佛甲草藥理作用及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展*

麻海娟，曹性玲，黃志華

(贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000)

佛甲草(Sedum lineare Thunb, SLT)，別名火燒草、火焰草、佛指甲、半支連、狗牙半支、鐵指甲、朱雀舌、萬年草等，景天科植物佛甲草全草，味甘，寒，曾收載于1977年版《中國藥典》，具有清熱、解毒、消腫、利膽等功效，傳統(tǒng)中醫(yī)用于咽喉腫痛、癰腫、疔瘡、燙傷、蛇咬傷、痢疾、黃疸等[1]?！侗静輬D經(jīng)》記載：“爛眼如膏，以貼湯火瘡毒”?！毒V目拾遺》記載：“治癰疔，便毒，黃疸，喉癬”。《廣州植物志》記載：“搗汁服能退熱，止渴，止赤、白痢”。《貴陽民間藥草》記載：“清濕熱，解火毒?！?/p>

近年來隨著對佛甲草的研究日趨深入，其藥理作用及其相關(guān)機(jī)制也日益明朗。對佛甲草成分進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)佛甲草含有多種化合物，現(xiàn)代研究已經(jīng)證實佛甲草的化學(xué)成分包括黃酮類、生物堿、香豆素類、甾體類以及三萜類等[2]，并發(fā)現(xiàn)佛甲草具有多種藥理功效，現(xiàn)已證實的有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗疲勞、緩解肝損傷、降低缺氧性心、腦損傷等，本文就近年來佛甲草的藥理作用及其相關(guān)機(jī)制作一綜述，為深入研究佛甲草的開發(fā)利用提供依據(jù)和參考。

1 抗炎作用及機(jī)制

1.1佛甲草抑制急慢性炎癥的作用廖躍華等選取急性炎癥模型二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹、醋酸所致的小鼠腹腔毛細(xì)血管，慢性炎癥模型棉球肉芽腫觀察佛甲草在急、慢性炎癥中的作用及可能的機(jī)制。實驗顯示，給予佛甲草的小鼠耳廓腫脹、腹腔毛細(xì)血管的通透性增加及小鼠肉芽組織的增生得到了明顯的緩解[3]。周青等采用完全佛氏佐劑制備類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)佛甲草總提物對該模型的同側(cè)的急性期和對側(cè)足的繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎均有抑制作用。說明佛甲草對急、慢性炎癥均有明顯的治療作用[4]。

1.2通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能起抗炎作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病[5]。腫瘤壞死因子-α (tumor nccrosis factor-alpha, TNF-α) 和白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)作為炎癥因子中關(guān)鍵的兩個因子，在RA炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用。在細(xì)胞因子TNF-α的作用下，單核細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等細(xì)胞上的IL-6大量分泌，產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)RA慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)展?；そM織和滑膜細(xì)胞在TNF-α和IL-6的刺激下產(chǎn)生大量的環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)、前列腺素E2(Prostaglandin E2, PGE2)和NO[6-7]。PGE2導(dǎo)致炎性細(xì)胞大量浸潤，增生大量異常的滑膜組織，形成許多新生血管翳；NO刺激巨噬細(xì)胞合成釋放白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和TNF-α，進(jìn)而促進(jìn)PGE2的釋放，加速組織和細(xì)胞損傷。大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(Adjuvant arthritis, AA)模型所模似的關(guān)節(jié)炎癥狀可持續(xù)發(fā)展，且無自限傾向，是國際上公認(rèn)的最為理想的關(guān)節(jié)炎模型[8]。研究發(fā)現(xiàn)，4 g·kg-1和8 g·kg-1佛甲草均能顯著緩解大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎引起的原發(fā)性和繼發(fā)性足腫脹，降低胸腺和脾臟指數(shù)，并能下調(diào)血清中TNF-α和IL-6水平，顯著減少關(guān)節(jié)液PGE2的含量。由此實驗結(jié)果說明，佛甲草可以通過抑制炎癥因子及炎癥介質(zhì)的生成起到抗炎效果[4]。

