激素及其受體調(diào)節(jié)Sertoli細(xì)胞功能的研究進(jìn)展

曾毓琪，張小莉，朱可喻，袁天宜，歐陽(yáng)文珺，劉悅，丁之德

男性（雄性）睪丸組織內(nèi)某些激素含量過(guò)高或過(guò)低?？蓪?dǎo)致精液異常、生精障礙等男性（雄性）不育癥狀。大量研究證實(shí)激素可通過(guò)改變Sertoli細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、基因轉(zhuǎn)錄水平和代謝產(chǎn)物影響Sertoli細(xì)胞數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能，而不同的激素可對(duì)Sertoli細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)起協(xié)同或拮抗作用。另一方面，各種激素受體在Sertoli細(xì)胞中的表達(dá)直接影響該細(xì)胞對(duì)激素的敏感性及其相關(guān)細(xì)胞功能的實(shí)施。

1 Sertoli細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能

1.1 Sertoli細(xì)胞的結(jié)構(gòu) Sertoli細(xì)胞位于睪丸生精小管壁上，是生精上皮的重要組成成分之一。其細(xì)胞基部緊貼生精上皮基底，頂部可伸達(dá)管腔面。在電鏡下Sertoli細(xì)胞的側(cè)面及管腔面存在著許多不規(guī)則的凹陷，鑲嵌著各級(jí)生精細(xì)胞；其胞質(zhì)中含豐富的高爾基復(fù)合體以及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體、線粒體、糖原顆粒、微絲微管等。

1.2 Sertoli細(xì)胞的功能 Sertoli細(xì)胞多種功能對(duì)生精過(guò)程有重要意義，如調(diào)節(jié)生精細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，參與血－睪屏障（blood-testisbarrier，BTB）構(gòu)建，調(diào)節(jié)性激素的合成和分泌等。

1.2.1 調(diào)節(jié)生精細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及參與構(gòu)成BTB Sertoli細(xì)胞能夠?yàn)樯?xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，也能吞噬精子形成過(guò)程中脫落的殘余胞質(zhì)。在生精細(xì)胞發(fā)育成熟的過(guò)程中，其可利用微絲微管的收縮將逐漸成熟的生精細(xì)胞向管腔面運(yùn)送，最終使精子釋放進(jìn)入生精小管的管腔。另外，Sertoli細(xì)胞間的緊密連接直接參與BTB的構(gòu)成。BTB可阻止某些有害物質(zhì)進(jìn)出生精上皮，防止精子抗原與體內(nèi)免疫系統(tǒng)接觸而發(fā)生自身免疫反應(yīng)，從而為生精細(xì)胞發(fā)育提供一個(gè)有利且穩(wěn)定的微環(huán)境。

1.2.2 參與多種激素的調(diào)節(jié) Sertoli細(xì)胞參與多種激素的調(diào)節(jié)，如分泌激活素（activin），參與抑制素（inhibin）的合成與分泌，參與調(diào)控FSH的合成與分泌。抑制素由FSH刺激Sertoli細(xì)胞產(chǎn)生，成年男性體內(nèi)多為抑制素B，可負(fù)反饋調(diào)節(jié)垂體合成分泌FSH[1]。激活素能促進(jìn)腺垂體合成分泌FSH，與抑制素相互拮抗。在FSH及雄激素的作用下，Sertoli細(xì)胞能合成分泌雄激素結(jié)合蛋白（androgen-bindingprotein，ABP）。ABP是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠結(jié)合并運(yùn)輸雄激素以維持生精小管高雄激素水平，有利于精子的發(fā)生。另一方面，高濃度的ABP結(jié)合雄激素后隨著睪丸液流向附睪，維持附睪結(jié)構(gòu)的完整與功能的發(fā)揮。

在男性胚胎發(fā)育的早期，Sertoli細(xì)胞還能分泌抗苗勒管激素（AMH），可導(dǎo)致苗勒管的退化并促進(jìn)男性第二性征發(fā)育[2]。此外，Sertoli細(xì)胞還參與睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化。

