腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌

王瑀珊，馬曉欣

腸道菌群對(duì)維持人體健康有重要意義，已有研究表明腸道菌群失衡與多種惡性腫瘤有關(guān)，如結(jié)直腸癌、肝膽管癌、乳腺癌、卵巢癌。惡性腫瘤患者在經(jīng)過(guò)手術(shù)治療、放療、化療后出現(xiàn)的腸道反應(yīng)正是腸道慢性功能改變所致，因此提前預(yù)測(cè)惡性腫瘤高危人群及惡性腫瘤患者治療后腸道菌群變化將對(duì)早期診斷及疾病預(yù)后有重要意義。腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌的高危因素 [肥胖、多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、高血壓、高雌激素]相關(guān)，因此，本文將詳述腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌高危因素的相關(guān)關(guān)系。

1 腸道菌群

人體內(nèi)寄居著種類(lèi)繁多的微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌、古細(xì)菌及原生動(dòng)物，數(shù)量約3.8×1013個(gè)，主要分布在結(jié)腸內(nèi)[1]。研究估計(jì)，人類(lèi)腸道菌包含35 000多種細(xì)菌[2]，主要是厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和放線(xiàn)菌，另有少量乳桿菌、鏈球菌和大腸桿菌[3]。腸道菌群組成存在個(gè)體差異，人類(lèi)3歲后保持組成成分穩(wěn)定，但受分娩方式，生活習(xí)慣，癌癥，放射線(xiàn)，藥物，心理因素的影響[4-8]。腸道菌群有以下功能：①合成維生素，參與宿主營(yíng)養(yǎng)代謝；②藥物代謝；③維持腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性；④調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)；⑤調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，控制大腦活動(dòng)；⑥控制血管生成[3-4,9-10]。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)對(duì)人體健康有重要意義，腸道菌群失衡會(huì)導(dǎo)致多種疾病，如心血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、2型糖尿病、肥胖、結(jié)腸炎、哮喘、精神系統(tǒng)疾病，炎性病變、腸－腦軸紊亂及許多免疫系統(tǒng)疾病[3]。

2 1型子宮內(nèi)膜癌的高危因素與腸道菌群的關(guān)系

子宮內(nèi)膜癌分為1型子宮內(nèi)膜癌（雌激素依賴(lài)型）和2型子宮內(nèi)膜癌（非雌激素依賴(lài)型），其中1型子宮內(nèi)膜癌占總病例的80%～85%。除組織學(xué)差異外，2種亞型的子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)后（包括存活率）因亞型而異。有關(guān)文獻(xiàn)證明子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與PCOS、肥胖、胰島素抵抗（IR）、高血壓、高雌激素水平、年齡、他莫昔芬和林奇綜合征等風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)[11]。2型子宮內(nèi)膜癌通常發(fā)生在老年和絕經(jīng)后的女性，可能與暴露于雌激素?zé)o關(guān)[12]，而與基因突變有關(guān)[13]。

2.1 腸道菌群與肥胖 腸道菌群是影響宿主能量獲取和儲(chǔ)存的重要因素，對(duì)宿主脂質(zhì)和膽固醇代謝的影響很大，腸道菌群含有糖苷水解酶和多糖裂解酶，可裂解植物多糖和纖維來(lái)獲得人體無(wú)法直接獲取的能量。腸道菌群增加能量攝取的機(jī)制是通過(guò)水解和發(fā)酵膳食中不可消化的多糖，如低聚果糖（菊糖）被結(jié)腸微生物群代謝成低聚糖和單糖，繼而發(fā)酵成主要以醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽為主的短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），醋酸鹽和丙酸鹽進(jìn)入血液循環(huán)后被肝臟和外周器官攝取，進(jìn)行糖異生并合成脂肪[14]。寄生在腸道微生物群中的厭氧菌主要有3類(lèi)：革蘭陰性擬桿菌門(mén)、革蘭陽(yáng)性厚壁菌門(mén)和放線(xiàn)菌門(mén)。一項(xiàng)針對(duì)123例非肥胖者和169例肥胖者的研究將人體腸道微生物群的豐度與新陳代謝聯(lián)系起來(lái)，并將其分為“高基因計(jì)數(shù)（high genecount，HGC）”和“低基因計(jì)數(shù)（low gene count，LGC）”兩組，HGC研究對(duì)象具有功能強(qiáng)大的微生物組，對(duì)代謝紊亂和肥胖的易感性較低，相反LGC個(gè)體體內(nèi)寄生大量炎性細(xì)菌物種，LGC組主要細(xì)菌代謝過(guò)程包括β-葡萄糖醛酸降解，必需芳香族氨基酸的降解[15]。Boulangé等[16]研究表明，隨著瘦素缺乏小鼠肥胖程度的進(jìn)展，厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)的豐度隨之發(fā)生變化。人類(lèi)研究也支持動(dòng)物模型的觀(guān)察結(jié)果，一項(xiàng)人體試驗(yàn)研究顯示，與體質(zhì)量指數(shù)（body massindex，BMI）較低組比較，BMI較高組擬桿菌門(mén)的比例更高，厚壁菌門(mén)的比例更低[17]。

