足，應(yīng)積極補(bǔ)液穩(wěn)定血流動力學(xué)；>1.5 kPa表明心臟前負(fù)荷大，可與血管擴(kuò)張劑和利尿劑聯(lián)合使用使之降低。但研究發(fā)現(xiàn)[6]其測定主要受胸腔負(fù)壓的影響較大，機(jī)械通氣壓力較高、腹水、嚴(yán)重腹脹時胸腔負(fù)壓顯著下降，CVP可明顯升高；機(jī)械通氣壓力不足，合并急性肺損傷、氣道阻塞時胸腔負(fù)壓顯著升高，可致CVP明顯下降。謝勇等[7]研究發(fā)現(xiàn)SAP早期可通過CVP來判斷血容量狀態(tài)進(jìn)而減少急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，但CVP是否能在補(bǔ)液過程中評估病情嚴(yán)重程度尚無明確定論。CVP對右心功能、循環(huán)血容量和血管張力的變化尤其敏感，故臨床常不用作評估SAP患者的有效血容量的最佳標(biāo)準(zhǔn)。Mole DJ 發(fā)現(xiàn)[8]在48 h內(nèi)死亡的SAP患者，輸液量較少，可CVP卻高于正常，支持CVP評估早期血容量情況效果不佳。

1.4紅細(xì)胞壓積(HCT)SAP毛細(xì)血管通透性增加,致血液濃縮, 血液粘稠度升高，血液粘稠度升高，HCT升高，引起嚴(yán)重的胰腺、胃腸道、腎臟等臟器微循環(huán)障礙。國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn)HCT 對SAP 嚴(yán)重程度及預(yù)后有一定相關(guān)性[9-10]。用于評估SAP嚴(yán)重程度和預(yù)后的APACH Ⅱ評分和Ranson評分也將HCT列為指標(biāo)之一。Wu BU等[11]認(rèn)為入院時或入院24 h內(nèi)HCT>43%是胰腺壞死和MODS的高危因素。故 SAP發(fā)生后應(yīng)在24 h內(nèi)將 HCT降至43%以下，降低血液粘滯度，提高血流速度，改善全身微循環(huán)。SSC建議[12]將HCT維持在30%或更高的合理水平，以改善微循環(huán)并維持氧氣輸送。HCT持續(xù)不降表明胰腺病變程度較重, 應(yīng)盡早于 ICU行個體化體液復(fù)蘇、重癥監(jiān)護(hù)及相關(guān)藥物使用。SAP患者液體復(fù)蘇后，血液稀釋致HCT下降，監(jiān)測紅細(xì)胞壓積能較好反應(yīng)液體復(fù)蘇效果[13]。故HCT在評估SAP病情及液體復(fù)蘇效果中有重要意義。

1.5尿素氮(BUN)BUN沒有直觀地評估液體流失的程度，但它與 SAP的相關(guān)性是多因素的。目前支持其與高代謝，組織壞死和循環(huán)血容量減少的關(guān)聯(lián)。李洪玉[14]通過分析86例AP患者86 h內(nèi)的BUN水平，顯示SAP患者的BUN水平顯著高于MAP組。其診斷 SAP的特異性、陰性預(yù)測值分別為88.89和85.11，支持了 Wu BU等[15]的觀點(diǎn)：入院 48 h內(nèi)的平均 BUN水平在死亡患者組中升高，其值與 AP 的病死率高度相關(guān)。胡楊等[16]一項包含175例 AP患者的研究認(rèn)為入院48 h內(nèi) BUN的變化可預(yù)測 SAP發(fā)生，通過監(jiān)測每日的 BUN值，如BUN<6.52 mmol·L- 1或每日增值< 0.75 mmol·L- 1，可暫不考慮 SAP，否則按照 SAP處理。因此，臨床BUN可作為評估AP嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。

