灼口綜合征唾液因素的研究進(jìn)展

孟璐璐 杜曉紅 武云霞,

1.山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院 太原 030001；

2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔科 太原 030001

灼口綜合征（burning mouth syndrome，BMS）是以舌部為主要發(fā)病部位、以燒灼樣疼痛為主要表現(xiàn)的一組綜合征，常不伴有明顯的臨床及病理損害[1]，其主要發(fā)生在舌前2/3區(qū)域，也可累及唇、牙齦等部位[2]，此外，患者亦可表現(xiàn)為疼痛不適、口干、麻木、味覺障礙等其他口腔感覺異常。BMS的發(fā)病率為0.6%～15%，在更年期婦女中發(fā)病率高，男女發(fā)病率比例為2.5∶7。根據(jù)疼痛特點(diǎn)可以分為3種類型：Ⅰ型BMS患者睡眠不受影響，燒灼感會(huì)在一天中逐漸加重；Ⅱ型BMS患者有持續(xù)性疼痛，影響睡眠并且持續(xù)一天；Ⅲ型BMS患者伴有間歇性疼痛[3]。根據(jù)發(fā)生特點(diǎn)可以分為2種形式：繼發(fā)性BMS因口腔局部或全身系統(tǒng)因素引起，原發(fā)性BMS由精神心理因素和神經(jīng)病理性疼痛導(dǎo)致[4]。目前研究[5]認(rèn)為，心理因素在BMS的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，且由于存在長時(shí)間的慢性疼痛，因此BMS患者的心理和生理常處于應(yīng)激狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）、交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（sympatheticoadrenomedullary system，SAM）和免疫系統(tǒng)會(huì)被激活，促使相應(yīng)的激素、細(xì)胞因子、酶蛋白等發(fā)生數(shù)量或活性的改變。唾液中的皮質(zhì)醇、α-淀粉酶、炎性細(xì)胞因子等物質(zhì)的濃度易受應(yīng)激狀態(tài)的影響，可作為應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物用來評(píng)估應(yīng)激水平[6]。唾液是口腔內(nèi)重要的人體外液，唾液量減少不僅影響進(jìn)食、吞咽、語言等生活行為，同時(shí)可誘發(fā)多種口腔疾病。唾液檢測(cè)在疾病的診斷和病情監(jiān)控中已經(jīng)嶄露頭角，相對(duì)于血清學(xué)檢測(cè)來說，其具有安全無創(chuàng)、方便快捷、易于重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，并逐漸成為一種血清學(xué)檢查的替代方法[7]?，F(xiàn)有關(guān)BMS的研究多傾向于唾液量和質(zhì)的變化，唾液因素有望成為診治BMS的重要突破點(diǎn)。本文將對(duì)有關(guān)BMS發(fā)病機(jī)制中的唾液因素進(jìn)行綜述。

1 唾液流量的改變

除燒灼樣疼痛外，口干癥是BMS患者最常伴發(fā)的口腔感覺異常[8]。目前，關(guān)于口干癥或唾液腺功能減退與BMS之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。唾液流量的測(cè)量通常分為靜止性和刺激性2種。有學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)，BMS患者靜止性唾液的流量較低、黏度較高，他們認(rèn)為唾液狀況的惡化可能與BMS有關(guān)，并可能會(huì)影響味覺功能。已知使用多種藥物可導(dǎo)致口干，引起唾液流率下降。Poon等[10]研究了BMS組、口服干燥藥物的BMS（BMS-med）組與對(duì)照組的刺激性和靜止性唾液流量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜止性唾液流量在BMS患者中顯著降低，而在BMS組和BMS-med組之間無顯著差異。這表明BMS患者的口干癥狀不受藥物的顯著影響，在使用1種以上可導(dǎo)致口干藥物的BMS患者中，用藥量只是一個(gè)很小的影響因素。其靜止性唾液流量的減少，可能是由于鼓索攜帶的副交感神經(jīng)分泌神經(jīng)支配的喪失所致，可隨著藥物使用的影響而進(jìn)一步降低。同時(shí)，BMS患者的刺激性唾液流量無明顯變化，這可能意味著BMS患者的唾液腺分泌功能得以保留。刺激性唾液主要是由腮腺產(chǎn)生的，藥物及心理行為的困擾可能影響的是負(fù)責(zé)基礎(chǔ)唾液流量的唾液腺的功能，如頜下、舌下和小唾液腺[11]。然而也有研究[12-13]認(rèn)為，BMS患者的唾液流量無顯著性變化，其口干為主觀感覺的異常，而非腮腺等器質(zhì)性改變所致，主要受焦慮、抑郁等心理因素的影響。