2.2 腸道菌群與PCOS PCOS是常見(jiàn)的女性?xún)?nèi)分泌疾病，至今病因未明，在臨床上以雄激素過(guò)高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)性無(wú)排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣鳌indheim等[18]比較了24例PCOS患者和19例健康對(duì)照者的糞便微生物、腸道上皮緊密連接功能和炎癥狀況發(fā)現(xiàn)，腸道菌群以厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)為主，其中擬桿菌門(mén)數(shù)量最多，2組患者厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的數(shù)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PCOS患者腸道菌群多樣性降低了15%，說(shuō)明腸道屏障功能障礙和內(nèi)毒素血癥不是導(dǎo)致PCOS的原因，但可能與某些PCOS患者的臨床表現(xiàn)有關(guān)。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了來(lái)曲唑（非甾體芳香化酶抑制劑）誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型中與腸道菌群相關(guān)的發(fā)病機(jī)制及糞菌移植技術(shù)在治療PCOS大鼠中的作用，實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了PCOS大鼠的發(fā)情周期、激素水平、卵巢形態(tài)及腸道微生物群的變化，結(jié)果表明PCOS大鼠雄激素生物合成增加，發(fā)情周期紊亂，卵巢組織中發(fā)生多囊樣改變、顆粒層減少。而來(lái)曲唑處理的PCOS大鼠與健康對(duì)照組比較，乳桿菌、瘤胃球菌和梭菌含量較低，而普氏菌屬含量較高。用健康大鼠的乳桿菌對(duì)PCOS大鼠進(jìn)行糞菌移植（FMT）后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT組的8只大鼠性周期改善，乳桿菌移植組的8只大鼠中有6只雄激素生物合成降低，卵巢形態(tài)發(fā)育正常[19]。這些結(jié)果表明腸道菌群失調(diào)與PCOS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Sasada等[20]用來(lái)曲唑誘導(dǎo)PCOS小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣顯示PCOS小鼠腸道細(xì)菌多樣性降低，擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)的相對(duì)豐度發(fā)生了物種特異性和時(shí)間依賴(lài)性改變。

2.3 腸道菌群與高血壓 有研究對(duì)41例健康對(duì)照組、56例高血壓前期患者及99例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行分析，并將患者的腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示與健康對(duì)照組相比，高血壓前期和原發(fā)性高血壓患者的微生物多樣性降低，與健康狀態(tài)有關(guān)的細(xì)菌數(shù)量減少，普雷沃菌和克雷伯菌增多，與疾病有關(guān)的菌群在高血壓前期及原發(fā)性高血壓人群中都發(fā)揮功能，且微生物學(xué)特征相似[21]。高血壓前期或原發(fā)性高血壓患者的代謝變化與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。此外，將高血壓人群糞便移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，觀(guān)察到小鼠血壓升高，證實(shí)了腸道微生物群與宿主血壓有關(guān)。亦有其他研究證明高血壓人群的腸道菌群多樣性低于正常血壓人群[22]。此外，腸道菌群也可降低血壓，早在20世紀(jì)90年代，由瑞士乳桿菌和酵母菌發(fā)酵的酸奶就被證實(shí)可以在不影響大鼠體質(zhì)量的情況下降低大鼠主動(dòng)脈血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性，進(jìn)而使血壓降低約20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。其機(jī)制是ACE將血管緊張素Ⅰ活化為血管緊張素Ⅱ，使血管收縮，血壓升高，因此抑制ACE活性或其下游信號(hào)的藥物應(yīng)用于高血壓的一線(xiàn)治療。

2.4 腸道菌群與雌激素 雌激素在女性生殖功能的發(fā)育和維持中起重要作用，在女性生殖道下段，雌激素通過(guò)促進(jìn)上皮增厚、提高糖原水平、增加黏液分泌和通過(guò)促進(jìn)乳桿菌豐度和乳酸生產(chǎn)間接降低陰道pH值來(lái)調(diào)節(jié)微環(huán)境[23]，雌激素水平增高會(huì)增加其與雌激素受體的結(jié)合，刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生，增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。腸道菌群與雌激素水平直接存在相互影響，但腸道菌群對(duì)雌激素的影響更為顯著[25-26]。腸道菌群通過(guò)分泌β-葡萄糖醛酸苷酶調(diào)節(jié)雌激素合成，這種酶將雌激素解離為活性形式，使其能與雌激素受體結(jié)合并引起下游的生理效應(yīng)。當(dāng)這一過(guò)程因腸道微生物群失調(diào)而受損時(shí)，由于菌群的生物多樣性降低，結(jié)合型雌激素解離減少，導(dǎo)致游離雌激素減少，而只有游離的雌激素才具有生物學(xué)活性，大多數(shù)結(jié)合型雌激素是通過(guò)肝產(chǎn)生的性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合的，SHBG低水平與代謝綜合征的發(fā)展有關(guān)，代謝綜合征與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)[27]。

