非霍奇金淋巴瘤并發(fā)單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

沈 燕，婁世鋒，陳 姝，李 歡，張艷芳，羅 云

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，重慶 400010)

產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌(LM)是一種較罕見的病原體，常經(jīng)食物傳播，人攝入后引發(fā)感染，稱為李斯特菌病。李斯特菌感染多發(fā)生于新生兒、老年人、腫瘤患者等免疫低下人群，臨床表現(xiàn)多樣，包括發(fā)熱、嗜睡、嘔吐、腹瀉等癥狀，感染后病死率可高達(dá)30%[1]，故及時(shí)做細(xì)菌學(xué)檢查以指導(dǎo)治療尤為重要。本研究對1例復(fù)發(fā)難治的非霍奇金淋巴瘤患者LM感染的臨床病例資料進(jìn)行分析，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在加強(qiáng)臨床對該病的認(rèn)識(shí)和重視，以便提高診斷治療該病的能力?，F(xiàn)將研究報(bào)告報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者,男，60歲，因“確診淋巴瘤9月余，發(fā)熱半天”入本科室。該患者9個(gè)月前因咳嗽、喘累、乏力起病，伴雙側(cè)腹股溝、頸部、腋下淺表淋巴結(jié)無痛性腫大，入本院后完善PET-CT、骨髓檢查、染色體分析、FISH檢查等確診為高級別B細(xì)胞淋巴瘤(C-myc及Bcl-6雙打擊)，Ⅳ期B組。予以R-CHOP(第1天予以美羅華600 mg，第2天予以環(huán)磷酰胺1.2 g、多柔比星70 mg、長春地辛4 mg，第2～6天予以強(qiáng)的松100 mg)化療4個(gè)療程，治療過程中予以腰椎穿刺及鞘內(nèi)注射阿糖胞苷30 mg及甲氨蝶呤15 mg預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤。治療后復(fù)查PET-CT、骨髓檢查等提示疾病完全緩解(CR)。于5個(gè)月前行自體干細(xì)胞移植，預(yù)處理方案為CBV，移植+11 d造血重建。4個(gè)月前逐漸出現(xiàn)腰背部及左側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛，復(fù)查CT未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，腦脊液檢查提示蛋白增高，予以腰椎鞘內(nèi)注射阿糖胞苷及甲氨蝶呤后好轉(zhuǎn)，并予美羅華輸注維持治療。因其后并發(fā)肺部真菌病暫未再使用美羅華維持治療。1個(gè)月前患者出現(xiàn)左側(cè)腮腺包塊，經(jīng)活檢證實(shí)為淋巴瘤復(fù)發(fā)，予以CHOP方案化療后包塊縮小。此次因畏寒、發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃，伴腹痛入院。入院時(shí)無惡心嘔吐、腹瀉便血，無頭暈頭痛，精神食欲可。查體：體溫38 ℃，脈搏110 次/分，呼吸20 次/分，血壓86/60 mm Hg。神志清楚，對答切題，左側(cè)腮腺處可捫及一腫塊，約1 cm×3 cm。皮膚黏膜無瘀斑瘀點(diǎn)。淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。無頸阻。咽不充血，扁桃體不大。雙肺未聞及干濕啰音。心律齊。腹軟，右中上腹壓痛，無反跳痛及肌緊張，Murphy征可疑陽性，肝脾肋下未捫及。雙下肢不腫。無頸阻，病理征未引出。入院后輔助檢查(1)血常規(guī)：紅細(xì)胞3.16×1012/L，血紅蛋白105 g/L，白細(xì)胞0.1×109/L，中性粒細(xì)胞86%，血小板42×1019/L；(2)降鈣素原：0.41 ng/mL；(3)1,3-β-D葡聚糖15 pg/mL；(4)肝功能：總蛋白52.7 g/L，清蛋白25.8 g/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶101 U/L；(5)CT：膽囊增大，考慮膽囊炎可能；腹-盆腔及腹膜后、雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)較前稍增大?？紤]化療后骨髓抑制，出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴感染。血培養(yǎng)示LM。根據(jù)藥敏結(jié)果選擇哌拉西林他唑吧坦及阿米卡星聯(lián)合抗感染治療?；颊呷园l(fā)熱，體溫最高39 ℃，復(fù)查降鈣素原增高為0.41 ng/mL，考慮患者為免疫力極低，可能合并其他病原體感染，聯(lián)用伏立康唑及替考拉寧抗感染，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞后患者骨髓抑制恢復(fù)，體溫降至正常，腹痛緩解。但患者出現(xiàn)嗜睡，逐漸加重，考慮淋巴瘤浸潤、顱內(nèi)感染及藥物副作用可能，建議完善腦磁共振成像(MRI)及腦脊液檢查，家屬拒絕。后患者嗜睡癥狀進(jìn)行性加重，多次溝通后行腰椎穿刺，腦脊液外觀清亮，壓力升高，腦脊液常規(guī)提示有核細(xì)胞數(shù)316×106/L，單個(gè)核細(xì)胞33.3%，多個(gè)核細(xì)胞66.7%。腦脊液生化提示氯101 mmol/L，葡萄糖1.81 mmol/L，蛋白2 215.5 mg/L。腦脊液培養(yǎng)提示產(chǎn)單核LM生長。結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病及臨床表現(xiàn)，考慮LM腦膜炎，給予大劑量青霉素(600萬單位，每12小時(shí)1次)抗感染治療?；颊呱裰局饾u改善，10 d后意識(shí)完全恢復(fù)正常，亦未在發(fā)熱。現(xiàn)繼續(xù)大劑量青霉素抗感染治療中。

