腸道菌群影響激素分泌在骨質(zhì)疏松中的研究進(jìn)展*

李麗珊， 楊力， 卓曉云， 鄧彩紅， 趙樹秋， 許寧寧， 張樺△

1南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科(廣東廣州 510282)； 2廣州市從化區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)四科(廣東廣州 510999)

微生物是人體不可分割的一部分，其中腸道內(nèi)微生物的密度最高。目前已知腸道內(nèi)約有1 200種細(xì)菌種類，其中最主要的菌群為擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門[1]。腸道菌群的基因數(shù)量超過了人類基因組的10～100倍。腸道菌群與宿主的健康關(guān)系密切，目前眾多研究表明腸道菌群在機(jī)體代謝、免疫、內(nèi)分泌中發(fā)揮重要的作用，與人類多種疾病相關(guān)[2]，如肥胖、糖尿病、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征的高雄狀態(tài)、肝臟疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥等。本文綜述腸道菌群影響相關(guān)激素分泌在骨質(zhì)疏松中的作用：性激素、腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血清素、瘦素及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。為進(jìn)一步探究骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療提供新的思路。

1 腸道菌群與骨骼的概述

腸道菌群對骨質(zhì)疏松治療的作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中均得到證實(shí)。Britton等[3]給予卵巢切除術(shù)(OVX)1周的小鼠補(bǔ)充乳桿菌治療后發(fā)現(xiàn)其骨小梁體積分?jǐn)?shù)(BV/TV)較治療前明顯改善，且其骨小梁數(shù)量及厚度與非卵巢切除術(shù)小鼠相近。另外，在一項(xiàng)78例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女參加的隨機(jī)、雙盲、平行設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，研究者給予受試者補(bǔ)充鈣、鎂和骨化三醇的基礎(chǔ)上，予增加益生菌混合劑和安慰劑。結(jié)果提示益生菌可顯著減弱絕經(jīng)后婦女L2～4腰椎的骨密度損失并能刺激體內(nèi)雌馬酚的產(chǎn)生[4]。

近年來，大量研究表明腸道菌群與骨代謝的關(guān)系密切。益生菌可以增加小鼠骨骼質(zhì)量，被認(rèn)為對骨量有促進(jìn)作用[5]。但也有研究發(fā)現(xiàn)無菌性小鼠骨量比傳統(tǒng)喂養(yǎng)的小鼠高[6]。廣譜抗生素處理后小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，隨之而來的骨密度改變卻各不相同。這些研究結(jié)果的差異可能與使用不同遺傳背景的小鼠、雌雄、年齡以及不同的操作有關(guān)。腸道菌群可通過多種機(jī)制影響骨代謝，例如菌群失調(diào)可改變腸道酸堿度影響鈣離子、維生素D的吸收；增加腸腔內(nèi)脂多糖的濃度并破壞腸腔內(nèi)上皮細(xì)胞的緊密連接，影響短鏈脂肪酸、次級膽汁酸等代謝產(chǎn)物的成分[2]。此外，腸道菌群還可通過Wnt/β-catenin[7]、Th17s、Tregs、NOD信號通路[8]影響骨代謝。大量的研究表明腸道菌群可改變機(jī)體激素分泌水平，這些激素都已明確在骨代謝中起重要作用。本文對腸道菌群影響激素分泌在骨代謝中的研究進(jìn)展作一綜述，探究對骨質(zhì)疏松預(yù)防、新診斷、新治療靶點(diǎn)的指導(dǎo)意義。

2 腸道菌群、性激素與骨代謝

眾所周知，性激素在骨骼生長發(fā)育中發(fā)揮重要的作用，雌激素受體(ER)和雄激素受體均在成骨細(xì)胞(OB)表面表達(dá)，此外ER也在破骨細(xì)胞(OC)、骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞表面存在。雌、雄激素可抑制OB凋亡及刺激其增殖及成熟，雌激素還可直接誘導(dǎo)OC的凋亡，及間接抑制腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)的產(chǎn)生從而抑制骨吸收[9]。