2 各激素及其受體對(duì)Sertoli細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)

2.1 FSH FSH主要刺激未成熟Sertoli細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞分化，其增殖機(jī)制除了先期研究表明涉及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（PI3K/AKT/mTORC1）和絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（MEK/ERK1/2）外，新近發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-induciblefactor，HIF）依賴的調(diào)節(jié)途徑也列為其中。HIF是一種激素激活性轉(zhuǎn)錄因子，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。Sertoli細(xì)胞中表達(dá)HIF-1α和HIF-2α兩種轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)SH可上調(diào)未成熟Sertoli細(xì)胞中HIF-2α的轉(zhuǎn)錄水平。FSH在HIF依賴的調(diào)節(jié)途徑中增加細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，促進(jìn)了c-Myc轉(zhuǎn)錄，由此表明HIF可能參與FSH對(duì)未成熟Sertoli細(xì)胞發(fā)育的調(diào)節(jié)[3]。有學(xué)者認(rèn)為松弛素可抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP），激活ERK1/2、AKT和核因子κB（NF-κB）途徑以抵消FSH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用[4]。

FSH可促進(jìn)乳酸代謝和脂肪酸代謝基因，促進(jìn)Sertoli細(xì)胞BTB形成的緊密連接相關(guān)蛋白基因的表達(dá)[5]。近年有研究發(fā)現(xiàn)FSH還可能幫助Sertoli細(xì)胞通過(guò)外囊泡（EV）方式進(jìn)行細(xì)胞通訊，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示FSH刺激Sertoli細(xì)胞分泌EV中的細(xì)胞通訊蛋白，這表明Sertoli細(xì)胞不僅對(duì)精原細(xì)胞有營(yíng)養(yǎng)作用，還可能有助于細(xì)胞間信息交流[6]。

FSH需要與FSH受體（follicle-stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）結(jié)合才能傳遞信號(hào)。FSHR是一種G蛋白耦聯(lián)受體，Sertoli細(xì)胞中的G蛋白α亞基分為Gαs和Gαi兩種類型，其中Gαs與GTP結(jié)合可激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），而Gαi與GTP結(jié)合后則抑制AC?；罨腁C可以增加細(xì)胞cAMP含量且持續(xù)傳導(dǎo)FSH信號(hào)通路。另一方面，Sertoli細(xì)胞表達(dá)的Ric8b蛋白能促進(jìn)Gαs與游離GTP結(jié)合，繼而進(jìn)一步加強(qiáng)FSH信號(hào)傳導(dǎo)。與青春期相比，嬰幼兒期Sertoli細(xì)胞低表達(dá)Gαs和Ric8b及高表達(dá)Gαi-2，其結(jié)果是FSHR下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑受阻，導(dǎo)致不能產(chǎn)生成熟精子。然而，F(xiàn)SHR下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑在嬰幼兒期的Sertoli細(xì)胞中已具備，并且在體外刺激下可被激活，由此可為治療G蛋白耦聯(lián)受體FSHR異常引起的男性不育癥提供新的治療靶點(diǎn)[7]。

2.2 雄激素（androgen，A） 雄激素以睪丸分泌的睪酮（testosterone，T）為主，還包括雄烯二酮、雙氫睪酮等。其中，睪酮通過(guò)雄激素受體（AR）作用于Sertoli細(xì)胞，促進(jìn)Sertoli細(xì)胞發(fā)育。

