維生素D與多囊卵巢綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

李志茹，于海瑞，楊琳，向梅

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，以長(zhǎng)期無(wú)排卵和雄激素水平高為特征，這是育齡婦女月經(jīng)失調(diào)和不孕的最常見(jiàn)原因[1]。除了月經(jīng)紊亂和高雄激素血癥外，PCOS患者還表現(xiàn)為2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、高胰島素血癥、胰島素抵抗和肥胖的患病率增加[2]。其病因至今尚未闡明，有證據(jù)表明PCOS患者的維生素D水平普遍低于正常婦女，維生素D水平可能與激素和代謝紊亂有關(guān)[3]，這提示兩者之間可能存在相關(guān)性，那么補(bǔ)充維生素D可能有助于改善PCOS的臨床癥狀，這將為PCOS的治療提供新思路。現(xiàn)就維生素D與PCOS關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 維生素D缺乏與PCOS

維生素D是一種類(lèi)固醇激素，可調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝。其可以由皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外線照射后合成，或者從富含脂肪的魚(yú)類(lèi)等食物中獲得。從皮膚中合成或從食物中獲得的維生素D3（膽鈣化醇）在生物學(xué)上是無(wú)活性的。維生素D首先在肝臟中被羥基化為25-羥基維生素D3[25（OH）D3]，這是血液中的主要循環(huán)形式，半衰期為2～3周。然后，25（OH）D3進(jìn)一步由腎的1α-羥化酶轉(zhuǎn)化為其活性形式，即1，25-二羥基維生素D3[1，25（OH）2D3]。1，25（OH）2D3通過(guò)與維生素D核受體結(jié)合而在靶細(xì)胞中發(fā)揮作用。通過(guò)測(cè)量血清25（OH）D3水平可以很好地評(píng)估個(gè)體的維生素D狀態(tài)，25-（OH）D3的正常范圍是 30～40 ng/mL（75～100 nmol/L）；＜20 ng/mL（50 nmol/L）時(shí)，為維生素D缺乏癥；介于21～29 ng/mL（51～74 nmol/L）則認(rèn)為是維生素D相對(duì)不足；＞150 ng/mL（374 nmol/L）時(shí)，為維生素D中毒。維生素D缺乏在世界范圍內(nèi)普遍存在，尤其是PCOS患者。一項(xiàng)前瞻性研究共納入256例PCOS患者，其中70.3%為維生素D缺乏，20.3%為維生素D不足，維生素D處于正常范圍者僅為9.4%[4]。此外，Krul-Poel等[5]的一項(xiàng)回顧性研究也得出了同樣的結(jié)論，該研究共包括639例PCOS女性和449例對(duì)照女性，PCOS組中血清25（OH）D3的總體中位數(shù)為49.0（27.1～74.1）nmol/L，對(duì)照組為64.5（39.2～85.7）nmol/L。639例PCOS女性中有136例（21%）女性存在嚴(yán)重的維生素D缺乏癥（≤25 nmol/L），190例（30%）女性血清25（OH）D3介于25.1～50.0nmol/L，165例（26%）介于50.1～75.0nmol/L，148例（23%）＞75 nmol/L。對(duì)照組49例（11%）女性血清25（OH）D3≤ 25 nmol/L，106例（24%）女性介于25.1～50.0 nmol/L，131例（29%）介于50.1～75.0 nmol/L和163例（36%）＞75 nmol/L。線性回歸分析顯示，與對(duì)照組相比，PCOS女性血清25（OH）D3較低（β=0.78，95%CI：0.72～0.84，P＜0.01），該研究證實(shí)了PCOS女性的維生素D水平低于對(duì)照組。

維生素D對(duì)PCOS代謝和生殖功能障礙的影響可能是由胰島素抵抗介導(dǎo)的。在生殖方面，胰島素抵抗增加雄激素過(guò)多癥的發(fā)生并減少性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的產(chǎn)生[6]。在代謝方面，胰島素抵抗與葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。維生素D能通過(guò)增強(qiáng)胰島素合成和釋放，增加胰島素受體表達(dá)或抑制可能導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)展的炎癥細(xì)胞因子而在葡萄糖代謝中發(fā)揮作用。

2 維生素D受體（VDR）基因多態(tài)性與PCOS

維生素D對(duì)PCOS的影響可能與維生素D受體基因多態(tài)性有關(guān)。維生素D的功能是由VDR介導(dǎo)的，VDR是類(lèi)固醇/甲狀腺激素受體超家族中的配體依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄因子，可控制維生素D的多效生物效應(yīng)[8]。VDR基因位于12q13號(hào)染色體上，有14個(gè)外顯子，分別是編碼區(qū)的8個(gè)外顯子和調(diào)節(jié)區(qū)的6個(gè)額外外顯子（1a～1f），覆蓋了75 kb的基因組DNA，被認(rèn)為是PCOS的重要候選基因。VDR基因包含能夠產(chǎn)生多種組織特異性轉(zhuǎn)錄物的預(yù)延伸啟動(dòng)子區(qū)。VDR基因的多態(tài)性，如ApaI（C/A，rs7975232）、BsmI（G/A，rs1544410）、FokI（C/T，rs2228570）和TaqI（T/C，rs731236），可能有助于改變VDR的最終構(gòu)象，限制維生素D-VDR復(fù)合物的形成，從而降低維生素D吸收，即使在正常血清水平下也是如此[9]。