2 唾液成分的改變

2.1 唾液微量元素

微量元素是體內(nèi)載體及電子傳遞系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體新陳代謝、維持正常生命活動(dòng)方面有著重要意義。近年來，關(guān)于唾液微量元素對(duì)BMS影響的研究甚少，唾液微量元素與BMS的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議。Pekiner等[14]研究指出，BMS患者唾液中鎂的平均水平顯著降低。在神經(jīng)元中，鎂離子通過控制鈣通道中的鈣離子流動(dòng)來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而參與神經(jīng)細(xì)胞的電傳導(dǎo)活動(dòng)。鎂缺乏而無法滿足神經(jīng)元的需求時(shí)，可能會(huì)引起神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致抑郁癥。由于人體是一個(gè)有機(jī)的整體，唾液與腦脊液、血液等雖然成分不完全相同，但是之間存在一定的相互聯(lián)系。因此BMS患者常伴發(fā)的焦慮、抑郁癥狀可能與唾液中鎂水平的降低有關(guān)，具體的發(fā)生機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

Henkin等[15]根據(jù)燒灼樣疼痛累及的部位將BMS分為口腔灼痛和舌灼痛2種類型，其中舌灼痛患者的燒灼感僅限于舌背面，口腔灼痛患者的燒灼感累及包括舌背面的多個(gè)口腔區(qū)域；與正常人相比，僅舌灼痛患者唾液中鎂和銅的水平顯著降低，且唾液鎂水平顯著低于所有BMS患者；他們認(rèn)為造成BMS患者口腔灼痛與舌灼痛的機(jī)制可能不同。除BMS患者可能存在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變外，由于鎂缺乏可以誘導(dǎo)痛覺過敏，因此唾液中鎂水平的降低可能是BMS舌灼痛患者舌面灼痛和口腔感覺異常的機(jī)制之一。然而López-Jornet等[16]研究發(fā)現(xiàn)，BMS患者唾液微量元素含量較高，但與對(duì)照組之間沒有顯著差異。

2.2 唾液應(yīng)激標(biāo)記物

2.2.1 α-淀粉酶 以往的研究[6]發(fā)現(xiàn)，BMS與交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常有關(guān)。唾液α-淀粉酶是一種受交感和副交感神經(jīng)支配生成，由腮腺、下頜下腺的漿液腺泡細(xì)胞產(chǎn)生的消化酶，是唾液蛋白的主要成分。且有研究發(fā)現(xiàn)唾液α-淀粉酶的分泌與壓力相關(guān)，在生理和心理壓力條件下都報(bào)道了其濃度的增加。Nosratzehi等[17]發(fā)現(xiàn)BMS患者α-淀粉酶的唾液水平較高，且與壓力情況正相關(guān)，因此他們提出，α-淀粉酶唾液可以用于評(píng)估BMS患者的心理壓力。同時(shí)，Imura等[9]通過測(cè)量唾液α-淀粉酶的活性發(fā)現(xiàn)，BMS患者組的活性顯著升高，說明BMS患者的交感神經(jīng)激活增高。由于持續(xù)的口腔灼痛，BMS患者長期暴露于壓力條件下，唾液α-淀粉酶的活性隨著交感神經(jīng)的激活而增加，以用于應(yīng)對(duì)壓力。因此唾液α-淀粉酶可以作為有效的生物標(biāo)志物，用于非侵入性方式來評(píng)估BMS患者心理和代謝壓力，包括其他與心理壓力有關(guān)的疾病。同時(shí)，在BMS的病情監(jiān)測(cè)過程中，唾液α-淀粉酶可作為重要觀察點(diǎn)。