大量的研究證實(shí)性激素與腸道菌群之間存在相互作用的關(guān)系。早在1981年，Kornman等[10]通過體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素及黃體酮可直接影響鏈桿菌屬的代謝途徑而調(diào)節(jié)整個(gè)微生物生態(tài)結(jié)構(gòu)。1984年，Adlercreutz等[11]在同時(shí)服用避孕藥及抗生素的健康女性中進(jìn)行服藥前后的血液、糞便、尿液標(biāo)本雌激素水平與糞便菌群的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)青霉素可削弱腸道代謝雌孕激素的能力，增加體內(nèi)雌孕激素的濃度，提示腸道菌群在雌激素的代謝中起著重要作用，然而其具體機(jī)制并不清楚。同年，Winter等[12]發(fā)現(xiàn)梭狀芽胞桿菌可合成至少兩種影響類固醇激素代謝和影響膽汁酸代謝的生物酶，其中可裂解腎上腺皮質(zhì)素支鏈的類固醇碳鏈酶和20α-羥基類固醇脫氫酶可將糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為雌激素，這可能是腸道菌群影響性激素代謝的機(jī)制之一。此外，Markle等[13]向未成年雌性小鼠移植成年雄性小鼠的腸道共生菌，不僅改變受者的腸道菌群結(jié)構(gòu)，還提高了受者體內(nèi)的睪酮水平，進(jìn)一步證實(shí)了腸道菌群可影響宿主體內(nèi)性激素水平。Flores等[14]通過人體實(shí)驗(yàn)證實(shí)了腸道菌群能夠調(diào)節(jié)人體雌激素水平。該研究應(yīng)用16S rRNA基因-焦磷酸測序技術(shù)和液相色譜-質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)腸道菌群豐度與非卵巢雌激素的濃度密切相關(guān)，其中瘤胃球菌科和厚壁菌門的梭狀桿菌屬的影響最為明顯。腸道菌群產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶活性可增加雌激素的重吸收。Fuhrman等[15]也發(fā)現(xiàn)瘤胃球菌科和梭菌目的特定菌種可直接影響機(jī)體雌激素代謝。這些特殊腸道菌群不能結(jié)合腸道內(nèi)的EM(4-羥基化雌激素代謝產(chǎn)物、2-羥基化雌激素代謝產(chǎn)物、16-羥基化雌激素代謝產(chǎn)物)，游離的EM隨膽汁進(jìn)入肝臟后可影響親本雌激素的轉(zhuǎn)化率，進(jìn)而影響體內(nèi)雌激素水平。研究表明在小鼠模型中，性激素的缺乏能夠增強(qiáng)腸道滲透性，增加外周血Th17細(xì)胞的數(shù)量及小腸和骨髓中TNF、核因子-κB受體活化因子配基(RANKL)和白細(xì)胞介素-17(IL-17)的濃度。然而在無菌性小鼠中，性激素缺乏不能刺激骨吸收和小梁骨丟失，這表明腸道微生物群是性激素缺乏誘導(dǎo)小梁骨丟失的中心環(huán)節(jié)。給予性激素缺乏小鼠每周2次乳酸桿菌或市面上可得的益生菌補(bǔ)充劑VSL#3能夠降低腸道的滲透性，抑制腸道和骨髓炎癥反應(yīng)，并減少骨質(zhì)流失。與此相反，補(bǔ)充大腸桿菌或突變的乳酸桿菌并不能起到骨保護(hù)作用[3]。以上研究證明，腸道菌群可能通過影響性激素的代謝，從而影響骨代謝過程，其具體機(jī)制仍需要更多的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究深入探討。

3 腸道菌群、腎上腺皮質(zhì)激素與骨代謝

過量的糖皮質(zhì)激素可抑制腸道鈣離子的吸收，尿鈣排出增加，導(dǎo)致負(fù)鈣平衡，影響骨骼礦化。糖皮質(zhì)激素主要促進(jìn)骨吸收，以小梁骨為主。大部分研究支持糖皮質(zhì)激素對活性維生素D起負(fù)性調(diào)節(jié)的觀點(diǎn)。此外有研究表明糖皮質(zhì)激素可減少維生素D受體的數(shù)量[16]。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中已證實(shí)腸道菌群能夠影響腎上腺糖皮質(zhì)激素的合成及分解。Bravo等[17]給予小鼠乳酸桿菌喂養(yǎng)2 d后發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌可降低小鼠血清中皮質(zhì)酮的濃度。隨后同時(shí)給予兩組小鼠壓力誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素分泌，兩組小鼠血清中皮質(zhì)酮濃度明顯上升，然而實(shí)驗(yàn)組仍明顯低于對照組，提示益生菌可降低宿主皮質(zhì)酮的水平。Sudo等[18]對比無菌性小鼠與無病原體小鼠體內(nèi)皮質(zhì)酮濃度，發(fā)現(xiàn)無菌性小鼠血清中促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮濃度明顯增高，并且給予無菌性小鼠移植野生型小鼠的糞便后其促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮濃度較前降低，明確了腸道菌群對小鼠腎上腺皮質(zhì)功能的影響。在一項(xiàng)55例隨機(jī)對照、雙盲的臨床試驗(yàn)中，Messaoudi等[19]給予實(shí)驗(yàn)組益生菌(瑞士乳酸桿菌+長雙歧桿菌)30 d后測定24 h尿游離皮質(zhì)醇發(fā)現(xiàn)益生菌可降低人體內(nèi)皮質(zhì)醇的水平。

