脾酪氨酸激酶及其相關信號通路對頭頸部腫瘤發(fā)生與發(fā)展的影響及作用機制

岳史婧 卿藝凡 林潔 韓波

1.口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川大學華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科 成都 610041；

2.口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川大學華西口腔醫(yī)院麻醉科 成都 610041

頭頸部腫瘤具有解剖位置復雜、發(fā)生與發(fā)展速度較快的特點，因此臨床上對于頭頸部腫瘤的治療面臨著許多問題。頭頸部腫瘤的發(fā)生率較高，據(jù)估計2019年美國頭頸部（包括口腔、咽喉及甲狀腺）腫瘤新發(fā)病例數(shù)將達到117 480例，占全身各部位腫瘤新發(fā)病例數(shù)的6.7%[1]；在中國，2015年頭頸部腫瘤（包括唇、口腔、咽喉及甲狀腺）新發(fā)病例數(shù)將達到22.51萬例，占全身腫瘤新發(fā)病例數(shù)的5.3%[2]。頭頸部腫瘤易浸潤、轉移，手術切除后仍存在較大復發(fā)風險，故患者多預后不佳，生活質(zhì)量低。

研究顯示，頭頸部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與多種信號通路的參與密不可分，因此研究者對其中關鍵信號通路信號分子的探索與研究將有利于頭頸部腫瘤靶向治療藥物的開發(fā)與臨床應用，或可對臨床病理診斷、患者預后評價有著重要意義。

多篇文獻表明，脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）在頭頸部腫瘤細胞中表達，且對腫瘤細胞的生物學行為有影響。本文總結了近年來有關Syk及其相關信號通路對頭頸部腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響及其細胞內(nèi)機制的多項研究，為未來對Syk在頭頸部腫瘤方面更為深入的研究提供方向和思路。

1 Syk概述

Syk是最早由日本學者Taniguchi等[3]從豬脾中提取出的一種蛋白質(zhì)，因在免疫沉淀中顯示出具有酪氨酸激酶活性，而將其命名為豬脾酪氨酸激酶。之后，Ku等[4]發(fā)現(xiàn)在人的染色體上也存在有編碼類似蛋白質(zhì)的基因，故在人體細胞內(nèi)也有脾酪氨酸激酶的表達。Syk可以表達于人體的多種細胞，如成纖維細胞、肝細胞、神經(jīng)細胞和血管內(nèi)皮細胞等。

同時，Syk對細胞的信號轉導有廣泛的作用，如對來自肥大細胞的受體FCeR1、B細胞和T細胞的抗原受體以及巨噬細胞和血小板的受體FCgRⅡA等的信號進行轉導，調(diào)節(jié)細胞應答，促進細胞激活、增殖與分化、吞噬作用等[5-7]。

Syk對血管生成、維持血管完整以及淋巴系統(tǒng)發(fā)育也有重要作用。在分子水平的研究[8-9]中發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的Syk分為全長型和短型，人Syk基因編碼由635個氨基酸構成的全長型Syk，此后由于轉錄過程中存在選擇拼接，可加工形成短型Syk。在結構上，短型Syk較全長型Syk缺少一段長為23個氨基酸的序列；在分布上，全長型Syk在細胞核與細胞質(zhì)中均可存在，短型Syk則僅在細胞質(zhì)中可以檢測到。

在臨床中發(fā)現(xiàn)，Syk與惡性腫瘤有著密切的關系。Syk功能異常，可與造血系統(tǒng)的惡性腫瘤如慢性淋巴細胞性白血病[10-11]、彌漫性大B細胞非霍奇金淋巴瘤[12]、B細胞淋巴瘤[13]等的發(fā)生有關，使用Syk抑制劑可產(chǎn)生抑制淋巴瘤的作用，故Syk與淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展呈正相關。另外，Syk的兩種結構（全長型Syk和短型Syk）在細胞中表達的差異與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展也有關系，如在乳腺癌中，短型Syk可在50%的乳腺癌患者的癌組織中表達，而在腫瘤組織周圍的正常組織中則無表達[8]；在淋巴結陰性的結腸癌患者中，短型Syk mRNA較高表達者更易發(fā)生腫瘤肝轉移[14]。

