C-反應(yīng)蛋白與清蛋白比值對消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)后評估的研究進展

陳麗軍，高丹丹，呂倩文 綜述，續(xù) 薇 審校

(吉林大學第一醫(yī)院檢驗科，吉林長春130021)

消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等都是臨床中常見的疾病，其發(fā)病率和死亡率均處于惡性腫瘤的前列，目前已成為中國人口疾病死亡的主要原因之一[1]。消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)后常與病理分期、術(shù)后并發(fā)癥、免疫調(diào)節(jié)、心理精神和營養(yǎng)狀況等因素相關(guān)，近年研究顯示炎性反應(yīng)與消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后也密切相關(guān)。C-反應(yīng)蛋白與清蛋白比值(CAR)是一種全身炎癥反應(yīng)指標，臨床研究表明CAR可以作為消化系統(tǒng)腫瘤患者預(yù)后評估的新指標[2-3]，本文就CAR與胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌及肝癌預(yù)后關(guān)聯(lián)性研究的進展與前景予以綜述，目的是為臨床消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后評價提供實驗室新指標。

1 C-反應(yīng)蛋白、清蛋白及CAR

1.1 C-反應(yīng)蛋白 C-反應(yīng)蛋白(CRP)是一種具有高度保守性的急性時相反應(yīng)蛋白，在肝臟合成，受白細胞介素-1、腫瘤壞死因子和白細胞介素-6等細胞因子調(diào)節(jié)，在感染、炎癥和組織損傷反應(yīng)中迅速增加，目前認為CRP是一種全身炎癥反應(yīng)的生化標志物[4-5]。雖然癌癥發(fā)展和進展的機制尚不完全清楚，但越來越多的證據(jù)支持這種觀念，即局部和全身的炎癥在各種癌癥中起著重要作用，在癌癥患者中，血清CRP水平通常高于健康對照組，研究表明CRP水平升高與各種惡性腫瘤患者預(yù)后不良有關(guān)[6-8]。

1.2 清蛋白 清蛋白是人體中最豐富的血漿蛋白，可以反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)，癌癥患者的營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)是由于腫瘤、宿主對腫瘤的反應(yīng)及抗癌治療等多種機制所引起的嚴重問題，營養(yǎng)不良與許多臨床后果有關(guān)，包括生活質(zhì)量下降、對治療的反應(yīng)減少、化療導致的毒性增加和癌癥存活率降低等[9]。雖然評估營養(yǎng)狀態(tài)有多種方法，但血清清蛋白水平仍然是臨床關(guān)注的常規(guī)指標。

1.3 CAR CAR是一種新的基于炎癥的預(yù)后評估指標，可同時評估機體的炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)，CAR增高說明機體CRP相關(guān)炎癥反應(yīng)增加及營養(yǎng)狀態(tài)較差，高CAR提示預(yù)后不良[10-11]。最初，研究人員發(fā)現(xiàn)血清CAR水平與急診入院和敗血癥患者的不良預(yù)后有關(guān)聯(lián)[12-13]，后來發(fā)現(xiàn)CAR可以用來預(yù)測肝癌、胃癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者的總體生存期[14-15]，目前關(guān)于CAR與消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)后的研究較廣泛。

2 CAR與消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后

2.1 CAR與胃癌 胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)均約占世界的50%，并且預(yù)后相對較差[16]，患者的5年生存率僅25%左右[17]，目前臨床醫(yī)生主要通過胃癌的術(shù)前分期選擇合適的治療方案，但對患者的預(yù)后難以評估，因此，確定胃癌患者術(shù)后預(yù)后因素的分析具有重要的臨床意義。