睪酮信號(hào)傳導(dǎo)有助于維持BTB所需相鄰Sertoli細(xì)胞之間的緊密連接以及生殖細(xì)胞發(fā)育的特殊環(huán)境。成熟Sertoli細(xì)胞形成的屏障是復(fù)雜的、形態(tài)完整且動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，包含緊密連接蛋白（如閉鎖蛋白，連接黏附分子等）、錨定連接蛋白（如N-鈣黏蛋白）和間隙連接蛋白（如連接蛋白43）。Sertoli細(xì)胞雄激素受體基因敲除小鼠其細(xì)胞之間無(wú)功能性緊密連接，緊密連接元件如Cldn11、Cln3和Jam3表達(dá)水平和正常Sertoli細(xì)胞相比有明顯差異[8-9]。缺乏睪酮或雄激素受體會(huì)導(dǎo)致Sertoli細(xì)胞與發(fā)育的生精細(xì)胞過(guò)早分離并阻斷Sertoli細(xì)胞釋放成熟精子，造成雄性不育。

雄激素下調(diào)睪丸AMH分泌是男性青春期開始的標(biāo)志。AMH完全由未成熟的Sertoli細(xì)胞分泌，在胎兒性別分化過(guò)程中至關(guān)重要。雄激素通過(guò)降低AMH近端啟動(dòng)子的活性，下調(diào)Sertoli細(xì)胞表達(dá)的AMH水平。這一過(guò)程必須有雄激素、Sertoli細(xì)胞表達(dá)的AR，AMH啟動(dòng)子中SF1位點(diǎn)的共同作用[10]。

睪酮可以通過(guò)抑制ABP的自噬清除，維持小鼠Sertoli細(xì)胞ABP的表達(dá)水平。其直接證據(jù)為在單獨(dú)使用環(huán)己亞胺抑制細(xì)胞mRNA翻譯的情況下，經(jīng)睪酮處理后的初級(jí)（primary）Sertoli細(xì)胞分泌的ABP半衰期延長(zhǎng)[11]。

目前睪酮通過(guò)經(jīng)典和非經(jīng)典途徑發(fā)揮作用的推論已經(jīng)得到證實(shí)。在經(jīng)典途徑中，睪酮通過(guò)AR中雄激素響應(yīng)元件（ARE）募集共調(diào)節(jié)蛋白，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。在非經(jīng)典途徑中，雄激素刺激引發(fā)AR與SRC激酶（酪氨酸蛋白激酶）結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合，活化下游一系列激酶。雄激素介導(dǎo)的非經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)為快速型，其可使激酶SRC、ERK和環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化在1 min內(nèi)上升。與此途徑相較，經(jīng)典途徑的激活需要至少30～45 min才能檢測(cè)到首次基因轉(zhuǎn)錄的增加，而蛋白質(zhì)介導(dǎo)的效應(yīng)甚至更晚發(fā)生。有實(shí)驗(yàn)證明，AR序列中外顯子3是發(fā)揮睪酮作用必不可少的。另外，無(wú)論是經(jīng)典途徑還是非經(jīng)典途徑中睪酮的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)被阻斷，BTB的完整性均會(huì)遭到破壞[12-14]。

2.3 抑制素B（inhibin B） 抑制素是TGF-β超家族的成員，根據(jù)異二聚體連接亞基的不同分為抑制素A（inhibin A）和抑制素B（inhibin B）[15]。男性體內(nèi)的抑制素B由睪丸Sertoli細(xì)胞分泌，作為一種衡量睪丸發(fā)育功能的標(biāo)志物。早期研究表明，抑制素B可以通過(guò)Sertoli細(xì)胞上的Ⅱ型激活素受體和Smad蛋白負(fù)反饋調(diào)節(jié)Sertoli細(xì)胞功能[16]。HPG軸的作用機(jī)制主要是下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），作用于垂體前葉可以誘導(dǎo)FSH的表達(dá)和釋放，F(xiàn)SH與睪丸Sertoli細(xì)胞上FSH受體結(jié)合促進(jìn)其增殖分化。最新研究則是關(guān)于抑制素B通過(guò)對(duì)垂體和下丘腦實(shí)施負(fù)反饋，從而對(duì)下丘腦-垂體-性腺（HPG軸）進(jìn)行嚴(yán)格的調(diào)節(jié)[17]。有研究發(fā)現(xiàn)吻素（Kisspeptin，由Kiss-1基因編碼）在下丘腦的弓狀核（ARC）中可通過(guò)促進(jìn)GnRH的釋放來(lái)控制HPG軸。同時(shí)，前腦室周圍核（AVPV）區(qū)域中的kisspeptin與雌二醇（E2）誘導(dǎo)的GnRH激增有關(guān)。抑制素A可明顯抑制AVPV中Kiss-1基因表達(dá)，而抑制素B則可以降低ARC區(qū)域下丘腦Kiss-1基因的表達(dá)，從而使kisspeptin表達(dá)量減少，抑制GnRH釋放[18]。