2 Syk在上皮源性頭頸部腫瘤中的雙重作用

2.1 Syk的抑瘤作用

使用Syk抑制劑（如白皮杉醇、R406）抑制Syk的激活，或使用小干擾RNA（small interfere RNA，siRNA）沉默Syk基因的表達后，可以促進乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌等腫瘤的生長、浸潤和轉移[5]。在這些腫瘤細胞中，Syk隨著腫瘤發(fā)展階段的推進而出現(xiàn)表達減少或活性降低的現(xiàn)象，而增加這些細胞內(nèi)Syk表達和活性，則表現(xiàn)出抑制腫瘤發(fā)展的作用，故Syk在這些腫瘤中表現(xiàn)為抑瘤作用。多項研究表明，在頭頸部腫瘤中也存在類似的情況。

Li等[15]對人喉鱗狀細胞癌細胞中的Syk的表達和細胞的生物學行為進行檢測后發(fā)現(xiàn)，全長型Syk在癌細胞中的表達下調(diào)，全長型Syk下調(diào)的腫瘤細胞生長能力加強，向周圍淋巴結轉移增加。當給Syk低表達的腫瘤細胞轉染Pires2-EGFP-全長型Syk增加細胞內(nèi)全長型Syk的表達后，腫瘤細胞的侵襲轉移能力顯著降低。王釗等[16]也對全長型Syk的作用進行了研究，發(fā)現(xiàn)全長型Syk的表達在口腔鱗狀細胞癌患者的正常牙齦組織、癌旁組織和癌組織中依次降低，且在已發(fā)生轉移的癌組織中表達量更低。不僅如此，王釗等[16]統(tǒng)計了細胞中Syk的表達位點后發(fā)現(xiàn)，全長型Syk在正常牙齦組織和癌組織中的表達存在細胞核、細胞質(zhì)定位差異：Syk在2種組織細胞的細胞質(zhì)中均呈100%表達，而在癌組織的細胞核中表達率為25.9%，相比于正常組織的64.3%顯著降低。這表明全長型Syk的定位改變也可能對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的影響。

腫瘤細胞中Syk表達的改變可能與Syk基因自身序列的改變無關，通過基因修飾也可降低Syk的表達而促進腫瘤發(fā)展。Ogane等[17]檢測Syk基因的修飾程度發(fā)現(xiàn)，口腔鱗狀細胞癌的Syk基因中CpG島所在區(qū)域堿基高度甲基化的發(fā)生更為頻繁，而去甲基化則可以恢復癌細胞中Syk的表達。故在口腔腫瘤中Syk基因的表觀遺傳學改變所致的Syk表達減少可促進癌細胞的轉移。同時，Jin等[18]在研究Syk基因啟動子的甲基化對鼻咽癌細胞的影響時，也證明Syk的甲基化水平可與腫瘤的分化程度呈負相關，甲基化程度越高，Syk表達越低，腫瘤分化程度越低，故Syk表達水平也可反映腫瘤的分化程度。

LMP2A是由埃巴病毒（Epstein-Barr virus，EBV）基因組編碼的一種蛋白質(zhì)，在鼻咽癌癌細胞中常有表達。在Zhou等[19]的研究中，鼻咽癌癌細胞中的磷酸化Syk與整合素（integrin，ITG）β4相結合，而LMP2A的表達可能通過與ITGβ4競爭性結合磷酸化Syk而使鼻咽癌細胞表面ITGβ4數(shù)量增加。LMP2A也可以通過下調(diào)Syk水平、重新定位或激活Syk，以改變細胞表面ITGβ4的數(shù)量。當細胞表面ITGβ4數(shù)量增加時，可以促進細胞的侵襲和轉移。

