抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性肉芽腫性多血管炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳虹 吳蘭雁 鄭廣寧 林梅

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔黏膜病科 成都 610041

肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）原稱韋格納肉芽腫?。╓egener’s granulomatosis，WG），是一種以壞死性肉芽腫性血管炎為主要特征的全身性疾病，為少見的自身免疫性疾病[1-2]。GPA的臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多變，早期診斷困難，易被誤診或漏診，而病情進(jìn)展比較迅速，如得不到及時(shí)的治療，病死率高。GPA最常累及鼻黏膜、肺及腎臟[3-4]，口腔癥狀僅出現(xiàn)在5%～10%患者中，其中以草莓狀牙齦為首發(fā)臨床癥狀更是罕見[5]。現(xiàn)回顧性分析四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院接診的1例以草莓狀牙齦為主訴的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）陰性GPA病例的臨床病理特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 基本情況及病史

患者，男性，50歲，藏族。2014年9月因“左上頜牙齦及右下頜牙齦紅腫14個(gè)月”就診。在四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院就診14個(gè)月前，患者無明顯誘因出現(xiàn)左上頜牙齦及右下頜牙齦紅腫，隨后范圍逐漸擴(kuò)大，并出現(xiàn)疼痛及左上牙松動(dòng)；2個(gè)月前到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，拔除B3—6，并切取左上頜牙齦組織進(jìn)行活組織檢查，顯示牙齦黏膜慢性炎癥伴糜爛。

1.2 初診情況

患者到四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院就診時(shí)，除乙型肝炎（乙肝表面抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體3項(xiàng)陽性，即小三陽）外，否認(rèn)其余特殊病史；否認(rèn)體重下降、發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難、胸痛或任何尿路癥狀等全身癥狀。臨床檢查顯示：A2—B2頰側(cè)牙齦、前庭溝及上唇內(nèi)側(cè)黏膜充血發(fā)紅、肉芽增生、腫脹，表面有不規(guī)則潰瘍，觸痛明顯；在C2—5頰側(cè)及舌側(cè)牙齦可見顆粒狀紅色增生，C45頰側(cè)及舌側(cè)牙齦間雜白色點(diǎn)狀顆粒狀病損（草莓狀外觀）（圖1 A、B）。A1—5松動(dòng)度為Ⅰ°，B12松動(dòng)度為Ⅱ°，口腔衛(wèi)生狀況欠佳；右鼻根部有壓痛，右鼻前庭黏膜見糜爛，鼻根部皮膚見數(shù)個(gè)點(diǎn)狀糜爛面。輔助檢查顯示：A2—B2頰側(cè)牙齦的真菌涂片為陽性（+）。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：血常規(guī)、血糖、肝腎功、感染標(biāo)志物的部分結(jié)果詳見表1，ANCA檢測(cè)均為陰性。

圖 1 初診及復(fù)診時(shí)患者的口內(nèi)表現(xiàn)Fig 1 Intraoral photograph at the initial, second consultation and followed for three years

表 1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab 1 The results of laboratory test

初步處理：1）局部抗菌消炎（全口牙周沖洗，氯己定、口炎顆粒及氟康唑等藥物治療），待炎癥感染情況改善后進(jìn)行活組織檢查；2）建議檢查以下項(xiàng)目：頜面部全景片、錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描（cone beam computed tomography，CBCT）、胸部CT、腹部B超；3）建議患者于耳鼻喉科、感染科就診，排查相關(guān)疾病。

1.3 復(fù)診情況

2014年10月患者攜檢查報(bào)告復(fù)診，訴口內(nèi)癥狀減輕，疼痛明顯緩解。

臨床癥狀如圖1C所示，紅腫有所改善；復(fù)查口內(nèi)黏膜真菌涂片均為陰性。

所攜帶的頜面部全景片及CBCT顯示：B3—7缺失，剩余牙槽嵴底平；右上頜竇密度增加，內(nèi)側(cè)腔壁骨質(zhì)不連續(xù)；鼻淚管內(nèi)壁骨質(zhì)不光滑，涎管壁帶狀密度增高；右側(cè)下頜骨骨紋理紊亂，骨髓腔變小，骨質(zhì)密度增高，邊界不清楚；右側(cè)頜骨較對(duì)側(cè)膨隆，左下頜骨頰側(cè)也有類似改變。經(jīng)放射科專家會(huì)診認(rèn)為：右側(cè)上頜竇腔充滿軟性密度結(jié)構(gòu)，內(nèi)壁骨質(zhì)溶解吸收，通連下鼻甲；鼻淚管內(nèi)壁骨質(zhì)不光滑，涎管壁帶狀密度增高，存在上頜竇炎及篩竇炎（圖2A～D）。鼻部CT顯示：右側(cè)上頜竇、篩竇炎癥、鼻部軟組織稍腫脹（圖2E～F）。胸部CT、腹部B超均未顯示明顯異常。

圖 2 病例的全景片、CBCT及鼻部CTFig 2 X-ray, CBCT and nasal CT of the patient

在四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頜面外科再次切取左上唇內(nèi)側(cè)牙齦紅腫糜爛及增生物進(jìn)行活組織檢查，結(jié)果顯示：牙齦黏膜灶性壞死、炎性肉芽組織形成及血管炎（圖3）。

圖 3 牙齦活組織檢查 蘇木精-伊紅染色Fig 3 Photomicrograph of the gingivae Hematoxylin-eosin staining