2.4 雌激素（estrogen，E） 人體內(nèi)雌激素的化學(xué)本質(zhì)主要是E2、雌三醇和雌酮等，在雄性體內(nèi)對(duì)生殖發(fā)揮著重要作用。雄性體內(nèi)的雌激素是由睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig cell）分泌的睪酮在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化而來(lái)，在未成熟的睪丸中，芳香化酶主要分布在Sertoli細(xì)胞中；而在成熟睪丸中，芳香化酶主要分布在間質(zhì)細(xì)胞[19]。敲除雌激素受體基因的雄性小鼠生殖能力顯著下降，由此證實(shí)雌激素為男性生殖所必須。

雌激素受體分為細(xì)胞內(nèi)核受體ERα、ERβ及細(xì)胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體30（GPFR-30）。其信號(hào)通路分為基因組機(jī)制與非基因組機(jī)制兩種：經(jīng)典基因組機(jī)制是ER與雌激素結(jié)合活化后形成二聚體，再入核與雌激素反應(yīng)元件（ERE）靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，改變基因轉(zhuǎn)錄水平；非基因組機(jī)制由膜上非經(jīng)典的膜相關(guān)ER介導(dǎo)，通過(guò)各種激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)直接、快速發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。已有研究表明ERα、ERβ及GPFR在睪丸Sertoli細(xì)胞中都有表達(dá)，但具體類型及分布位置在各研究的報(bào)道略有不同[20-21]。雌激素對(duì)Sertoli細(xì)胞的作用具有雙重性，其既能作為存活因子（survival factors）同時(shí)也能誘導(dǎo)Sertoli細(xì)胞凋亡[22]。在未成熟Sertoli細(xì)胞中，雌激素能夠起到促進(jìn)增殖抑制凋亡的作用[23]，而在體外培養(yǎng)的Sertoli細(xì)胞中加入100 nmol/L劑量的17β-E2使SCF/c-kit系統(tǒng)失衡，減少c-kit基因的表達(dá)而增加其配體SCF（stemcellfactor，干細(xì)胞因子）的表達(dá)，可致死亡因子配體（FASL）與死亡因子受體（FAS-R）的表達(dá)量顯著升高，導(dǎo)致Sertoli細(xì)胞凋亡[24]。有學(xué)者認(rèn)為這種既能誘導(dǎo)凋亡又能誘導(dǎo)存活的雙重性與實(shí)驗(yàn)中使用的雌激素劑量有關(guān)[22]。

體外高水平E2處理還能影響Sertoli細(xì)胞膜上水通道蛋白（Aqp）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)Sertoli細(xì)胞對(duì)甘油的滲透性，進(jìn)而影響Sertoli細(xì)胞間的緊密連接與BTB結(jié)構(gòu)的完整[25]。Sertoli細(xì)胞主要表達(dá)Aqp3與Aqp9，高水平的E2能下調(diào)Aqp9表達(dá)，以影響Aqp9轉(zhuǎn)運(yùn)甘油的水平，而甘油有利于精子正常發(fā)生及睪丸形態(tài)維持，如E2處理后的Sertoli細(xì)胞可發(fā)生胞質(zhì)空泡化等改變[26]。另一方面，BTB結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，從而破壞了生精小管內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致精子發(fā)生受損。因此，E2對(duì)Sertoli細(xì)胞功能影響的機(jī)制研究可為臨床上高E2水平導(dǎo)致的男性不育癥提供新的治療思路。