2 液體復(fù)蘇

2.1液體復(fù)蘇的時機(jī)一般臨床開始時機(jī)為SAP診斷成立時，實際是重度血容量缺乏致血流動力學(xué)紊亂開始，故盡早判斷循環(huán)血容量極為關(guān)鍵，臨床判斷重度血容量缺乏的常用標(biāo)準(zhǔn)有[17]： 紅細(xì)胞壓積(HCT)顯著升高(≥44)；無氧代謝引起血液乳酸(BLC)升高，BLC≥4 mmol·L- 1；為增加心輸出量，發(fā)生心率代償加速(≥120次·min- 1);代償性血壓增加，即平均動脈血壓(MAP)≥85 mmHg，如果未及時校正血容量，則失代償可出現(xiàn) MAP≤60 mmHg，尿量≤0.5 mL·(kg·h)-1。上述心率、平均動脈血壓、血乳酸、血細(xì)胞比容和尿量通常用作判斷血容量的標(biāo)準(zhǔn)，它可以更快地反映SAP早期血容量變化的狀態(tài)。SAP診斷成立后，排除其他因素引起的5個指標(biāo)中的任何1項出現(xiàn)，即可診斷為血容量缺乏，3項或以上提示嚴(yán)重血容量缺乏。Warndorf MG等認(rèn)為[18]若能發(fā)病72 h內(nèi)合理的液體復(fù)蘇，則可明顯改善預(yù)后，降低全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭的發(fā)生率，這是液體復(fù)蘇的“黃金階段”。Gardner TB等則支持[19]在急性胰腺炎發(fā)病最初的12～24 h內(nèi)液體復(fù)蘇治療可以降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，不建議48 h后持續(xù)積極液體復(fù)蘇。2013年急性胰腺炎診治指南提出SAP的液體復(fù)蘇一旦確診即應(yīng)開始，時間越早越好，早期24 h內(nèi)液體復(fù)蘇對改善病情進(jìn)展及預(yù)后尤其重要[20]。

2.2晶體和膠體的選擇針對 SAP患者的補(bǔ)液，晶體與膠體均需要。單純的晶體擴(kuò)容可導(dǎo)致腹腔壓力升高引起 ACS，增加血管外肺水腫的可能。早期研究發(fā)現(xiàn)[21]在發(fā)病后48 h內(nèi)輸注的晶體量與機(jī)械通氣和死亡率成正比。目前多數(shù)研究表明[22-23]晶膠混合與單純晶體液復(fù)蘇相比，能以更少的液體總量在更短時間內(nèi)達(dá)復(fù)蘇終點(diǎn)，不加重液體潴留、肺水腫及組織缺氧程度，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的前提下逐漸恢復(fù)正常血流動力學(xué)，且SAP患者病死率明顯降低。

晶體通常由平衡液和生理鹽水為主。2013年最新國際胰腺協(xié)會和美國胰腺協(xié)會(IAP/APA)[24]建議對首次急性胰腺炎患者使用乳酸林格氏液(平衡液)。一項RCT研究發(fā)現(xiàn)[25]液體復(fù)蘇選用平衡液與普通生理鹽水比較，前者可減少SIRS的發(fā)生. 最近一項三盲、隨機(jī)對照試驗證實乳酸林格液可減輕AP患者的炎癥反應(yīng)，具有抗炎作用[26]。此外一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于用乳酸林格液和生理鹽水進(jìn)行補(bǔ)液治療的兩組AP患者在病死率和平均住院日方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[27]。因此，乳酸林格液的確切臨床獲益仍有待進(jìn)一步明確。耿誠的研究發(fā)現(xiàn)[28]與等滲液相比，高張液在補(bǔ)液量相同的前提下可增加排出量，減少隔離量及正平衡程度，同時提高血漿鈉離子濃度可減少血漿醛固酮濃度，減少腎損害。