2.2.2 皮質(zhì)醇 皮質(zhì)醇是腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一種糖皮質(zhì)激素，其分泌受HPA軸調(diào)控，是反映應(yīng)激反應(yīng)HPA系統(tǒng)活性的重要指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激刺激時(shí)，HPA軸被激活，最高中樞下丘腦會(huì)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，激活垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，后者作用于腎上腺皮質(zhì)，使其分泌皮質(zhì)醇[18]。慢性壓力、創(chuàng)傷、焦慮、抑郁等都可以誘導(dǎo)HPA軸的功能異常，而焦慮和抑郁是BMS的主要危險(xiǎn)因素[19]，因此BMS的發(fā)病與皮質(zhì)醇之間存在相關(guān)性。且有研究[20]表明，BMS患者的唾液皮質(zhì)醇水平與焦慮狀況呈正相關(guān)。Kim等[21]收集靜止性唾液樣品時(shí)發(fā)現(xiàn)，BMS組的靜止性唾液中具有顯著較高的皮質(zhì)醇水平，但在BMS發(fā)病過程中HPA軸的失調(diào)是如何發(fā)生的尚不清楚。之前有研究與之結(jié)果不同，這可能與皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律、患者的睡眠狀況以及是否考慮唾液樣本中的血液污染有關(guān)。此外，BMS患者唾液皮質(zhì)醇水平的變化可能會(huì)誘導(dǎo)HPA軸的紊亂、交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性以及血流中兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的水平發(fā)生變化[17]。因此，唾液皮質(zhì)醇與BMS之間的相互關(guān)系值得深入研究。

2.3 唾液蛋白

2.3.1 分泌型免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A 唾液分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglo bulin A，SIgA）是負(fù)責(zé)口腔黏膜免疫反應(yīng)的重要組分，其主要發(fā)揮中和病毒，抑制微生物黏附及大分子物質(zhì)免疫排斥的作用。侯海玲和楊宗萍[22]研究了29例絕經(jīng)期婦女BMS患者的唾液后發(fā)現(xiàn)，SIgA的濃度顯著下降，IgM的濃度顯著升高，認(rèn)為這可能是由于BMS患者唾液分泌功能紊亂引起的，SIgA濃度下降，IgM的濃度則代償性升高。Imura等[9]比較了BMS組和健康組之間唾液SIgA的平均濃度，發(fā)現(xiàn)其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.766），但BMS組中的SIgA在1 min內(nèi)的分泌量較低，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。唾液SIgA的濃度下降可能與BMS患者口腔免疫功能下降有關(guān)，其原因可能是由于長期疼痛及焦慮、抑郁等負(fù)性情緒使BMS患者處于心理應(yīng)激狀態(tài)所致。心理應(yīng)激可直接引起唾液SIgA水平下降，也可以間接通過情緒上的波動(dòng)降低應(yīng)激適應(yīng)性而引起唾液SIgA水平下降。有學(xué)者[23]提出，應(yīng)激與精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的免疫功能失調(diào)、負(fù)性的情緒狀態(tài)等均可致免疫抑制，進(jìn)而降低了BMS患者的口腔免疫功能，導(dǎo)致唾液SIgA的水平的下降。

2.3.2 黏蛋白1（mucoprotein 1，MUC1） MUC1是由唾液腺和口腔上皮細(xì)胞表達(dá)生成的膜結(jié)合黏蛋白，主要參與上皮細(xì)胞表面的保護(hù)，并可能參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，其具有延長的帶負(fù)電荷的碳水化合物鏈，通過與分泌性黏蛋白和其他蛋白形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)來保護(hù)口腔黏膜[24-25]。有研究[26]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后BMS患者的口腔黏膜上皮MUC1的表達(dá)高于年齡和性別相匹配的對(duì)照組，BMS患者唾液中MUC1的表達(dá)增加，可能是口腔黏膜上皮細(xì)胞適應(yīng)慢性局部刺激的結(jié)果，這可能會(huì)改變口腔黏膜上皮細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)。Kang等[27]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后BMS患者唾液中孕酮水平與皮質(zhì)醇和MUC1表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)，由此認(rèn)為BMS患者唾液中性激素和壓力激素水平的改變，與口腔黏膜MUC1的表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)。絕經(jīng)后BMS患者與壓力相關(guān)的內(nèi)分泌改變可能會(huì)影響MUC1的表達(dá)，并引起口腔燒灼感的產(chǎn)生。因此，MUC1的表達(dá)增加可能在BMS的發(fā)生進(jìn)展中起到重要作用。