1.3通過抑制氧化應(yīng)激起抗炎作用機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激時，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，組織細(xì)胞內(nèi)的天然抗氧化酶類，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)等含量明顯減少，機(jī)體組織的抗氧化能力減弱，同時在體內(nèi)產(chǎn)生大量的自由基、活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species, ROS)、活性氮物質(zhì)(reactive nitrogen species, RNS)，對機(jī)體組織細(xì)胞等造成損害。佛甲草醇提物作用于佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠時，大鼠的血清NO水平顯著降低，而血清GSH-Px含量升高。說明佛甲草可以通過抑制氧化應(yīng)激起到抗炎效果[9]。

2 抗腫瘤作用及機(jī)制

2.1佛甲草及其組分抗腫瘤作用腫瘤已經(jīng)成為威脅人類生命的主要疾病之一，嚴(yán)重影響著人們的生活，預(yù)防和治療腫瘤是已是全球亟待破解的課題。在我國，中草藥臨床抗腫瘤使用已經(jīng)有了較為深入的研究。佛甲草的抗腫瘤活性也多見于報道。體外實驗發(fā)現(xiàn)，佛甲草乙酸乙酯、正丁醇提取物對人肝癌細(xì)胞株HeG2、人食管癌細(xì)胞株EC109及人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480的體外增值有明顯抑制作用，并呈良好的劑量依賴性，其中以總黃酮提取物的抗腫瘤活性最強(qiáng)[10]；從佛甲草中分離出的7種黃酮類單體化合物對體外培養(yǎng)的人肺癌細(xì)胞A549、人肝癌細(xì)胞HepG2、人食管癌細(xì)胞EC109及人口腔癌細(xì)胞Accm 均表現(xiàn)出了不同程度的抑制作用，而且各個單體化合物之間可能還存在著協(xié)同作用[11]。在研究佛甲草體內(nèi)抗腫瘤活性的實驗中，4 g·kg-1的佛甲草對S180荷瘤小鼠有明顯的抑瘤作用，抑瘤率高達(dá)84.26%。

2.2佛甲草通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能起抗腫瘤作用最近研究發(fā)現(xiàn)，給予佛甲草的荷瘤小鼠能夠通過促進(jìn)CD4+T 細(xì)胞分泌，刺激血清細(xì)胞因子IL-6、IL-10、TNF-α的生成等，并通過激活NF-κB抑制因子α (NF-kappaB inhibitor alpha, NF-κB)信號通路，上調(diào)S180小鼠荷瘤組織中的IL-10、TNF-α、NF-κB/P65 及 NF-κB/P50的表達(dá)，從而上調(diào)免疫細(xì)胞因子，起到改善免疫系統(tǒng)狀態(tài)抗腫瘤的目的[12-13]。

2.3佛甲草通過抑制氧化應(yīng)激起抗腫瘤作用氧化應(yīng)激對腫瘤的作用在近年來的研究中逐漸得到明確。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞的DNA突變、機(jī)體組織代謝的改變、基因組重組、信號通路激活等，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[14-15]。實驗證明佛甲草能作用于S180荷瘤小鼠，抑制S180荷瘤小鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)，升高S180荷瘤小鼠血清SOD、GSH-PX活性，降低血清丙二醛(malonaldehyde, MDA)活性，達(dá)到抗腫瘤的作用[16]。