2.2 Syk的促瘤作用

抑制Syk可以抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞生長、轉移，促進視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞死亡，因此Syk有促瘤作用[5]。在頭頸部腫瘤中，Luang dilok等[20]對10個頭頸部腫瘤細胞系的Syk水平進行檢測后發(fā)現(xiàn)，其中6個細胞系（HN5、HN6、CAL27、D562、013、005B）為Syk陽性，表明在頭頸鱗狀細胞癌細胞內(nèi)存在Syk表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制Syk陽性表達的腫瘤細胞中的Syk活性后，細胞的與基質(zhì)蛋白結合能力、趨化作用和轉移能力受到抑制；而在Syk表達陰性的細胞系（HN3、HN4、011A、006/1）中，增加Syk水平后，細胞趨化作用和轉移能力提高。故Syk在頭頸部腫瘤中也可產(chǎn)生促瘤作用，促進腫瘤細胞的浸潤、轉移。其機制可為腫瘤微環(huán)境內(nèi)、腫瘤細胞膜上和細胞內(nèi)的各種分子如白細胞介素（interleu kin，IL）-6、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、LMP2A等激活腫瘤細胞內(nèi)Syk相關信號通路，調(diào)節(jié)Syk的表達（圖1）；而Syk作為一種蛋白激酶，其發(fā)揮催化活性時，驅動下游級聯(lián)反應，從而改變細胞骨架，影響細胞與細胞、細胞與細胞基質(zhì)的黏附和細胞運動，進而影響腫瘤的生物學行為。

圖 1 IL-6激活鱗狀細胞癌細胞內(nèi)Syk信號通路模式圖Fig 1 Schematic diagram of IL-6-activated Syk signalling pathway in squamous cell carcinoma cell

腫瘤微環(huán)境中IL-6的存在對人口腔鱗狀細胞癌的轉移有促進作用，Chuang等[21]使用IL-6刺激人口腔鱗狀細胞癌細胞時發(fā)現(xiàn)，細胞遷移能力增強。使用IL-6R單抗、Syk抑制劑、c-Jun氨基端激酶（c-Jun amino-terminal kinase，JNK）抑制劑作用于口腔鱗狀細胞癌細胞之后，細胞內(nèi)c-Jun的激活及其向細胞核內(nèi)的轉移和c-Jun與ICAM-1基因啟動子的結合均受到抑制，ICAM-1的表達降低。ICAM-1可以介導口腔鱗狀細胞癌細胞的遷移，其表達降低可引起IL-6所致的癌細胞轉移減弱。故當IL-6存在時，其通過結合細胞膜上的IL-6受體，激活Syk信號通路，進而激活下游的JNK通路，促進c-Jun與c-Fos結合形成AP-1，而AP-1與ICAM-1基因結合后可增強此基因表達，最終使口腔鱗狀細胞癌細胞表面ICAM-1的數(shù)量增加，遷移能力增強。故Syk可經(jīng)由Syk/JNK/AP-1信號通路介導IL-6所致的口腔鱗狀細胞癌細胞表面ICAM-1的表達增加，從而促進口腔鱗狀細胞癌的轉移。

Syk可通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）1/2和雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路促進腫瘤發(fā)展。Gao等[22]檢測了4株口腔鱗狀細胞癌細胞系的Syk表達情況，結果顯示細胞株系CAL27和SCC15的Syk表達明顯。在分別使用白皮杉醇和siRNA抑制CAL27細胞內(nèi)Syk的激活和表達后，細胞內(nèi)血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9和增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表達減少，與信號轉導有關的p-ERK1/2、p-mTOR以及核糖體蛋白S6的水平降低。Gao等[22]進一步使用PD98059抑制MEK后，發(fā)現(xiàn)p-ERK1/2水平降低而p-mTOR水平增加，表明Syk激活mTOR信號通路時不經(jīng)由ERK1/2。故Syk可通過分別激活ERK1/2和mTOR信號通路促進人口腔鱗狀細胞癌細胞的增殖、浸潤和轉移（圖2）。

圖 2 Syk激活人口腔鱗狀細胞癌細胞內(nèi)ERK1/2和mTOR信號通路模式圖Fig 2 Schematic diagram of Syk-activated ERK1/2 and mTOR signalling pathways in human oral squamous cell carcinoma cell