2.4 白細(xì)胞介素-6

白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是影響抗原特異性免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的多效細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)疼痛，特別是慢性疼痛方面起著關(guān)鍵作用。此外，IL-6也與壓力和抑郁狀態(tài)有關(guān)。根據(jù)部分研究結(jié)果顯示的BMS患者唾液中IL-6水平顯著增加，有學(xué)者[28]提出了唾液IL-6可作為診斷和監(jiān)測(cè)BMS疼痛狀態(tài)的客觀標(biāo)志物的假設(shè)?？谇粌?nèi)局部升高的IL-6水平可能會(huì)誘導(dǎo)痛覺過敏，從而引起B(yǎng)MS的發(fā)生。且BMS與人格特質(zhì)相關(guān)，BMS患者的唾液IL-6水平與開放性評(píng)分之間呈負(fù)相關(guān)[29]。低開放性的人格特質(zhì)可能會(huì)使人暴露于不利的環(huán)境或社會(huì)條件下，從而導(dǎo)致唾液IL-6等壓力相關(guān)標(biāo)記物的變化。然而有研究[26]測(cè)定了BMS患者唾液中的炎性細(xì)胞因子后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比其水平?jīng)]有顯著變化，提出BMS的發(fā)病機(jī)制與炎癥無關(guān)。因此，雖然部分BMS患者口服抗生素后自覺癥狀有一定的緩解，但不建議BMS患者服用抗生素進(jìn)行治療，仍需要進(jìn)一步的研究探討IL-6與BMS之間關(guān)系。

2.5 雌激素水平

雌激素水平的改變一直被認(rèn)為是引起B(yǎng)MS的重要原因，雌激素可改變機(jī)體的物質(zhì)代謝，降低多巴胺、去甲腎上腺素失調(diào)及阿片樣物質(zhì)活性，使交感及副交感神經(jīng)功能失常，導(dǎo)致情緒不穩(wěn)定、焦慮、抑郁、感覺異常等，進(jìn)而可能會(huì)間接導(dǎo)致BMS的發(fā)生[4]。在BMS患者中，已有研究發(fā)現(xiàn)唾液雌激素水平的改變，Kim等[21]發(fā)現(xiàn)BMS患者的唾液樣品中17β-雌二醇、皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）的水平升高，認(rèn)為BMS的發(fā)病機(jī)制涉及HPA軸和性腺類固醇的失調(diào)。此外，雌激素在疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用，其水平的增加或波動(dòng)與疼痛閾值的減少和疼痛感覺的增加有關(guān)[30]。有研究[27]發(fā)現(xiàn)，BMS患者靜止性唾液中17β-雌二醇水平與BMS癥狀持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系，皮質(zhì)醇以及皮質(zhì)醇和DHEA的比值與燒灼感嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，這也可能與BMS患者口腔不適的主觀意識(shí)及改變的心理狀態(tài)有關(guān)。而唾液中孕酮水平與口腔黏膜上皮MUC1表達(dá)水平、唾液皮質(zhì)醇、DHEA水平呈顯著正相關(guān)，說明失調(diào)的心理及內(nèi)分泌相互作用可能會(huì)影響絕經(jīng)后BMS患者的口腔黏膜MUC1表達(dá)和口腔燒灼感的嚴(yán)重程度。這些結(jié)果與以往使用血液檢測(cè)的結(jié)果不一致，可能是由于BMS患者不同的適應(yīng)性反應(yīng)及系統(tǒng)與局部環(huán)境之間存在的差異造成的。因此，唾液中雌激素水平的改變以及其在BMS發(fā)病中的作用還需深入探討。