膠體包括人工和天然膠體。天然膠體主要是白蛋白和血漿，人工膠體包括低分子量葡聚糖和羥乙基淀粉。兩者均可顯著降低腹腔內(nèi)壓力，減少第三液體潴留。從理論上講，天然膠體優(yōu)于人工膠體，但因費(fèi)用、獲取時間等方面臨床一般選擇人工膠體，新的6%羥乙基淀粉(130/0.4，萬文)目前是臨床有效的治療性血漿替代品。毛恩強(qiáng)等[29]認(rèn)為晶體和膠體輸注的比例應(yīng)該通過兩條靜脈注射途徑同時輸注，并在整個擴(kuò)張階段保持2∶1比例。而范潔等[30]認(rèn)為比例需根據(jù)病情變化調(diào)整，在補(bǔ)液的早期階段，可以使用6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液作為膠體液。使用乳酸林格氏溶液作為晶體溶液(晶體膠體的比例可以是2∶1)復(fù)蘇,當(dāng)達(dá)到血流動力學(xué)穩(wěn)定時，適當(dāng)降低輸入和輸入速度,晶體膠體的比例可降至1∶1,減少液體潴留于第三間隙。Du XJ等人對嚴(yán)重膿毒癥的AP患者的 一項RCT研究提出[31]，與平衡溶液相比，使用羥乙基淀粉進(jìn)行液體復(fù)蘇增加了患者的腎衰竭和死亡率。故液體復(fù)蘇中補(bǔ)充膠體應(yīng)適當(dāng)，對伴有嚴(yán)重膿毒血癥的 SAP患者須警惕其損害。2015年 AISP指南推薦[32]130/0.4羥乙基淀粉氯化鈉注射液的最大日劑量為50 mL·kg-1，且補(bǔ)液期晶體膠體比為3∶1。而鐘愷立等在一項回顧性分析中[33]顯示SAP患者治療后低晶膠比組(晶膠比<3∶1)預(yù)后優(yōu)于高晶膠比組(晶膠比>3∶1)，提高救治效果?？傊谝后w復(fù)蘇過程中晶體、膠體都需要補(bǔ)充，兩者間比例選擇早期常以晶膠比2～3∶1為宜，待血容量維持穩(wěn)定水平后可降至晶膠比為1∶1水平。

2.3補(bǔ)液量臨床上對 SAP 患者的補(bǔ)液量并不統(tǒng)一，目前較為爭議的補(bǔ)液觀點(diǎn)主要是早期、充分大容量復(fù)蘇還是限制性補(bǔ)液。國外學(xué)者將早期大量補(bǔ)液定義為入院后24 h內(nèi)補(bǔ)液量≥33%入院后72 h內(nèi)總的補(bǔ)液量[34]。而我國用更簡潔的方法來定義早期大量補(bǔ)液，即輸液速度>15 mL·(kg·h)-1，而限制性補(bǔ)液的輸液速度在5～10 mL·(kg·h)-1[35]。早期的一項回顧性研究結(jié)果表明限制性液體復(fù)蘇組病死率17.9%，積極性液體復(fù)蘇組病死率0%[36]。相反，在一項包含391例AP患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，早期大量補(bǔ)液并沒有有效地阻止胰腺壞死，反而增加了AP的嚴(yán)重性[37]。SAP患者必須根據(jù)患者病情、體重和監(jiān)測指標(biāo)確定補(bǔ)液量。一般補(bǔ)液量包括當(dāng)日的生理需要量、已丟失液量和繼續(xù)損失量，同時要控制輸液速度及適當(dāng)補(bǔ)充膠體預(yù)防呼吸衰竭、心功能不全發(fā)生率。一項包含50例SAP患者的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)[38]，補(bǔ)液量大于6 L的SAP患者較小于6 L補(bǔ)液組 ICU時間及住院時間明顯縮短，病死率、并發(fā)癥明顯降低，機(jī)械通氣發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推薦應(yīng)在24 h內(nèi)給予不低于6 L的液體，同時支持 W arndorfM G等[18]即認(rèn)為24 h內(nèi)的補(bǔ)液量占72 h內(nèi)的補(bǔ)液量的1/3以上可顯著改善預(yù)后。Madaria在2011年的一項研究中發(fā)現(xiàn)[39]SAP患者補(bǔ)液量大于4.1 L治療組比補(bǔ)液量3.1～4.1 L治療組死亡率及相關(guān)并發(fā)癥增加。在周小棠[40]的一項隨機(jī)對照試驗中，以SAP患者中在 30 min 內(nèi)通過輸入液體和血管活性藥物使患者血液動力學(xué)恢復(fù)正常，血壓恢復(fù)至 90/60 mmHg以上為對照組;觀察組為在血容量監(jiān)測指標(biāo)下, 補(bǔ)液分為容量擴(kuò)充和調(diào)整階段，在容量擴(kuò)充階段予 250～300 mL·h-1晶體溶液 500～1 000 mL，然后結(jié)合應(yīng)用晶膠體比例按2∶1補(bǔ)液,入院后6～12 h內(nèi)到達(dá)液體治療目標(biāo)后進(jìn)入調(diào)整階段,即“缺什么補(bǔ)什么、缺多少補(bǔ)多少、邊治療邊調(diào)整 ”,減慢輸液速度，減少液體量,增加膠體液比例至晶膠比1∶1。研究結(jié)果提示觀察組取得較好復(fù)蘇效果，可降低并發(fā)癥及死亡的發(fā)生。范潔等[41]的研究也支持周小棠的觀察組補(bǔ)液原則。對于SAP的臨床補(bǔ)液量，可先積極、快速補(bǔ)充平衡液500～1 000 mL，并以晶膠比2∶1比例的6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液和其他膠體液，待血壓、尿量、脈搏等血容量監(jiān)測指標(biāo)達(dá)正常后降低晶膠體比，減慢輸液速度及補(bǔ)液量，直至達(dá)復(fù)蘇目標(biāo)，此過程液體量應(yīng)個體化原則處理，在無其他合并癥的 SAP患者常以輸液量3 000～4 000 mL為宜。