Luangdilok等[20]在頭頸部腫瘤細胞中檢測到Syk、EGFR和生長因子受體結合蛋白（growth factor receptor-bound protein，GRB）2三者的免疫共沉淀，轉染使細胞內(nèi)Syk表達增加后，癌細胞中磷酸化磷脂酶C（phospholipase C，PLC）γ1的水平升高，而使用Syk抑制劑抑制Syk激活后6 h內(nèi)，蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，AKT）磷酸化水平降低，并且可以抑制PLCγ1激活所致的下游鈣離子的釋放。故Syk可能與GRB2等信號通路相互協(xié)調(diào)，整合接收來自對外部環(huán)境敏感的受體（如EGFR和ITG）所輸入的信號，并且傳遞給下游包括磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT和PLCγ在內(nèi)的信號通路，而這幾個信號通路均與細胞運動轉移有關，從而發(fā)揮促進癌細胞浸潤轉移和頭頸部腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用（圖3）。

圖 3 Syk協(xié)同GRB2信號通路激活PI3K/AKT和PLCγ信號通路模式圖Fig 3 Syk and GRB2 signalling pathways activate PI3K/AKT and PLCγ signalling pathway patterns

另外，EGFR可通過激活Syk而對口腔鱗狀細胞癌細胞周期有所影響。Fu等[23]使用10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-馬來酸吖啶酮可在mRNA水平抑制人口腔鱗狀細胞癌細胞PLK1基因、Syk基因和腫瘤抑制基因CHEK2的表達，可使EGFR水平降低，從而抑制AKT磷酸化，抑制總AKT以及細胞周期蛋白CyclinD1的表達。因此Syk、PLK1和CHEK2等的下調(diào)致癌細胞G2/M期阻滯、細胞有絲分裂異常、形成多倍體細胞。EGFR的激活也與Syk的激活有關，抑制EGFR的表達和激活，可抑制由EGFR介導的Syk的表達。故在口腔鱗狀細胞癌中，癌細胞的EGFR接受刺激激活后，可使Syk磷酸化激活，調(diào)節(jié)細胞周期，促進細胞有絲分裂，從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

Du等[24]對鼻咽癌細胞進行了研究，發(fā)現(xiàn)LMP2A的存在可使Syk高表達，這可能是由于Syk與LMP2A結合后Syk半衰期縮短出現(xiàn)的代償反應，也可能是由癌癥的發(fā)生、發(fā)展引起。其中的具體機制仍然需要進一步的研究。

3 Syk在間葉源性頭頸部腫瘤中的作用

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的一大類惡性腫瘤，好發(fā)于淋巴結，表現(xiàn)為無痛性淋巴結腫大。咽部、鼻腔和頸部存在較多的淋巴結，故在頭頸部也可有原發(fā)性或轉移性淋巴瘤所致的淋巴結腫大。多項研究揭示Syk及其相關通路在淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。

B細胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路在慢性淋巴細胞白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤等淋巴瘤的發(fā)展中有著重要作用[25]。BCR通路下的級聯(lián)反應信號分子包括Syk、Lyn、PLCγ2、ERK等[25]，故對Syk的抑制可通過影響B(tài)CR通路從而對淋巴瘤細胞產(chǎn)生影響。在Spurgeon等[11]對慢性淋巴細胞白血病細胞應用Syk抑制劑后，腫瘤B細胞調(diào)亡增加，而對血液中的其他正常細胞無明顯影響；Balsas等[26]對B細胞非霍奇金淋巴瘤細胞使用Syk抑制劑后發(fā)現(xiàn)，已激活的Syk去磷酸化失活，從而破壞正常細胞周期，減少C-X-C基序趨化因子（C-X-C motif chemokine，CXCL）12依賴的腫瘤細胞轉移并且誘發(fā)caspase介導的細胞凋亡；Guo等[10]通過對Syk/Janus激酶（Janus kinase，JAK）信號通路進行雙重抑制，進而抑制了下游AKT、ERK和核因子（nuclear factor，NF）-κB的激活，達到阻斷慢性淋巴細胞白血病細胞的增殖并誘導細胞凋亡的目的。