2.6 口腔微生物

口腔微生物的改變也可能與BMS的發(fā)病相關(guān)。Nagel等[31]報(bào)道了1例伴有Ⅰ型單純皰疹病毒（herpes simplex virusⅠ，HSV-Ⅰ）感染的BMS病例，在患者唾液中發(fā)現(xiàn)了大量的HSV-ⅠDNA；在抗病毒治療后，疼痛完全消退，并于4周和6個(gè)月復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)患者唾液內(nèi)HSV-ⅠDNA消失；由此他們認(rèn)為HSV-Ⅰ是該患者BMS的病因。在隨后的一項(xiàng)研究[32]中，研究人員調(diào)查了2名BMS患者，發(fā)現(xiàn)二者均與血清中帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）IgM抗體水平增加和抗病毒治療后疼痛改善相關(guān)。因此他們建議，對(duì)于BMS患者來說，一方面應(yīng)評(píng)估血清抗VZV、抗HSV-Ⅰ和抗Ⅱ型單純皰疹病毒IgM抗體含量；另一方面應(yīng)通過聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）或口腔拭子PCR檢測(cè)唾液中是否存在VZV、HSV-Ⅰ和Ⅱ型單純皰疹病毒DNA。

有研究[33]顯示，BMS患者與健康人群胃部疾病的發(fā)生率存在顯著差異，且胃部疾病與BMS的發(fā)生具有相關(guān)性。幽門螺旋桿菌常見于口腔，主要存在于牙菌斑和唾液中，同時(shí)也是胃部感染中常見的一種細(xì)菌。Brailo等[34]指出，在接受抗幽門螺旋桿菌治療后，79%的伴有幽門螺旋桿菌感染的BMS患者的口腔燒灼感消退，認(rèn)為幽門螺旋桿菌感染與口腔燒灼感的產(chǎn)生有顯著關(guān)聯(lián)。BMS患者唾液成分或流量的改變可能更利于包括幽門螺旋桿菌在內(nèi)的不同種類細(xì)菌的定殖，其中唾液硫酸糖蛋白比例的改變可能是BMS患者口腔中幽門螺旋桿菌增多的機(jī)制[35]。因此，建議BMS患者進(jìn)行胃腸道疾病的診治。

此外，許多學(xué)者認(rèn)為念珠菌感染可能是BMS的病因之一。然而新的一項(xiàng)研究[36]表明，口腔內(nèi)念珠菌的存在可能與BMS之間沒有關(guān)聯(lián)，他們認(rèn)為之前的研究雖然BMS患者唾液中念珠菌檢出率較高，但由于念珠菌為條件致病菌，在70%或更多的健康人群口腔中均可能含有念珠菌屬，多數(shù)研究中的檢出率并沒有明顯高于健康對(duì)照組。另一項(xiàng)研究[37]認(rèn)為，念珠菌的感染可能僅在Ⅰ型BMS的發(fā)生中起一定作用。因此，口腔念珠菌感染與BMS的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

除上述微生物外，腸桿菌屬、克雷伯氏菌屬、梭桿菌屬和金黃色葡萄球菌等細(xì)菌在BMS患者唾液中的檢出率也相對(duì)較高[38]。

2.7 其他

最新的一項(xiàng)研究[39]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)BMS患者唾液蛋白質(zhì)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在BMS患者的唾液中α-烯醇化酶、IL-18、激肽釋放酶-13過度表達(dá)，這些被認(rèn)為是BMS潛在的生物標(biāo)記物，其可能與BMS患者口腔周圍神經(jīng)損傷或炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。

3 小結(jié)

綜上所述，唾液在BMS的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用，其分析和研究可以作為血液和尿液的替代品，并且具有易于使用的優(yōu)點(diǎn)。唾液流量和成分的改變?cè)贐MS的研究中具有廣闊前景，有望成為診治BMS的重要突破點(diǎn)。而目前，國內(nèi)有關(guān)唾液在BMS中的研究仍相對(duì)較少，若能確定BMS患者唾液中的相關(guān)標(biāo)記物，從分子水平探討B(tài)MS的發(fā)病機(jī)制，將為臨床診治BMS提供新的依據(jù)及思路。