2.5 胰島素（insulin） 胰島素是由胰腺內(nèi)胰島B細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)胰島素是調(diào)節(jié)Sertoli細(xì)胞數(shù)量、睪丸大小、精子產(chǎn)量的主要內(nèi)源性信號(hào)。研究還發(fā)現(xiàn)FSH發(fā)揮作用需要胰島素信號(hào)通路以調(diào)控未成熟Sertoli細(xì)胞的增殖，而胰島素受體（insulin receptor，InsR）對(duì)于Sertoli細(xì)胞成熟過(guò)程以及睪丸內(nèi)Sertoli細(xì)胞最終數(shù)量至關(guān)重要，缺乏胰島素受體的Sertoli細(xì)胞低表達(dá)FSHR基因，抑制AKT信號(hào)通路活化[27]。

Sertoli細(xì)胞能降低免疫原性，在胰島移植治療1型糖尿病過(guò)程中，利用胰島細(xì)胞和Sertoli細(xì)胞的混合液可逃避免疫排斥[28]。目前已有研究利用慢病毒載體實(shí)現(xiàn)了胰島素在Sertoli細(xì)胞中的穩(wěn)定表達(dá)，使Sertoli細(xì)胞有可能成為1型糖尿病等基因治療的重要載體[29]。

胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）對(duì)未成熟Sertoli細(xì)胞的增殖作用與胰島素類似。睪丸發(fā)育中IGF的來(lái)源是間質(zhì)類固醇祖細(xì)胞（interstitial steroidogenic progenitors）。IGF通過(guò)激活第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因（PTEN）/PI3K途徑介導(dǎo)IGF對(duì)未成熟Sertoli細(xì)胞的增殖作用，但下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程并未被闡明，推測(cè)PI3K/AKT途徑和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑可能為IGF對(duì)Sertoli細(xì)胞作用的下游信號(hào)通路[30]。有資料顯示FSH可以通過(guò)cAMP依賴方式有效刺激Sertoli細(xì)胞分泌IGF3，IGF3與相應(yīng)受體結(jié)合后促進(jìn)睪丸內(nèi)Sertoli細(xì)胞增殖和精原細(xì)胞分化，調(diào)控精母細(xì)胞進(jìn)入減數(shù)分裂周期[31]。

2.6 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC） GC除了能夠調(diào)節(jié)糖和脂類代謝外，同樣也涉及睪丸的相關(guān)發(fā)育進(jìn)程。GC對(duì)雄性生育力的影響主要集中在兩條途徑：一是早先被證實(shí)的經(jīng)典的途徑，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)FSH和黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）的分泌進(jìn)一步影響睪丸功能；二是通過(guò)與睪丸內(nèi)細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合直接作用于細(xì)胞相關(guān)代謝調(diào)節(jié)過(guò)程。對(duì)第二條途徑的最新研究顯示，GR基因敲除的成年雄性小鼠血清FSH和LH水平，睪丸內(nèi)睪酮，二氫睪酮（DHT），3α-二醇和3β-二醇等水平顯著下降，Sertoli細(xì)胞特異性FSHR的表達(dá)也有降低。這表明GR的功能性喪失影響睪丸生精過(guò)程的本質(zhì)仍是負(fù)反饋調(diào)節(jié)FSH和LH分泌。另外，在臨床男性患者的相關(guān)檢測(cè)中同樣證實(shí)了該結(jié)論[32]。

2.7 外源性雌激素 外源性雌激素根據(jù)其在環(huán)境中的分布和化學(xué)本質(zhì)可分為三類，包括環(huán)境中存在的雌激素樣化合物如雙酚A（bisphenol-A，BPA）、4-壬基酚（4-Nonylphenol，NP）等，人工合成的雌激素如己烯雌酚等，以及植物雌激素如大豆異黃酮等。以下將主要講述BPA和NP誘導(dǎo)睪丸Sertoli細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路。