兒茶酚胺與骨代謝關(guān)系密切，骨髓、骨小梁、骨外膜中存在交感神經(jīng)纖維，其中以長骨的干骺端、生長板中密度最大，并在骨小梁中形成纖維網(wǎng)絡(luò)。骨細(xì)胞與交感神經(jīng)纖維直接接觸，并表達(dá)多種腎上腺素能受體。腎上腺素能受體與配體結(jié)合后可調(diào)節(jié)RANKL和堿性磷酸酶水平，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的生物活性，影響骨代謝過程[20]。研究表明普萘洛爾作為一種β受體阻滯劑，在預(yù)防骨質(zhì)疏松及抗骨質(zhì)疏松中起重要作用[21]。腸道菌群與兒茶酚胺存在相互作用的關(guān)系。Lyte等[22]通過氚標(biāo)記的胸苷來檢測新合成的DNA數(shù)量，發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺(去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、多巴)可促進(jìn)革蘭陰性桿菌群的生長。Sperandio等[23]發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素可能是菌群之間相互交流的介質(zhì)，腎上腺素能拮抗劑可阻礙細(xì)菌之間的相互影響，影響菌群毒性基因的表達(dá)。Tsavkelova等[24]通過高效液相色譜層析法發(fā)現(xiàn)腸道菌群可產(chǎn)生兒茶酚胺，其中多巴胺的濃度為0.45～2.13 mmol/L、去甲腎上腺素0.21～1.87 mmol/L。腸道菌群兒茶酚胺濃度較宿主體內(nèi)的濃度高。Asano等[25]對比無菌性小鼠及無特定病原菌小鼠腸道內(nèi)兒茶酚胺的濃度，發(fā)現(xiàn)在無菌性小鼠中腸道內(nèi)兒茶酚胺濃度下降，且無菌性小鼠腸道兒茶酚胺以無生物活性的結(jié)合形式存在，無特定病原菌小鼠腸道內(nèi)兒茶酚胺以游離形式存在具有生物活性。向無菌性小鼠移植大腸桿菌后小鼠體內(nèi)兒茶酚胺濃度升高。然而向無菌性小鼠移植無β-葡萄糖醛酸酶的大腸桿菌突變體，小鼠體內(nèi)兒茶酚胺無明顯變化。腸道菌群、腎上腺皮質(zhì)激素與骨代謝的關(guān)系密切，機(jī)制復(fù)雜，需要進(jìn)一步的研究探索菌群-皮質(zhì)激素-骨代謝通路的機(jī)制。

4 腸道菌群、GH、IGF-1與骨代謝

眾所周知，IGF-1是體內(nèi)細(xì)胞的促有絲分裂劑，幾乎存在于哺乳動(dòng)物的各個(gè)組織。大量研究證明，IGF-1可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的增殖及分化，并促進(jìn)骨基質(zhì)細(xì)胞的增殖和調(diào)節(jié)骨礦化作用。骨骼中含量最多的IGF-1結(jié)合蛋白是IGF-1結(jié)合蛋白3(IGFBP-3),IGFBP-3對成骨細(xì)胞的增殖分化起促進(jìn)與抑制雙重調(diào)節(jié)作用[26]。腸道菌群影響生長激素軸的機(jī)制復(fù)雜。

Schwarzer等[27]通過分析野生型小鼠與無菌性小鼠的生長參數(shù)及骨骼參數(shù)，發(fā)現(xiàn)腸道菌群對體重、骨骼起著積極的促進(jìn)作用。該研究分析野生型小鼠及無菌性小鼠血清中GH、IGF-1及IGFBP-3水平，發(fā)現(xiàn)在無菌性小鼠中，IGF-1及IGFBP-3的水平明顯下降，而GH的水平與野生型小鼠相當(dāng)。然而，在另一項(xiàng)研究中，Yan等[28]向無菌性小鼠移植野生型小鼠腸道菌群1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)無菌性小鼠的IGF-1明顯升高，然而骨量下降，并檢測到小鼠骨形成與骨吸收標(biāo)志物較前升高，以骨吸收占優(yōu)勢。隨著移植時(shí)間的延長，8個(gè)月后仍檢測到移植后小鼠的IGF-1仍明顯升高，但是骨量與無菌性同齡同系小鼠相當(dāng)，其股骨長度較長。研究結(jié)果出現(xiàn)差異是受使用小鼠品系及菌群移植時(shí)間不同影響。此外，Storelli等[29]發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌可定植于果蠅腸道中，并可在營養(yǎng)缺乏的情況下促進(jìn)果蠅生長。果蠅的生長由體內(nèi)兩種激素調(diào)控，即類固醇激素蛻皮素和果蠅胰島素樣肽，植物乳桿菌可增加果蠅體內(nèi)這兩種激素的濃度。進(jìn)一步明確了腸道菌群對不同生物種類生長激素軸的影響。GH及IGF-1是人體生長激素軸中的主要組成成分。目前腸道菌群-生長激素軸-骨代謝這一通路在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已較明確，需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證并進(jìn)一步探究其機(jī)制。