有學(xué)者進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以更精確地評(píng)估VDR基因多態(tài)性與PCOS之間的相關(guān)性[10]。這項(xiàng)薈萃分析共納入13篇包含1 922例PCOS患者和1 665例對(duì)照者的研究，表明VDRApaI（rs7975232）和VDRBsmI（rs1544410）多態(tài)性與PCOS易感性有關(guān)，而未顯示出VDR TaqI（rs731236）、VDR FokI（rs2228570）和VDR Tru9I（rs757343）與PCOS易感性的關(guān)系。該研究結(jié)果與先前的研究一致[11-13]，可能為PCOS的病因?qū)W提供新的生物標(biāo)志物。該研究還進(jìn)行了亞組分析，以進(jìn)一步探討患者種族對(duì)VDR基因多態(tài)性與PCOS風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的潛在影響。按種族劃分的亞組分析顯示，VDR ApaI（rs7975232）和VDR BsmI（rs1544410）多態(tài)性與亞洲人群中的PCOS易感性顯著相關(guān)，但在高加索人群中則無(wú)關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)的原因可能是種族群體之間的遺傳差異。由于自然選擇過(guò)程，不同的群體可能在功能變異方面存在一些差異[14]。這項(xiàng)薈萃分析局限于亞洲人群，得出的結(jié)果可能不會(huì)推廣到其他種族人群。未來(lái)仍需要更多樣本量的進(jìn)一步研究，包括其他混雜因素，以得出最終結(jié)論。為此，Xavier等[15]調(diào)查了一組巴西婦女VDR基因多態(tài)性ApaI（C/A）、BsmI（G/A）、FokI（C/T）和TaqI（T/C）與PCOS之間的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)PCOS組與對(duì)照組相比，ApaI多態(tài)性在等位基因頻率（P=0.831）和基因型頻率（P=0.703）方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BsmI多態(tài)性顯示了組間基因型頻率的差異，PCOS組AG基因型更常見(jiàn)，而對(duì)照組GG基因型更常見(jiàn)（P=0.007）。等位基因頻率在各組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.638）。FokI多態(tài)性顯示PCOS組與對(duì)照組間的等位基因頻率（P=0.500）或基因型頻率（P=0.648）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在TaqI多態(tài)性的等位基因和基因型頻率分析中，CC基因型在PCOS組中更常見(jiàn)，而CT基因型在對(duì)照組中最常見(jiàn)（P=0.021），研究表明TaqI和BsmI多態(tài)性與巴西女性PCOS相關(guān)。同樣的，Siddamalla等[16]研究也發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性與PCOS風(fēng)險(xiǎn)間存在關(guān)聯(lián)。先前的證據(jù)還表明VDR基因多態(tài)性與PCOS中的代謝和內(nèi)分泌異常有關(guān)[17]，這主要是因?yàn)閂DR管理超過(guò)3%的人類(lèi)基因組，其中涉及對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的基因。更準(zhǔn)確地說(shuō)，VDR位于2 776個(gè)基因組位置，這些位置改變了229個(gè)基因（維生素D調(diào)節(jié)超過(guò)30種不同組織中229個(gè)基因的表達(dá)）在各種組織中的表達(dá)，包括骨骼肌、大腦、乳房、胰腺、甲狀旁腺、免疫細(xì)胞、心臟細(xì)胞、卵巢、垂體和子宮內(nèi)膜?？梢?jiàn)，維生素D影響廣泛的生理過(guò)程。此外，研究表明，VDR基因變異與PCOS女性的血清胰島素水平有關(guān)[18]。參與胰島素信號(hào)通路的VDR基因被認(rèn)為是PCOS的重要候選基因[19]。因此，VDR基因多態(tài)性可能通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

3 補(bǔ)充維生素D與PCOS

目前治療PCOS患者胰島素抵抗的方法是服用二甲雙胍。研究表明二甲雙胍對(duì)成人2型糖尿病患者的糖耐量有良好的影響，二甲雙胍是降低PCOS成年女性胰島素抵抗和高雄激素血癥的有效藥物[20]。然而，二甲雙胍因胃腸道不良反應(yīng)例如惡心、嘔吐、腹瀉等造成耐受性差的問(wèn)題[21]。因此，需要研究用于治療PCOS女性胰島素抵抗的經(jīng)濟(jì)安全的新型治療方法。為此，補(bǔ)充維生素D能否改善PCOS的癥狀最近引起了很多關(guān)注。