2 討 論

LM是一種細(xì)胞內(nèi)寄生的革蘭陽性兼性厭氧菌，1926年首次在兔和豚鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，約60年后才證實(shí)LM為食源性病原菌。LM在自然界廣泛分布，土壤、腐爛食物等均可分離出該菌。成人感染LM多經(jīng)口攝入，細(xì)菌穿過腸黏膜后全身擴(kuò)散。該菌常易于累及胎盤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具體機(jī)制尚不明確。當(dāng)孕婦出現(xiàn)LM敗血癥后，該菌可穿過胎盤，造成胎兒感染，引起胎死宮中、胎兒早產(chǎn)、新生兒敗血癥等。LM不在人與人之間傳播，其感染食品后在低濕度、高鹽甚至4 ℃低溫環(huán)境中仍能生長繁殖，故一旦發(fā)生爆發(fā)性感染，疾病不容易被控制[2-5]。

LM感染的高危人群包括孕婦、老年人、免疫低下者、胎兒和新生兒[5-6]。LM直接經(jīng)細(xì)胞間接觸播散，不暴露于細(xì)胞外的體液免疫，因此細(xì)胞免疫在LM病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[7]。MOOK等[8]研究了LM病在各類疾病中的相對危險(xiǎn)度，肝臟疾病最高為22.4，其次為結(jié)體組織病、血液系統(tǒng)疾病和糖尿病(分別為18.3、17.6和22.4)。作為常見的血液系統(tǒng)腫瘤之一淋巴瘤的患者具有LM感染的傾向性。本文報(bào)道的患者處于腫瘤的復(fù)發(fā)階段，1個(gè)月前才接受了含大劑量糖皮質(zhì)激素的CHOP方案化療，既往輸注了5個(gè)療程的美羅華，多次查外周血淋巴細(xì)胞亞群提示B細(xì)胞比例幾乎為零。除了LM感染，2個(gè)月前該患者還并發(fā)了肺部真菌感染。

LM感染在健康人群中可表現(xiàn)為發(fā)熱和胃腸炎，癥狀輕微且具有自限性。但高危人群的LM感染常常為侵襲性表現(xiàn)，如腦膜炎、腦膜腦炎、菌血癥，可不伴消化道癥狀[9]。腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染最常見的表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)頭痛、惡心、神志改變、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙和發(fā)熱等臨床癥狀[10]。但接近一半的患者在入院時(shí)沒有腦膜炎表現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的潛伏期約為9 d(1～14 d)[11]。本文報(bào)道的患者出現(xiàn)了典型的發(fā)熱、神志改變的典型癥狀。

