青蒿鱉甲湯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展*

夏明明 陳 娟

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，涉及多器官、多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)呈多樣化，可損傷多種靶器官。臨床常見表現(xiàn)為低熱、關節(jié)疼痛、面部紅斑、異常的免疫細胞增生或減少等，常見合并癥有心血管并發(fā)癥，呼吸道感染，腫瘤、Vit D缺乏、狼瘡性腎炎等[1，2]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病原因目前尚不明確，與遺傳、激素、環(huán)境等多種因素相關[3]。時至今日臨床對于該病的治療仍然有一定的障礙。

青蒿鱉甲湯為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常用方劑之一，且為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡陰虛證的核心處方之一[4]，由青蒿、鱉甲、知母、生地黃、牡丹皮組成，最早出自《溫病條辨·卷三》：“夜熱早涼，熱退無汗，熱自陰來者，青蒿鱉甲湯主之?！薄稖夭l辨·卷二》亦曰：“脈左弦，暮熱早涼，汗解渴飲，少陽瘧偏于熱重者，青蒿鱉甲湯主之?！盵5]其中，以青蒿、鱉甲為君藥。

以下為近年來有關青蒿鱉甲湯治療SLE的綜合論述。

1 青蒿鱉甲湯的藥理作用

1.1 解熱作用青蒿鱉甲湯的解熱作用針對多種原因所致發(fā)熱均有顯著效果。朱玲等[6]對100例臨床癥狀符合陰虛發(fā)熱證的細菌性或病毒性發(fā)熱患者采用青蒿鱉甲湯加味進行治療，結果：治愈83例，有效11例，無效6例，總有效率達94%，退熱效果明顯。劉紅等[7]對觀察組34例肺結核發(fā)熱者采用青蒿鱉甲湯、對照組34例肺結核發(fā)熱者采用西藥進行退熱治療，2組均基于藥敏結果給予抗結核治療。結果顯示，采用青蒿鱉甲湯進行退熱治療的觀察組較對照組獲得了更為持續(xù)而有效的退熱效果，且毒副作用的發(fā)生率遠小于對照組(P<0.05)。董林等[8]從2016年6月—2017年6月入院治療的晚期肺癌癌性發(fā)熱患者中隨機抽取120例進行中醫(yī)藥治療，對照組60例采用常規(guī)治療：口服乙酰氨基酚片，每日1次，每7 d一個療程。觀察組60例在服用乙酰氨基酚片的基礎上，加用加味青蒿鱉甲湯治療，每日2次，每7日一個療程。結果：觀察組的顯效數(shù)及有效數(shù)均多于對照組，并且觀察組的白細胞數(shù)量改善程度明顯優(yōu)于對照組，此外，觀察組在生活質量上較對照組有明顯的提高，如社交能力、情感問題、精神活力、生理狀態(tài)和軀體疼痛等方面(P<0.05)。周友根等[9]對82例骨傷科術后非嚴重感染所致的持續(xù)發(fā)熱且中醫(yī)辨證屬于血虛發(fā)熱、陰虛發(fā)熱的患者進行隨機分配，對照組41例用2 g頭孢替安+100 ml生理鹽水靜脈滴注，每日2次，每次持續(xù)治療5 d，并口服乙酰氨基酚0.4～0.6 g每6 h一次，持續(xù)3 d。觀察組采用青蒿鱉甲湯加減進行治療。中藥水煎，取汁450 ml，連續(xù)服藥5 d，每日分3次口服。體溫高于39.5 ℃者，給予物理降溫。結果顯示，觀察組獲得的退熱持續(xù)時間和退熱最大作用時間明顯長于對照組，但退熱起效時間及服藥后1 h內(nèi)體溫下降變化幅度小于對照組；治療后24 h、48 h、72 h觀察組患者的體溫低于對照組；觀察組的中醫(yī)癥候評分明顯優(yōu)于對照組；總體上，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示青蒿鱉甲湯在持續(xù)性退熱上效果較西藥有效且安全，有較高的臨床運用價值。

1.2 改善機體免疫力陳明貴等[10]采用低、中、高劑量的青蒿鱉甲湯加減對健康兔子進行早晚飲食前灌胃，對照組兔子正常飲食，3 d后所有兔子心臟取血，制備(含藥)血清，并進行CD34+細胞提取、擴增、誘導。結果：誘導9 d后，實驗組不同含藥量血清DC細胞表面抗原表達明顯高于對照組(P<0.05)，實驗組中不同劑量結果無明顯差別(P<0.05)。提示青蒿鱉甲湯或可提高機體免疫力。