5 腸道菌群、血清素與骨代謝

血清素由兩種不同的色氨酸羥化酶Tph1和Tph2合成，它們分別調(diào)節(jié)神經(jīng)源性和非神經(jīng)源性5-羥色胺(5-HT)的合成。5-HT對骨代謝起著雙重影響，外周組織生成的5-HT能夠抑制骨形成。而在中樞產(chǎn)生的5-HT作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，通過增加骨形成和抑制骨吸收對骨量有積極的影響[30]。成骨細(xì)胞表達(dá)3種血清素受體，Htr1b、Htr2a和Htr2b。在成骨細(xì)胞表面，血清素與Htr1b結(jié)合在一起，抑制了蛋白激酶A的磷酸化及其介導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件(CREB)，從而減少了細(xì)胞周期蛋白基因的表達(dá)，減少了成骨細(xì)胞的增殖。體外和體內(nèi)的基因表達(dá)分析證實(shí)，細(xì)胞周期蛋白D1、D2和E1是外周血清素調(diào)節(jié)骨代謝的轉(zhuǎn)錄基因[31]。

機(jī)體內(nèi)超過90%的5-HT由腸嗜鉻細(xì)胞(ECs)、黏膜肥大細(xì)胞和腸道肌肉神經(jīng)的特殊細(xì)胞產(chǎn)生。大量的研究關(guān)注于腸道微生物群在調(diào)節(jié)外周血5-HT水平上的作用。研究表明棒狀桿菌、鏈球菌和大腸桿菌可在體外培養(yǎng)基中產(chǎn)生5-HT，但這一過程并不依賴于Tph途徑[32]。在無菌性小鼠中，血清中5-HT的濃度明顯低于正常小鼠， 但5-HT在細(xì)胞內(nèi)的包裝、釋放過程和分解酶沒有明顯改變[33]。在每個(gè)年齡階段的無菌性小鼠中，腸道微生物群的移植可以恢復(fù)血清和結(jié)腸中5-HT水平，且早期腸道微生物群移植的作用更為明顯[34]。在健康的小鼠和人體中，產(chǎn)芽孢厭氧菌可以調(diào)節(jié)血清、結(jié)腸和糞便中5-HT水平。此外，向無菌性小鼠體內(nèi)移植健康人糞便的產(chǎn)芽孢厭氧菌后，無菌性小鼠血清的5-HT水平得以恢復(fù)，這表明產(chǎn)芽孢厭氧菌對外周血5-HT的調(diào)節(jié)作用可以在人類和小鼠之間傳遞[34]。

6 腸道菌群、瘦素與骨代謝

瘦素由脊椎動(dòng)物的脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，它主要調(diào)節(jié)機(jī)體的骨量、能量消耗和食欲。瘦素受體(ObRb)存在于腦干的中縫核團(tuán)。中縫核團(tuán)同時(shí)也是中樞產(chǎn)血清素的神經(jīng)核團(tuán)。瘦素和ObRb的結(jié)合能夠抑制中縫核團(tuán)Tph2基因的表達(dá)，降低腦干神經(jīng)元合成血清素的能力。腹側(cè)下丘腦表達(dá)血清素受體Htr2c，剔除這些Htr2c受體會(huì)導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重的骨質(zhì)流失，這是由交感神經(jīng)活動(dòng)的增強(qiáng)導(dǎo)致骨形成的下調(diào)和骨吸收上調(diào)造成的[35]。中樞血清素通過Htr2c在腹側(cè)下丘腦神經(jīng)元中發(fā)揮重要作用，減少交感神經(jīng)活動(dòng)，對骨量產(chǎn)生積極作用。瘦素對骨量的影響依賴于中樞血清素對交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