另外，Ma等[27]對B淋巴細胞瘤細胞中的Syk和JAK這兩條信號通路同時進行抑制，發(fā)現(xiàn)比單獨抑制Syk或JAK信號通路更有效，抑制Syk和JAK后，腫瘤細胞代謝功能下降，生存能力降低，細胞周期也受到影響。故同時抑制經(jīng)由SYK-PLCγ2-AKT或ERK以及JAK-信號轉導與轉錄激活子（signal transducer and activator of tranions，STAT）介導的信號通路，可引起彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞凋亡，且凋亡程度與磷酸化ERK減少的程度密切相關。Uckun等[13]認為，Syk在B系淋巴瘤中可以通過激活PI3K/AKT、NF-κB、STAT3這3個主要的抗凋亡信號通路來調(diào)節(jié)細胞凋亡，故對Syk的抑制可以促進細胞凋亡。Chen等[12]在關于彌漫性大B細胞淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，使用短發(fā)夾RNA（short hairpin RNA，shRNA）沉默細胞中的Syk基因的表達，致細胞中Syk水平降低，從而產(chǎn)生選擇性地抑制依賴BCR通路的彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞的增殖、選擇性地上調(diào)前調(diào)亡蛋白BCL2水平以及下調(diào)固醇的生物合成，進而影響細胞膜功能的作用。

4 Syk在腫瘤間質(zhì)細胞中的作用

腫瘤間質(zhì)參與構成腫瘤微環(huán)境，是腫瘤組織的重要組成部分，其中常見有炎細胞等的浸潤。間質(zhì)細胞的變化可以影響腫瘤的臨床表現(xiàn)。林潔等[28]使用Syk抑制劑白皮杉醇降低人舌癌CAL27相關巨噬細胞中的Syk的磷酸化水平，從而抑制Syk信號通路，抑制NF-κB-p65磷酸化，而降低腫瘤相關巨噬細胞中環(huán)氧合酶（cyclooxygenase， COX）-2的表達，達到緩解口腔癌疼痛的效果。口腔癌疼痛的產(chǎn)生與口腔微環(huán)境中前列腺素（prosta glandin，PG）E2的產(chǎn)生有關，故在口腔癌微環(huán)境中，巨噬細胞通過上調(diào)Syk的磷酸化，并經(jīng)由NF-κB通路激活導致COX-2的表達上調(diào)，從而增加PGE2的產(chǎn)生而引發(fā)口腔癌疼痛（圖4）。

圖 4 Syk在巨噬細胞中的作用模式圖Fig 4 Schematic diagram of the role of Syk in macrophages

使用單克隆抗體是在細胞分子水平上治療腫瘤的一種有效方法。具有抗腫瘤活性的單克隆抗體需要效應細胞（如天然殺傷細胞等）的介導，來發(fā)揮最大的抗腫瘤效應。Syk可增加天然殺傷細胞表面FcR水平，Srivastava等[29]將天然殺傷細胞中的Syk抑制之后，免疫球蛋白刺激天然殺傷細胞產(chǎn)生干擾素（interferon，IFN）-γ的過程被抑制，使天然殺傷細胞殺傷腫瘤細胞的能力降低。故Syk所在通路的激活可促進天然殺傷細胞表面表達FcR，而增加天然殺傷細胞與免疫球蛋白的結合，激活天然殺傷細胞并使之發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。

5 Syk在臨床樣本中的作用

除了對Syk在頭頸部腫瘤細胞內(nèi)相關信號通路與腫瘤生物學變化的研究，多項研究中也使用頭頸部腫瘤的臨床病例，分析評估腫瘤細胞中Syk的表達水平與頭頸部腫瘤患者預后之間的關系，以探索Syk的表達水平是否可以作為一項臨床判斷腫瘤預后的指標。