2.4補(bǔ)液的速度2013年最新ACG指南[42]推薦除外心動過速及低血壓的SAP患者，可采用“積極水合法” 即初始速度250～500 mL·h-1(6～12 L·24 h-1)。2013年國際胰腺協(xié)會和美國胰腺協(xié)會[24]提出在恢復(fù)目標(biāo)之前建議5～10 mL·(kg·h)-1(8～17 L·24 h-1)的速度，通常范圍在2.5～4.0 L·24 h-1進(jìn)行輸液。2015年JSHBPS指南[43]推薦早期休克伴或不伴脫水患者予短時快速補(bǔ)液即開始滴注速度在150～600 mL·h-1糾正脫水及休克，此過程應(yīng)避免過量輸液；未脫水患者適當(dāng)補(bǔ)液(130～150 mL·h-1)；對于有心衰、腎衰等器官衰竭患者，需評估循環(huán)容量后決定速度。盡管上述研究中AP患者可以從早期大量液體治療中獲益，但仍有部分學(xué)者提出不同意見。一項關(guān)于第一個24 h輸液量的研究發(fā)現(xiàn)早期大量補(bǔ)液并沒有有效地阻止胰腺壞死，反而增加了AP的嚴(yán)重性[44]。毛恩強(qiáng)的一項研究[35]比較了SAP患者的不同輸液速率: 10～15 mL·(kg·h)-1和5～10 mL·(kg·h)-1對預(yù)后的影響，結(jié)果顯示后者的并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率明顯降低。毛恩強(qiáng)等[45]的另一項研究提出了在容量擴(kuò)充階段補(bǔ)液速度的要求即在30 min內(nèi)經(jīng)快速補(bǔ)液(500～1 000 mL·h-1)維持血壓在90/60 mmHg以上，此后以中等速度(200～400 mL·h-1)擴(kuò)容，同時晶膠比2∶1輸入，達(dá)血流動力學(xué)穩(wěn)定后進(jìn)入調(diào)整階段適當(dāng)減慢輸液速度。意大利胰腺研究協(xié)會(AISP)于2015年發(fā)布的“重癥急性胰腺炎共識指南”[32]建議，在最初的30～45 min內(nèi)應(yīng)給予20 mL·kg-1的快速液體復(fù)蘇。之后24 h以2 mL·(kg·h)-1的速度補(bǔ)液。陸玓的一項82例SAP患者的回顧性研究中[46]在總液體量不變的情況下24 h內(nèi)靜脈內(nèi)補(bǔ)液量占最初72 h補(bǔ)液量的33%以上比小于33%并發(fā)癥的發(fā)生率或死亡率均有所下降，可改善患者的預(yù)后。補(bǔ)液速度需根據(jù)患者嚴(yán)重程度、有無合并癥等多種情況進(jìn)行調(diào)整。通常 SAP早期快速補(bǔ)液速度可達(dá)150～600 mL·h-1，低血容量校正后可降低輸液速度，?？刂圃?～10 mL·(kg·h)-1(8～17 L·24 h-1)水平，在液體復(fù)蘇整個過程不僅需謹(jǐn)慎避免過度輸注，同時要積極補(bǔ)液糾正休克。