SAITO等[18]以453例胃癌患者為研究對象，分析其術(shù)前CAR與患者預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示，高CAR組(CAR≥0.023 2)與低CAR組(CAR<0.023 2)患者的5年生存率分別為81.7%和90.3%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，多變量分析顯示CAR和NLR的組合是胃癌獨立的預(yù)后指標。LIU等[19]研究了455例接受胃癌D2根治術(shù)患者的各項指標，發(fā)現(xiàn)402例CAR>0.025胃癌患者的1年、3年和5年生存率分別是76.9%、32.6%和26.9%，而153例CAR≤0.025胃癌患者的1年、3年和5年生存率分別是88.3%、60.7%和54.5%，同時比較了CAR與其他炎癥指標包括中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)、免疫炎癥指數(shù)(SII)、格拉斯哥預(yù)后評分(GPS)、改良型格拉斯哥預(yù)后評分(mGPS)和高敏改良格拉斯哥預(yù)后評分(HS-mGPS)在胃癌預(yù)后方面的價值，結(jié)果顯示，只有CAR是胃癌的獨立預(yù)后指標且其預(yù)后價值高于其他指標。該研究指出就CAR而言，低蛋白血癥對于胃癌預(yù)后的影響是次要的，主要影響是全身炎癥反應(yīng)，這可能與炎性反應(yīng)在腫瘤進展和遷移中發(fā)揮重要作用有關(guān)。LIU等[19]還發(fā)現(xiàn)了CAR在胃癌治療方面的價值，早期胃癌患者如果CAR水平較高，則需密切關(guān)注隨訪，晚期患者如果CAR水平較高，則部分患者需要更積極的輔助化療及其他治療。SUN等[20]則研究了術(shù)后CAR與胃癌切除術(shù)患者短期并發(fā)癥之間的相關(guān)性，回顧性分析2015-2017年接受根治性(R0)胃切除術(shù)的322例患者，其中85名患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，56例為輕微并發(fā)癥，29例為主要并發(fā)癥，結(jié)果顯示，高CAR患者發(fā)生輕微并發(fā)癥和主要并發(fā)癥的可能性均高于低CAR患者(分別為30.3%vs. 9.9%；14.3%vs. 5.9%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，高CAR患者住院時間也相對較長，由于考慮了營養(yǎng)狀態(tài)對胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥的影響，因此相比CRP而言，CAR是一個更準確的預(yù)測指標。

2.2 CAR與胰腺癌 胰腺癌是所有惡性腫瘤中最致命和最具攻擊性的疾病之一[21]，多數(shù)患者診斷時已為晚期，病情迅速惡化，雖然手術(shù)切除已經(jīng)改善胰腺癌患者的預(yù)后，但預(yù)后仍較差，需尋找更加有效的預(yù)后指標。

WU等[22]以233名胰腺癌患者為研究對象，所有患者的平均生存時間是4.4個月，結(jié)果表明與高CAR組(CAR≥0.54)相比，低CAR組(CAR<0.54)患者平均生存時間較長(5.0個月vs. 2.9個月)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，該實驗比較了CAR和mGPS在胰腺癌預(yù)后方面的價值，將CAR和mGPS結(jié)合對患者總體生存時間進行分析，顯示在胰腺癌預(yù)后方面CAR是優(yōu)于mGPS的炎癥指標，原因可能是mGPS是一個分類變量，不能準確反映每個患者的病情。HARUKI等[23]回顧性分析113例接受胰腺癌切除術(shù)的患者，對于胰腺癌切除后的無病生存率和總體生存率而言，術(shù)前高CAR組(CAR≥0.03)的無病及總體生存率均較低(P<0.05)，在多變量分析中，CAR是胰腺癌患者總體生存率獨立而顯著的預(yù)后指標。同時該研究也認為CAR是一個優(yōu)于mGPS的預(yù)后指標，可以反映機體潛在的免疫狀態(tài)，該研究認為，圍術(shù)期營養(yǎng)支持對于改善胰腺癌患者的營養(yǎng)狀況十分重要，一方面清蛋白是營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)的指標，另一方面，胰腺癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率很高，因此進一步調(diào)查評估免疫營養(yǎng)與這種基于炎癥的預(yù)后評分之間的關(guān)系對于改善對胰腺癌患者的總體生存率有重要意義，而且還提出使用CAR的危險分層可以在術(shù)前通過血象和化學特征為患者提供更好的治療方案，這還有待今后深入研究。

2.3 CAR與結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是全球癌癥相關(guān)死亡的最常見原因之一，不可切除的轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者最重要的預(yù)后因素之一[24]，盡管目前化療已有新的進展，但評估預(yù)后對于結(jié)直腸癌患者仍十分重要。