盡管越來(lái)越多的干預(yù)性研究評(píng)估了補(bǔ)充維生素D對(duì)PCOS的影響，但缺乏令人信服的證據(jù)證明低維生素D水平與PCOS之間存在因果關(guān)系，這主要是由于樣本量較小（其中大多數(shù)研究的樣本量小于30）。因此，He等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，納入了3 182例參與者，總結(jié)現(xiàn)有證據(jù)，以確定維生素D缺乏與PCOS女性的代謝和內(nèi)分泌失調(diào)的關(guān)系，并評(píng)估維生素D補(bǔ)充劑對(duì)PCOS女性代謝和激素功能的影響，該研究顯示維生素D缺乏癥在受PCOS影響的婦女中很常見(jiàn)。如果維生素D缺乏癥與PCOS和隨后PCOS代謝和激素功能障礙的發(fā)展有因果關(guān)系，維生素D補(bǔ)充劑將是預(yù)防和治療PCOS有前途的替代方案。橫斷面/病例對(duì)照研究的Meta分析支持維生素D缺乏癥與PCOS中代謝和內(nèi)分泌紊亂之間存在正相關(guān)，然而目前缺乏調(diào)查維生素D缺乏癥和PCOS之間關(guān)系的前瞻性觀察研究。盡管在橫斷面研究和病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)了這種關(guān)聯(lián)，但是對(duì)干預(yù)研究的薈萃分析并未表明補(bǔ)充維生素D對(duì)代謝和內(nèi)分泌功能有有益影響。因此，尚無(wú)證據(jù)表明維生素D缺乏癥與PCOS的發(fā)展有因果關(guān)系。鑒于此，該研究認(rèn)為維生素D代謝失調(diào)可能是PCOS的結(jié)果?；蛘?，維生素D缺乏癥可能是PCOS的一個(gè)常見(jiàn)的共病表現(xiàn)。Raja-Khan等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示在28例PCOS女性中，給予12周每日12 000 IU膽鈣化醇與安慰劑后，2組量化胰島素敏感指數(shù)（QUICKI，用于評(píng)價(jià)胰島素敏感度）及其他胰島素敏感性測(cè)量結(jié)果相比沒(méi)有顯著影響。類(lèi)似地，Garg等[24]的研究也得出了同樣的結(jié)論。然而，近年幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了PCOS中維生素D補(bǔ)充效果的不同結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)充維生素D對(duì)PCOS的關(guān)鍵特征的顯著影響，如Jamilian等[25]報(bào)道，在90例PCOS女性中，12周內(nèi)每天4 000 IU膽鈣化醇相對(duì)于安慰劑組，其空腹血糖、血清胰島素、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)（HOMA-IR，用于評(píng)價(jià)胰島素抵抗性）、血清游離睪酮指數(shù)（FAI）和多毛癥顯著降低，SHBG和總抗氧化能力顯著增加。同樣，Maktabi等[26]觀察到在12周內(nèi)，每14天接受50 000 IU膽鈣化醇的PCOS女性，其空腹血糖、HOMA-IR、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的β細(xì)胞功能（HOMA-β）顯著降低。眾所周知，胰島素分泌是一個(gè)鈣依賴(lài)的過(guò)程；因此，維生素D可能通過(guò)調(diào)節(jié)鈣濃度影響胰腺β細(xì)胞[27]。維生素D還可能影響PCOS的生育能力，補(bǔ)充維生素D可改善排卵功能障礙而提高PCOS女性的生育能力[28-30]。

除了單純補(bǔ)充維生素D，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在維生素D補(bǔ)充劑中添加ω-3脂肪酸可能會(huì)促進(jìn)其對(duì)胰島素敏感性的影響，并有助于改善PCOS患者的代謝狀況[31]。此外，維生素D和ω-3脂肪酸的聯(lián)合給藥提高了總抗氧化能力，并減少了體內(nèi)炎癥，這是PCOS的主要并發(fā)癥，該組合可適度上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，有助于更好地組織氧合和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。因此，在維生素D中添加ω-3脂肪酸可能會(huì)促進(jìn)其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，這對(duì)PCOS復(fù)雜的代謝異常是有益的[32]。另外Shang等[33]還提出益生菌可能通過(guò)提高VDR的表達(dá)而改善維生素D的作用，這可能會(huì)為提高維生素D水平進(jìn)而治療代謝紊亂提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

PCOS患者中維生素D缺乏較為常見(jiàn)。目前認(rèn)為維生素D與PCOS的相關(guān)性是通過(guò)VDR基因多態(tài)性介導(dǎo)的，VDR基因多態(tài)性可能通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，對(duì)PCOS的易感性及代謝紊亂具有關(guān)鍵作用，但這種相關(guān)性存在種族差異，目前研究結(jié)果適用于亞洲人群，未來(lái)仍需搜集更大規(guī)模的樣本量進(jìn)行研究。適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可能改善PCOS的代謝異常及生育能力。此外，聯(lián)合ω-3脂肪酸、補(bǔ)充益生菌對(duì)于改善PCOS的代謝紊亂可能會(huì)提供幫助。