1.3 改善血液病孫志剛等[11]為研究青蒿鱉甲湯對血液病的療效，對16例中醫(yī)辨證為陰虛內(nèi)熱型的血液病患者采用青蒿鱉甲湯加減進行治療，其中5例霍奇金淋巴瘤患者，7例原發(fā)性血小板減少性紫癜患者，4例急性淋巴細胞白血病多汗患者，治療一段時間病情均得到顯著改善，效果滿意。亦有大量研究證明青蒿鱉甲湯對白血病療效顯著。

1.4 改善皮膚性疾病趙毅等[12]對45例面部激素依賴性皮炎患者用青蒿鱉甲湯加味配合中藥復方冷噴治療，另有45例患者給予中藥復方冷噴進行治療；2組均外涂5 g夫西地酸乳膏[12]。結果：4周后，中藥組有效治療率為82.22%，對照組僅為66.67%(P<0.05)。

1.5 其他青蒿鱉甲湯對于婦科疾病、汗證等亦有治療效果。

2 青蒿鱉甲湯治療SLE的實驗及臨床研究

2.1 青蒿鱉甲湯劉憲峰等[13]對58例SLE女性患者運用青蒿鱉甲湯加減進行治療，患者年齡為15～35歲，均有持續(xù)性的不規(guī)律發(fā)熱。結果：服藥后，10 d內(nèi)治療無效者僅為1例，其余均退熱，且5 d內(nèi)退熱者高達36例，說明青蒿鱉甲湯對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)熱者退熱效果迅速且明顯。鐘嘉熙等[14]對30例SLE發(fā)熱者運用青蒿鱉甲湯加減進行治療，持續(xù)治療1個月。結果：患者全部在30 d內(nèi)退熱，且其中25例患者3個月內(nèi)無復發(fā)，提示青蒿鱉甲湯可使SLE患者獲得長效穩(wěn)定的退熱效果。臧波等[15]將62例兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒分為觀察組和參考組，參考組服用水楊酸制劑或氯喹，觀察組用青蒿鱉甲湯加減進行治療；2組均連續(xù)服用治療2個月。結果：觀察組治療總有效率(80.1%)遠大于參考組治療總有效率(65.1%)(P<0.05)，提示青蒿鱉甲湯在治療兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面安全可行。陳娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)青蒿鱉甲藥對可以明顯改善狼瘡鼠的脂質代謝紊亂。此外，實驗發(fā)現(xiàn)，青蒿鱉甲這一藥對可減少體內(nèi)C4和血小板活化因子含量，提示青蒿鱉甲藥對可改善SLE患者的炎癥癥狀。據(jù)Durga Chougule等[17]研究表明，脂肪因子水平及相關臨床表現(xiàn)提示脂肪因子參與SLE發(fā)病機制，并提示脂肪因子(脂聯(lián)素和瘦素)對疾病發(fā)病的調(diào)控作用；對于SLE患者腎臟表現(xiàn)的脂肪因子的進一步研究可認為它們是腎損害的預后標志物。林寧等[18]為研究青蒿鱉甲湯加減對MRL/lpr狼瘡鼠Th17細胞及腎臟病理的影響，將雌性MRL/lpr小鼠設為模型組、中藥組、潑尼松組和聯(lián)合用藥組，雌性C57BL/6小鼠為正常對照組。模型組與正常對照組給予生理鹽水；潑尼松組以醋酸潑尼松片加生理鹽水配成溶液；中藥組以青蒿鱉甲湯水煎劑濃縮液，聯(lián)合用藥組給予上述中藥濃縮液及潑尼松溶液。每組均每日灌胃1次，均連續(xù)用藥7周。結果：模型組Th17細胞較正常對照組明顯增多，而中藥組可有效地控制Th17細胞的增殖且效果優(yōu)于潑尼松組和聯(lián)合用藥組，且通過藥物治療的3組小鼠的腎組織病變均輕于模型組。甘靜等[19]對狼瘡鼠的實驗發(fā)現(xiàn)青蒿鱉甲藥對可降低狼瘡鼠體內(nèi)IFN-γ、IL-6的含量，提示青蒿鱉甲可改善SLE患者的炎癥反應。實驗發(fā)現(xiàn)，高劑量給予青蒿鱉甲藥對的提取液可明顯改善狼瘡鼠的腎臟損害，而低劑量無效，提示青蒿鱉甲在一定程度上有保護腎臟細胞的作用。相關研究表明，青蒿素衍生物SM934在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果顯著：SM934顯著延長了MRL/Ipr小鼠的壽命，改善了淋巴結病的癥狀，降低了血清抗核抗體(ANAs)和致病性細胞因子IL-6、IL-10和IL-21的水平。此外，SM934治療通過增加靜息態(tài)B細胞數(shù)量，維持生發(fā)中心B細胞的數(shù)量，減少激活的B細胞數(shù)量和減少漿細胞(PC)的數(shù)量，以恢復了MRL/lpr小鼠的脾臟內(nèi)的B細胞。在體內(nèi)，SM934通過抑制Toll樣受體(TLR)——觸發(fā)B細胞的激活和增殖，以及抗體的分泌。此外，本研究表明SM934通過調(diào)節(jié)TLR7/9信使RNA表達、MyD88蛋白表達和NF-KB磷酸化，干擾了B細胞內(nèi)源性通路。在人類的外周血單核細胞(PBMCs)中，與MRL/lpr小鼠的結果一致，SM934抑制了TLR相關的B細胞激活和PC分化[20]。鐘彥彥等[21]將42例SLE伴視力損害的患者進行隨機分組，治療組28例采用青蒿鱉甲湯加減進行治療，對照組采用常規(guī)西藥治療：口服醋酸潑尼松，重者可結合標準環(huán)磷酰胺沖擊療法。結果：治療3個月后，治療組的總有效率(主癥好轉)為96.43%，遠高于對照組治療有效率85.71%(P<0.05)，且治療組相較于對照組對眼底損害的改善更為明顯，治療組的眼底滲出顯著改善，對照組改善不顯，暗示了中醫(yī)藥結合治療及單用青蒿鱉甲湯治療SLE可改善西藥對眼的毒副作用。