Du等[24]研究表明，Syk在腫瘤組織中的水平與鼻咽癌患者腫瘤的分期和局部復發(fā)關系密切，Syk高表達的患者生存時間較短，故其認為Syk的表達水平可作為鼻咽癌的一個獨立的預后因素。Luangdilok等[20]和Gao等[22]的研究也有類似的結果，Syk與腫瘤復發(fā)密切相關，Syk高表達的患者平均生存期縮短。除此之外，Luangdilok等[20]也發(fā)現(xiàn)在腫瘤浸潤部位周圍的上皮發(fā)生癌前病變時，Syk表達具有不同的強度和模式，在正常細胞中不表達，在異型增生的細胞中表達，在基底層細胞中也表達，且靠近浸潤部位邊緣的表達更強。Gao等[22]發(fā)現(xiàn)，Syk基因在的轉錄水平與口腔鱗狀細胞癌淋巴結轉移之間具有相關性。

6 結語

絕大部分頭頸腫瘤為頭頸鱗狀細胞癌，目前在臨床上通常考慮使用手術并輔助放射治療，或手術、放射治療、化學治療的綜合療法以提高治療效果，改善預后。由于淋巴系統(tǒng)的分布特點，頭頸部的淋巴瘤仍屬于全身性疾病，通常采用化學治療、放射治療以及骨髓移植進行治療。化學治療作為一種相對安全和方便的治療手段，逐漸得到患者和醫(yī)生的關注。但是針對頭頸部腫瘤的化學治療藥物臨床效果較差，一方面是由于大多數(shù)頭頸惡性腫瘤對目前臨床上已使用的化學治療藥物不敏感；另一方面，現(xiàn)已投入使用的化學治療藥物對機體正常組織細胞可導致較為嚴重的不良反應，因此在頭頸部腫瘤治療方案的選擇中，化學治療始終被放在次要的位置。

因此，開發(fā)藥效更好且正常組織有較少不良反應的靶向化學治療藥物成為研究的熱點。本文所探討的Syk及其相關信號通路或可成為靶向治療頭頸部腫瘤的一個有效靶點。多項研究[15-24]表明，Syk會因頭頸部腫瘤類型和分期的不同而呈現(xiàn)出抑瘤或促瘤的雙重作用，故應先明確其在某種頭頸部腫瘤中的作用；而在淋巴瘤中，Syk作為BCR信號通路中重要的信號分子之一，通?？山?jīng)由BCR信號通路而促進淋巴瘤的作用[10-13,26-27]。

頭頸部腫瘤微環(huán)境是研究頭頸部腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個切入點，微環(huán)境中的細胞因子例如IL-6、VEGF或其他活性物質(zhì)可通過腫瘤細胞表面的受體而影響細胞內(nèi)Syk及其相關通路的激活，進而影響頭頸部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，但目前與頭頸部腫瘤微環(huán)境相關的研究較少，故本文針對這部分的內(nèi)容較少，未來或許會有更多的研究出現(xiàn)，以揭示頭頸部腫瘤微環(huán)境中活性物質(zhì)的變化與腫瘤細胞之間的相互作用及影響。另外，腫瘤微環(huán)境中的腫瘤間質(zhì)細胞也對頭頸部腫瘤有影響，研究[28-29]發(fā)現(xiàn)，腫瘤間質(zhì)細胞內(nèi)的Syk可能與腫瘤引起的癌疼痛以及免疫系統(tǒng)的作用有關，但是否還存在其他作用尚不清楚。有研究[23]也發(fā)現(xiàn)，部分Syk抑制劑對正常組織影響較小且可增敏已有耐藥的化學治療藥物，為聯(lián)合化學治療以降低不良反應、增強藥效提供了思路，Syk或可成為化學治療增敏的靶點。對Syk在頭頸部腫瘤細胞中表達與臨床患者預后的關系的研究[20,22,24]表明，Syk的含量與患者預后有關，目前的研究發(fā)現(xiàn)Syk在癌組織與正常組織細胞中的比例與在細胞核、細胞質(zhì)中定位有顯著的差異，Syk與頭頸部腫瘤復發(fā)和患者生存期之間有相關性，但Syk能否成為一項獨立的預后指標仍然需要更多的研究支持。