3 2型子宮內(nèi)膜癌與腸道菌群的關(guān)系

2型子宮內(nèi)膜癌分化較差，具有侵襲性，80%的人類(lèi)2型子宮內(nèi)膜癌存在TP53突變和鈣黏蛋白1（CDH1）基因失活[13]。多鹵代芳烴（PAH）是一種親脂性的異生素，是可在生物系統(tǒng)中積累的環(huán)境毒素。多環(huán)芳烴與子宮病變有關(guān)，包括不孕癥、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜癌。研究結(jié)果表明二噁英型PAH以時(shí)間、濃度和同源特異性方式激活人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞（hTERT-EEC）中的內(nèi)源芳基烴受體（AhR）信號(hào)傳導(dǎo)途徑[28]。在人類(lèi)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中，2,3,7,8-四氯二苯（TCDD）二噁英活化的AhR通過(guò)與胎盤(pán)蛋白啟動(dòng)子中的二噁英反應(yīng)元件結(jié)合增加胎盤(pán)蛋白A的分泌，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[29]。有文獻(xiàn)報(bào)道，TCDD能影響腸道免疫細(xì)胞的抗生素抗性基因（ARG），在機(jī)體中產(chǎn)生特定的環(huán)境[30-31]，如TCDD使缺乏鞭毛蛋白受體Toll樣受體5（TLR5）基因的小鼠體內(nèi)變形菌水平增加[32]，產(chǎn)生鞭毛蛋白，使腸道共生菌厚壁菌門(mén)和腸桿菌科（不包括擬桿菌門(mén)）的幾個(gè)菌種產(chǎn)生鞭毛[33]。從宏基因組學(xué)角度分析也顯示，TCDD作用于rplB基因，使小鼠糞便顆粒中厚壁菌門(mén)豐度增高[30]，TCDD是否通過(guò)作用于厚壁菌門(mén)激發(fā)2型子宮內(nèi)膜癌分子通路仍有待實(shí)驗(yàn)證明。

4 結(jié)語(yǔ)

子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的婦科腫瘤，也是女性發(fā)病率第四位的癌癥，其發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重威脅女性健康。子宮內(nèi)膜癌發(fā)病與多種基因及分子信號(hào)通路有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確。在1型子宮內(nèi)膜癌中，腸道菌群的生物多樣性降低、革蘭陰性菌數(shù)量減少及革蘭陽(yáng)性菌數(shù)量增加，會(huì)引起菌群生態(tài)失調(diào)和炎癥，β-葡萄糖醛酸苷酶活性降低，雌激素解離減少，造成與雌激素水平降低相關(guān)的病理改變：肥胖、代謝綜合征、心血管疾病和認(rèn)知衰退。肥胖和代謝綜合征可導(dǎo)致PCOS和子宮內(nèi)膜增生[27]，增加1型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。已有文獻(xiàn)明確報(bào)道，腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及雌激素代謝異常[27]，炎癥反應(yīng)和雌激素代謝異常會(huì)導(dǎo)致肥胖及代謝綜合征[34]、PCOS[35]、子宮內(nèi)膜增生[36]及子宮內(nèi)膜癌[37]，普遍認(rèn)為代謝綜合征、PCOS、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌可反向影響雌激素水平，且代謝綜合征、PCOS、子宮內(nèi)膜增生與1型子宮內(nèi)膜癌存在相互作用[27]。因此腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)會(huì)從多種通路導(dǎo)致1型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。有實(shí)驗(yàn)證明TCDD可以促進(jìn)2型子宮內(nèi)膜癌發(fā)生，同時(shí)腸道菌群種類(lèi)與豐度也受TCDD的調(diào)節(jié)，亦有人認(rèn)為2型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制與1型子宮內(nèi)膜癌一樣都受雌激素的影響，2型子宮內(nèi)膜癌與腸道菌群的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

現(xiàn)階段子宮內(nèi)膜癌診斷主要依靠影像學(xué)檢查、宮腔鏡檢查、病理活檢和血清腫瘤標(biāo)記物測(cè)定，這些手段價(jià)格昂貴，且很多患者在病程晚期方被確診，隨著研究進(jìn)展，腸道菌群在未來(lái)可以作為一種子宮內(nèi)膜癌的預(yù)測(cè)因子幫助診斷，根據(jù)腸道菌群種類(lèi)及數(shù)量的測(cè)定來(lái)預(yù)測(cè)患病情況及評(píng)估治療效果，調(diào)解腸道菌群也可以作為晚期或者復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療手段。