SHIBUTANI等[25]對99例行姑息性化療的患者進行回顧性分析，高CAR組(CAR>0.183)36例，低CAR組(CAR≤0.183)63例，治療前高CAR組的總體生存率顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而化療8周后CAR正常的患者其生存率顯著提高，由于NLR易受化療誘導的骨髓抑制的影響，因此在監(jiān)測化療有效性和預(yù)測生存率方面CAR優(yōu)于NLR。SHIBUTANI等[26]對705名結(jié)直腸癌根治術(shù)患者進行分析，高CAR組的無復(fù)發(fā)生存率和癌癥特異性生存率明顯低于低CAR組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，此外，對于評估結(jié)直腸癌患者預(yù)后方面CAR可能優(yōu)于mGPS。對于結(jié)直腸癌患者而言，20%～25%的患者會發(fā)生結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移，HARUKI等[27]回顧性調(diào)查了106例發(fā)生結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移并且接受肝癌切除術(shù)的患者，其5年無病生存率和總體生存率分別是23.2%和46.0%，而高CAR組患者(CAR≥0.04)的無病生存率和總體生存率均明顯降低(P=0.049、0.007)，同樣該實驗比較了CAR與mGPS兩指標在預(yù)測結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后方面的價值，結(jié)論是CAR是優(yōu)于mGPS的炎癥指標。此外，在本研究中，與低CAR組比較，高CAR組患者血清CEA較高且腫瘤較大，這表明CAR也可反映腫瘤侵襲情況。

2.4 CAR與肝癌 肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，每年診斷超過70 000例，盡管目前肝癌的治療手段越來越先進，但是其預(yù)后仍較差[28]。KINOSHITA等[29]回顧性評估了186例新診斷肝癌患者，平均隨訪時間為18個月，發(fā)現(xiàn)高CAR組(CAR≥0.037)與低CAR組(CAR<0.037)比較，1、3、5年的總體生存率明顯降低(分別為57%vs. 96.2%、30.1%vs. 81.7%、17.9%vs. 52.9%)，差異有統(tǒng)計學意義)P<0.05)，多變量分析顯示，CAR可作為肝癌預(yù)后的獨立預(yù)測指標。PANG等[30]對247例原發(fā)性肝癌患者進行回顧性隊列分析，平均隨訪時間為23.1個月，術(shù)前1周和術(shù)后1周、1個月、3個月及6個月分別測定CAR和其他炎癥指標，結(jié)果顯示術(shù)前CAR評分每增加1分，其死亡風險增加2.90倍，CAR的動態(tài)變化可以作為肝癌總體生存率的獨立預(yù)測指標，但術(shù)前及術(shù)后CAR和PLR相結(jié)合比CAR單獨對肝癌預(yù)后的預(yù)測價值更大。

3 小 結(jié)

目前雖然相關(guān)研究均已報道CAR與消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)后相關(guān)，但仍有一些問題需要解決完善，一方面，由于各項相關(guān)研究的樣本大小不一，這有待于研究人員進行不斷的補充、擴展；另一方面，相信CAR不僅與上述幾種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)，更多的惡性腫瘤的預(yù)后能否使用CAR作為獨立的預(yù)后指標還有待研究；再者，目前的研究主要集中在治療前或術(shù)前CAR對患者預(yù)后的影響，而治療后或術(shù)后及CAR整體的動態(tài)變化研究還缺乏，相信這也是研究人員以后研究的方向之一；最后，CAR對消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)后提示作用的機制還尚不清楚，這也是研究人員需要解決的問題。

通過以上的各項研究可以發(fā)現(xiàn)，CAR可以較好地預(yù)測一些消化系統(tǒng)腫瘤患者的預(yù)后，并且可以作為某些腫瘤的獨立預(yù)后指標，同時也可以將CAR與其他預(yù)后指標如腫瘤大小、術(shù)后分期等相結(jié)合來建立綜合的風險等級模型，更加全面地評估患者的預(yù)后。隨著相關(guān)研究的不斷深入，相信以后CAR可以正式作為消化系統(tǒng)腫瘤患者的預(yù)后指標來指導臨床工作，屆時，通過CRP與清蛋白的簡單計算，即可對腫瘤患者的預(yù)后做出準確判斷，這將為臨床醫(yī)生提供極大的幫助。