此外，免疫組織化學(xué)檢查顯示：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4為陰性，梅毒螺旋體（Treponema pallidum）為陰性；原位雜交實(shí)驗(yàn)顯示：Epstein-Barr病毒編碼核糖核酸（Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER）為陰性；抗酸染色以及Warthin-Starry染色均為陰性，磷鎢酸蘇木精（phosphotungstic acid hematoxylin，PTAH）染色為陰性；結(jié)核分枝桿菌DNA/聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)未查見確切結(jié)核分枝桿菌DNA片段。

結(jié)合病理、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)，診斷為局限性GPA，腎臟暫未受累。局部消炎處理，維護(hù)口腔衛(wèi)生；建議患者到華西醫(yī)院耳鼻喉科病理確診鼻部病損，并到風(fēng)濕免疫科進(jìn)行系統(tǒng)治療。

患者拒絕接受鼻竇病損組織的活組織檢查，后回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療。電話隨訪3年，患者牙齦處潰瘍消失（圖1D，圖片由患者家屬提供），自訴嗅覺喪失，余無明顯異常。

2 討論

GPA臨床較少見，發(fā)病率平均為1/30 000～1/50 000，其中97%的患者是高加索人，亞洲人發(fā)病較罕見[5-6]；該病從兒童到老年人均可發(fā)生，但中老年人多發(fā)，40～50歲是本病的好發(fā)年齡[7-8]。GPA患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，口腔黏膜表現(xiàn)亦多樣，常為壞死性肉芽腫性潰瘍，好發(fā)于舌、腭、咽等處黏膜；牙齦的草莓樣增生也有發(fā)生[9]；極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)唾液腺炎[10]?？趦?nèi)壞死組織脫落可導(dǎo)致骨組織暴露，破壞牙槽骨，使牙齒松動(dòng)，拔牙創(chuàng)不愈合等[10]。也有文獻(xiàn)[11]指出，該病口腔表現(xiàn)進(jìn)程為：起初為輕度鼻塞和牙齦炎，繼而出現(xiàn)黏膜破潰，亦可破壞鼻中隔和硬腭，甚至穿通面部。口腔可以作為GPA的先兆表現(xiàn)部位，及時(shí)認(rèn)清這些容易被混淆的口腔損害，有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行GPA早期診斷，從而為該病的治療與預(yù)后提供良好的基礎(chǔ)。

GPA早期診斷難度較大，易被誤診或漏診。目前GPA診斷仍采用1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院[12]的標(biāo)準(zhǔn)：1）鼻或口腔炎癥。痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物。2）X線胸片異常。胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤(rùn)病灶或空洞。3）尿沉渣異常。顯微鏡觀察顯示血尿（每高倍視野中紅細(xì)胞超過5個(gè)）或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型。4）病理性肉芽腫性炎性改變。動(dòng)脈壁或動(dòng)脈周圍或血管（動(dòng)脈或微動(dòng)脈）外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。符合其中2條或2條以上時(shí)，可診斷為GPA。而本病例符合第1及第4條標(biāo)準(zhǔn)，遂可明確診斷。

ANCA作為與血管炎相關(guān)的自身抗體，其特異性與敏感性均較好，可幫助診斷GPA。其中，PR3-ANCA及c-ANCA雖然不是GPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于該病的特異性和敏感性高達(dá)90%以上，顯著提高了GPA的診斷正確率[13]。若ANCA均為陰性，也不能完全排除GPA。當(dāng)GPA處于早期階段時(shí)，ANCA可不升高。

病理表現(xiàn)作為GPA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是血管炎在不同器官以及疾病的不同發(fā)展階段的病理表現(xiàn)亦有差異，病理表現(xiàn)可能缺乏特異性，或出現(xiàn)假陰性，從而干擾臨床判斷[14]。因此，臨床實(shí)踐中可能常有早期因血清ANCA陰性及病理檢查表現(xiàn)不典型的GPA病例，臨床醫(yī)生需尋找各種蛛絲馬跡，綜合考慮，多科會(huì)診，盡早進(jìn)行臨床診斷顯得尤為重要。

一般來說，GPA預(yù)后較差，尤其是未經(jīng)治療的GPA患者，平均生存期僅5個(gè)月。在這些患者中，82%的患者1年內(nèi)死亡，2年內(nèi)死亡率高達(dá)90%以上，死因多為嚴(yán)重感染、呼吸衰竭或（和）腎衰竭。在以上嚴(yán)重?fù)p害出現(xiàn)前，明確診斷并積極治療是十分有意義的。及時(shí)用藥是治療GPA的關(guān)鍵，一旦組織壞死就不可逆。治療通?？煞譃?期，即誘導(dǎo)緩解期、維持緩解期和控制復(fù)發(fā)期。目前循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，細(xì)胞毒性藥物（如環(huán)磷酰胺）與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療GPA非常有效，可明顯、快速緩解病情。此外，足夠的治療療程也是非常重要的，特別是腎臟受累及（或）嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，療程不應(yīng)少于18個(gè)月。在以上嚴(yán)重?fù)p害出現(xiàn)前，明確診斷并積極治療是十分有意義的。口腔可以作為GPA的先兆表現(xiàn)部位，及時(shí)認(rèn)清這些容易被混淆的口腔損害，有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行GPA早期診斷，從而為該病的治療與預(yù)后提供良好的基礎(chǔ)。本例GPA患者在病灶較局限時(shí)及時(shí)診斷、治療，病情相對(duì)穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)重要臟器功能的嚴(yán)重?fù)p害，嚴(yán)密隨訪，這些可能是患者長(zhǎng)期隨訪3年預(yù)后仍較好的原因。