3 護(hù)肝作用及機(jī)制

肝臟是腹腔內(nèi)最大的實質(zhì)性器官，參與機(jī)體許多項重要的生理功能，如機(jī)體的代謝，膽汁的分泌和解毒。四氯化碳(carbon tetrachloride, CCl4)誘導(dǎo)的肝損傷模型被廣泛用于模擬肝壞死及肝硬化等病因?qū)W、組織學(xué)和肝功能變化[17-18]。CCl4造成肝損傷的機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)可能與CCl4進(jìn)入肝細(xì)胞，細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化使肝細(xì)胞變性或壞死有關(guān)[19-20]。在CCl4進(jìn)入細(xì)胞后，在細(xì)胞色素P450酶的激活下，產(chǎn)生大量的自由基CCl3·和OOCCl3·，細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化而受損，生成大量的丙二醛(malondialdehyde, MDA)，細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，鈣泵活性下降，Ca2+內(nèi)流異常，加重肝細(xì)胞的損傷[21-24]。一氧化氮(nitric oxide, NO)是一種活性氮自由基，對肝的作用有著雙重性，低濃度的NO可作為生理信使對肝臟的微循環(huán)功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，而高濃度的NO則可作為病理損傷對肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性[25]。CCl4進(jìn)入肝細(xì)胞后，產(chǎn)生大量的NO，并促使NO生成過氧亞硝酸根(ONOO-)，脂質(zhì)過氧化損傷細(xì)胞組織，形成肝損傷[26-27]。肝細(xì)胞受損導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxalacetic transaminease, AST)溢出細(xì)胞外，血清中的ALT、AST含量升高[28]。

在CCl4誘導(dǎo)肝損傷的實驗中發(fā)現(xiàn)，佛甲草對肝臟有良好的保護(hù)作用。實驗結(jié)果顯示，佛甲草能顯著降低CCl4中毒大鼠的ALT、AST，抑制MDA的產(chǎn)生，增加SOD、GSH-Px的活性，減少血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(cⅣ)含量，增強(qiáng)抗超氧陰離子自由基(O2·-)活力并能調(diào)節(jié)NO含量，防止NO含量過度產(chǎn)生或者過度下降[29-34]。吳麗珍等采用硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝損傷模型中發(fā)現(xiàn)，佛甲草乙酸乙酯提取物可以改善肝功能，緩解肝損傷[35]。其機(jī)制可能與佛甲草有抗脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。

4 耐缺氧作用

佛甲草有很好的耐缺氧及抗疲勞作用。周青等采用常壓耐缺氧法、對抗特異性心肌缺氧法、對抗亞硝酸鈉法及對抗腦缺血缺氧法來探究佛甲草對小鼠耐缺氧性的影響，實驗發(fā)現(xiàn)，佛甲草能明顯提高以上四種缺氧條件下小鼠的存活時間，說明佛甲草能顯著提高小鼠的缺氧耐受力，且可能與其能提高小鼠心、腦耐缺氧性有關(guān)[36-37]。

5 抗疲勞作用及機(jī)制

在研究佛甲草的抗疲勞實驗中，通過觀察給予佛甲草后小鼠耐寒能力、耐熱能力、負(fù)重游泳時間及血清和肝組織中MDA和超氧化物歧化酶的改變來研究佛甲草的抗疲勞作用。實驗結(jié)果顯示，佛甲草能有效延長小鼠耐寒、耐熱的存活及負(fù)重游泳時間，而耐寒、耐熱和游泳時間的長短是機(jī)體疲勞的一個重要指標(biāo)，因此，說明佛甲草有很好的抗疲勞作用。自由基在疲勞的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用，它可損傷機(jī)體組織細(xì)胞，使組織器官功能發(fā)生紊亂，而MDA可反映自由基對組織的損壞程度，超氧化物歧化酶則是自由基的清除劑，在佛甲草抗疲勞實驗中觀察到，佛甲草能顯著降低血清及肝組織中的MDA含量并提高超氧化物歧化酶的含量，說明佛甲草可能是通過抗自由基而發(fā)揮抗疲勞的作用[38]。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，佛甲草在多個藥理作用上都有著確切的效果，且有著許多西藥不可替代的優(yōu)點。而其發(fā)揮這些藥理作用的機(jī)制上尤以其抗氧化及調(diào)節(jié)免疫功能最為顯著，其中，佛甲草對關(guān)節(jié)炎模型中的細(xì)胞因子是抑制作用，而在腫瘤模型中則是促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌，這可能與佛甲草對細(xì)胞因子有雙向調(diào)節(jié)作用有關(guān)?；诖?，今后在此基礎(chǔ)上重點研究佛甲草發(fā)揮藥理作用的細(xì)胞和分子機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論和實踐依據(jù)。