對于LM病的診斷依賴于血液及其他體液培養(yǎng)。血液培養(yǎng)的陽性率為60%～80%，腦脊液培養(yǎng)的陽性率可高達(dá)80%～95%[12-13]。MYLONAKIS等[14]指出腦脊液中細(xì)菌量少、標(biāo)本少以及前期不恰當(dāng)?shù)目垢腥局委煂?dǎo)致腦脊液培養(yǎng)的靈敏度低。腦膜腦炎時(shí)腦脊液培養(yǎng)通常是陽性，而腦膜炎時(shí)培養(yǎng)的陽性率較低。許多病例中腦脊液的常規(guī)及生化檢查不能提供有意義的鑒別依據(jù)，都表現(xiàn)為以多核細(xì)胞為主的細(xì)胞增多、蛋白升高和葡萄糖降低[15]。而腦干腦炎患者的腦脊液中則以淋巴細(xì)胞增多為主[16]。逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測hly基因可以給LM腦膜腦炎的診斷提供快速可靠的依據(jù)[17]。腦MRI檢測推薦用于出現(xiàn)腦膜炎、敗血癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者。LM經(jīng)血源和顱神經(jīng)播散感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。MRI可發(fā)現(xiàn)腦局部高密度病灶和腦髓質(zhì)膿腫[10]，該表現(xiàn)與其他細(xì)菌性腦膿腫不同，可用于早期診斷LM相關(guān)的腦炎以及指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性治療[18]。本文報(bào)道的患者腦脊液常規(guī)檢測結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道類似，多核細(xì)胞增多、蛋白升高和葡萄糖降低，腦脊液和血培養(yǎng)均培養(yǎng)出LM生長。遺憾的是因患者個(gè)人原因未能進(jìn)行腦MRI檢查。

LM對大多數(shù)抗菌藥物敏感，對頭孢菌素天然耐藥。對于普通人群的LM胃腸炎，不需要抗菌藥物治療，多可自愈。嚴(yán)重的LM干擾首選大劑量青霉素或芐青霉素(2 g靜脈滴注每4小時(shí)1次或400萬單位，每4小時(shí)1次)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、心內(nèi)膜炎、新生兒感染和免疫抑制人群需聯(lián)合使用氨基糖苷內(nèi)抗菌藥物。青霉素過敏者可選擇復(fù)方磺胺甲惡唑。高危患者推薦經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥物如哌拉西林他唑巴坦或碳青霉烯類抗菌藥物。但至今尚無LM病抗菌藥物種類及療程的隨機(jī)對照研究[10]。2周的抗菌藥物療程對于正常免疫力人群是足夠的，若為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，抗菌藥物療程需延長至4周。免疫低下人群常需要3～6周的時(shí)間，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染則需4～8周[10]。T?NNINGS等[2]對LM病的抗菌藥物治療進(jìn)行了回顧性研究。所有納入研究的患者均由血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)證實(shí)LM感染，一共有229例患者，大多數(shù)為老年人或免疫低下患者。最常見的為腦膜炎，其次為胃腸炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎和細(xì)菌學(xué)關(guān)節(jié)炎。敗血癥和腦膜炎患者間病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但未接受足量抗菌藥物治療的患者病死率明顯增高，其他高危因素還包括神志改變、感染性休克和低體溫狀態(tài)。此外，接受美羅培南抗感染治療的患者病死率高于接受青霉素和氨芐青霉素的患者。90%的LM病患者需要接受住院治療，病死率也高達(dá)41%。LM腦膜腦炎的預(yù)后差，在美國LM占腦炎相關(guān)死亡的第3位[19]。本例患者初期無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，僅表現(xiàn)為LM敗血癥，使用哌拉西林他唑吧坦及阿米卡星聯(lián)合抗感染48 h后體溫未能控制，考慮該患者粒缺，可能合并其他病原菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、真菌等，經(jīng)驗(yàn)性加用替考拉寧和伏立康唑后體溫得到控制。隨后患者出現(xiàn)嗜睡，腦脊液培養(yǎng)LM生長，使用大劑量青霉素治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失，神志恢復(fù)，治療有效。

綜上所述，LM是一種在環(huán)境中廣泛分布的食源性病原菌，在低免疫力人群特別是有自身免疫性疾病和血液腫瘤基礎(chǔ)疾病者高發(fā)，病死率高。起病初期可無特征性癥狀，提高對LM病的警惕性，及早進(jìn)行血液及腦脊液培養(yǎng)，及時(shí)診斷、足量足療程治療是關(guān)鍵。免疫力低下者應(yīng)注意食品安全、加強(qiáng)手衛(wèi)生教育、不吃生冷及半熟食、不吃久存冰箱食物、飲用煮沸牛奶等，是預(yù)防LM病的重要措施。