迷走神經(jīng)的長分支調(diào)節(jié)大腦和腸道微生物群之間的相互作用，即 “腦-腸軸”。微生物群與體內(nèi)瘦素水平關(guān)系密切。首先，萬古霉素的使用導(dǎo)致大鼠體內(nèi)瘦素水平急劇下降[36]。其次，大量的腸道微生物(如乳球菌、黏液性菌、乳酸菌和雙歧桿菌)與外周血的瘦素濃度呈正相關(guān)，而其他腸道微生物(如梭狀芽胞桿菌、擬桿菌和異位菌)與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)[37]。此外，高脂飲食可增加小鼠體內(nèi)白色脂肪的重量、脂肪細(xì)胞的大小及血液中瘦素的濃度，隨后給予植物乳桿菌11周后白色脂肪組織重量、脂肪細(xì)胞的大小及外周血瘦素的濃度明顯下降[38]。在一個(gè)隨機(jī)、對照、雙盲臨床試驗(yàn)中，Naruszewicz等[39]招募36位健康人檢測他們血清內(nèi)的瘦素，并給予植物乳桿菌飲品，發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌也可降低人體外周血的瘦素水平。

7 腸道菌群、GLP-1與骨代謝

GLP-1對改善胰島素抵抗、糖尿病、肥胖的治療作用已在臨床上得到驗(yàn)證。GLP-1對骨代謝的影響是近幾年的研究熱點(diǎn)，其結(jié)果存在爭議。有研究提示GLP-1受體激動(dòng)劑(利拉魯肽、艾塞那肽)并不能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[40]。另外一項(xiàng)Meta分析提示GLP-1的受體激動(dòng)劑無降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的治療效果[41]。然而仍有大量的研究嘗試證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑可影響骨形成與骨吸收。對卵巢去勢小鼠使用艾塞那肽后，血清中骨形成標(biāo)志物濃度較前升高[42]。此外，研究證實(shí)GLP-1與成骨細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合后能夠激活蛋白激酶A并刺激骨陷窩細(xì)胞上的Wnt/ β-catenin通路，從而抑制硬化蛋白分泌，起到促進(jìn)骨形成的作用[43]。在抑制骨吸收方面，有研究提示GLP-1可降低破骨細(xì)胞的數(shù)量、降低血清中骨吸收標(biāo)志物并可能通過降鈣素間接抑制骨吸收[44]。

腸道菌群可酵解難消化的多聚寡糖從而產(chǎn)生短鏈脂肪酸。眾所周知，短鏈脂肪酸可誘導(dǎo)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1，因此人們猜測腸道菌群可增加體內(nèi)GLP-1的濃度。然而在2013年《Cell》雜志上的一篇文章，Wichmann等[45]通過對比無菌性小鼠和傳統(tǒng)喂養(yǎng)小鼠的空腹血清GLP-1水平，發(fā)現(xiàn)無菌性小鼠GLP-1的水平較傳統(tǒng)喂養(yǎng)小鼠高達(dá)3倍左右，其機(jī)制可能是腸道菌群抑制胰高血糖素原基因的表達(dá)及減少腸道L細(xì)胞數(shù)量。同年，另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)持續(xù)8周給野生型小鼠增加每周3次益生菌的喂養(yǎng)，可增加體內(nèi)短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽的濃度并增加小鼠體內(nèi)的GLP-1水平[46]。腸道菌群-GLP-1-骨代謝的研究多以小鼠為模型，由于小鼠與人類GLP-1受體分布及數(shù)量存在較大差異，需要更多的臨床研究關(guān)注著三者的相互作用機(jī)制，為臨床治療骨質(zhì)疏松提高新的思路。

8 總結(jié)

隨著人口老齡化的加重，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率、致殘率、致死率逐年增加，顯著加大了社會(huì)及家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。且目前治療骨質(zhì)疏松的藥物絕大多數(shù)存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者無法堅(jiān)持服藥。因此亟需探索一種安全有效的骨質(zhì)疏松治療手段。腸道菌群影響骨代謝的機(jī)制復(fù)雜，本文就腸道菌群調(diào)節(jié)體內(nèi)激素分泌的作用探討腸道菌群影響骨代謝的可能機(jī)制。性激素、腎上腺皮質(zhì)激素、GH、IGF-1、血清素、瘦素、GLP-1對人體骨骼生長發(fā)育以及貫穿生命始終的骨轉(zhuǎn)換起著重要的作用。本文綜述了腸道菌群影響以上激素分泌的動(dòng)物研究及臨床研究，為進(jìn)一步探討腸道菌群-激素-骨代謝具體機(jī)制提高新思路，并為臨床治療骨質(zhì)疏松提供有治療潛能的靶點(diǎn)。