2.7.1 BPA 由于工業(yè)生產(chǎn)中的大量使用，BPA在自然環(huán)境中分布非常廣泛。研究表明當(dāng)男性接觸到BPA時(shí)，主要臨床癥狀為精子數(shù)下降、前列腺增生等。研究顯示，BPA可通過(guò)鈣調(diào)蛋白-鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，即CaM-CaMKⅡ-ERK1/2通路激活線粒體凋亡途徑（mitochondrial apoptotic pathway）以誘導(dǎo)小鼠Sertoli細(xì)胞凋亡[33]。BPA可上調(diào)Sertoli細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白CaM-CaMKⅡ的表達(dá)、提高M(jìn)AP激酶ERK1/2的磷酸化水平，二者構(gòu)成的信號(hào)通路上調(diào)其下游促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，并減少抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，最后激活Sertoli細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)凋亡蛋白，導(dǎo)致Sertoli細(xì)胞凋亡[34]。

2.7.2 NP壬基酚聚氧乙烯醚如不慎被排放入水會(huì)迅速分解為NP，后者可通過(guò)各種方式進(jìn)入生物體內(nèi)。最新研究表明，NP可通過(guò)激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）抑制mTOR-p70S6K/4EBP1活性，導(dǎo)致睪丸Sertoli細(xì)胞自噬[35]。其具體機(jī)制是：暴露于NP的細(xì)胞，其胞質(zhì)中AMPK磷酸化水平大幅提高，負(fù)反饋調(diào)節(jié)使mTOR的活性降低，進(jìn)一步抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)分裂等正常生理活動(dòng)所需的相關(guān)蛋白合成受阻，最終引發(fā)細(xì)胞自噬。

3 各類激素對(duì)Sertoli細(xì)胞功能的協(xié)同或拮抗作用

3.1 FSH與IGF、胰島素 FSH可以促進(jìn)IGF1對(duì)Sertoli細(xì)胞的作用，主要通過(guò)刺激未成熟Sertoli細(xì)胞IGF1的分泌，并增強(qiáng)IGF1介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn)IGF和胰島素又能反向調(diào)節(jié)FSH的功能，且INSR和IGF1R為FSH介導(dǎo)的Sertoli細(xì)胞增殖過(guò)程所必需。這兩種受體對(duì)AKT的表達(dá)和信號(hào)活化有重要作用，表明PI3K/AKT途徑可能為FSH、IGF及胰島素三者共同調(diào)節(jié)的下游通路。同時(shí)缺乏胰島素和IGF信號(hào)的Sertoli細(xì)胞中FSHR基因轉(zhuǎn)錄能力減弱。IGF與FSH共同調(diào)節(jié)Sertoli細(xì)胞增殖的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究[36]。

3.2 FSH與雄激素 雄激素能夠上調(diào)Sertoli細(xì)胞FSHR的表達(dá)，從而增強(qiáng)FSH的信號(hào)傳導(dǎo)。由于FSH同樣能夠選擇性地增加FSHR的表達(dá)，因此，兩者在提高Sertoli細(xì)胞FSHR基因表達(dá)的過(guò)程中存在正協(xié)同作用。然而，雄激素上調(diào)FSHR的作用僅限青春期Sertoli細(xì)胞，而在嬰兒期該細(xì)胞中并無(wú)此效應(yīng)[37]。另外，F(xiàn)SH和雄激素還能共同促進(jìn)Sertoli細(xì)胞合成分泌ABP。

4 結(jié)語(yǔ)

睪丸Sertoli細(xì)胞作為生精過(guò)程中的哺育細(xì)胞，具有不可替代的重要作用。綜述激素及其受體對(duì)Sertoli細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展，并闡明其作用的分子機(jī)制，即不同激素及受體之間相互影響和調(diào)節(jié)過(guò)程，這對(duì)了解Sertoli細(xì)胞在正常生精過(guò)程中的作用以及為后續(xù)臨床上各種生精障礙型男性不育癥的治療提供了新的思路與潛在性靶點(diǎn)。