3 復(fù)蘇目標(biāo)

早期液體復(fù)蘇后復(fù)蘇的評估對于判斷患者的預(yù)后和指導(dǎo)治療是重要的。2015年 AISP指南推薦的早期液體復(fù)蘇目標(biāo)[32]: 尿量大于 0. 5～1 mL·(kg·h)-1; 平均動脈壓> 65 mmHg; 心率<120次/min; 血尿素氮<7.14 mmol·L-1，或者在24 h內(nèi)下降>1.79 mmol·L-1; 紅細(xì)胞壓積 在35%～44%;中心靜脈壓8 ～ 12 mmHg。臨床上常用無創(chuàng)性指標(biāo)有：平均動脈壓、心率、尿量等；有創(chuàng)性指標(biāo)有：左心室搏輸出量、中心靜脈壓、心輸出量、全心舒張期末容積指數(shù)及血管外肺水指數(shù)等；生化指標(biāo)：紅細(xì)胞比容35%～44%，血清乳酸水平：≤2 mmol·L-1，血尿素氮下降。其中有創(chuàng)性指標(biāo)適合重癥監(jiān)護(hù)患者，無創(chuàng)性指標(biāo)適合普通病房患者。IAP/APA指南提出[24]尿素氮可用作急性胰腺炎的預(yù)后指標(biāo)，但無法評估液體復(fù)蘇患者的反應(yīng)。毛恩強(qiáng)等認(rèn)為[35]采用單一指標(biāo)判斷血容量狀況誤差較大，可采用4項指標(biāo)：心率、血壓、紅細(xì)胞壓積、尿量，其中2項或以上達(dá)標(biāo)作為容量液體達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，可每4 h評估1次。

4 結(jié) 語

在重癥急性胰腺炎的早期階段，控制性液體復(fù)蘇策略可以更好地減少液體潴留并減少ACS和多器官衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。同時較快恢復(fù)循環(huán)血容量，提高SAP患者的治愈率，減少住院時間和費(fèi)用。SAP病情危及，以上論述大部分以回顧性隊列研究論據(jù)為支持，加大了結(jié)果的選擇偏倚及混雜偏倚等。對于輸液的速度、量以及液體復(fù)蘇終點(diǎn)的探究尚需要更多的前瞻性隨機(jī)對照試驗。部分學(xué)者提倡早期適當(dāng)補(bǔ)液，部分學(xué)者建議早期大量補(bǔ)液。就我所理解液體復(fù)蘇并非具體某個范圍的補(bǔ)液量、補(bǔ)液成分，而是根據(jù)病情變化結(jié)合補(bǔ)液速度、補(bǔ)液成分等調(diào)整補(bǔ)液量。林格氏液可作為優(yōu)選液體，在補(bǔ)液過程中血容量的監(jiān)測指標(biāo)也顯得極為重要，以上內(nèi)容仍是目前臨床不斷爭論的焦點(diǎn)，也是以后研究的重點(diǎn)方向。