2.2 青蒿鱉甲湯聯(lián)合西藥鐘嘉熙教授治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡善用青蒿鱉甲湯加減聯(lián)合苓丹片，并結合激素和免疫抑制劑治療SLE，對緩解期患者療效顯著[22]。王志花等[23]對62例狼瘡性腎炎患者進行隨機分組，32例為治療組，給予青蒿鱉甲湯加減和少量激素連續(xù)進行12周的治療。30例對照組則給予強的松口服治療，其中，重癥者給予甲基強的松龍沖擊，連續(xù)治療8周。結果：針對患者腰酸乏力、水腫的癥狀，治療組較對照組得到更明顯改善；對于患者發(fā)熱、紅斑、心悸氣促等癥狀，治療組也獲得了一定改善，但與對照組治療效果無顯著差異，說明中西結合治療狼瘡性腎炎較西藥有一定的優(yōu)勢。此外，治療組的不良反應發(fā)生率遠低于對照組，提示青蒿鱉甲湯合用西藥可有效減少西藥對患者的毒副作用，減少患者對激素的依賴性。游越等[24]對155例輕中度活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行隨機分組，治療組給予青蒿鱉甲湯(隨癥加減)聯(lián)合潑尼松或皮質激素進行治療，對照組給予潑尼松或皮質激素進行治療，其中關節(jié)疼痛明顯者給予非甾體抗炎藥治療。結果：治療2個月后，治療組的總有效率遠優(yōu)于對照組的總有效率(P<0.05)；治療后，治療組的狼瘡活動積分的改善也優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療前2組無明顯差異。吳文倩[25]將40例狼瘡性腎炎患者進行隨機分組。對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療：糖皮質激素及免疫抑制劑，并給予基礎治療：控制血壓、血脂，維持水電解質平衡，予低鹽低脂優(yōu)質蛋白飲食。治療組在對照組的基礎上加用青蒿鱉甲湯加味。2組均持續(xù)治療6個月。結果：從中醫(yī)證候療效上看，治療組的治療效果略優(yōu)于對照組。此外，治療組的狼瘡性腎炎癥狀從分子水平上得到明顯改善，如24 h尿蛋白、尿素氮、血沉、補體C3等，且效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。黃鋼花等[26]對符合陰虛證診斷標準的42例SLE患者及12例健康人進行分組。對照組20例患者口服潑尼松片，重癥者可加用標準環(huán)磷酰胺注射液；治療組22例患者在對照組基礎上加用青蒿鱉甲加味進行治療，健康對照組12例則不做任何處理。結果：治療組和對照組均可使SLE患者升高的IL-10、IFN-γ、IL-4含量下降，使減少的IL-12/IL-10水平增加，此外治療組可使SLE患者升高的IL-12含量下降，升高IFN-γ/IL-4值，而對照組無此效果。提示青蒿鱉甲湯加減合用西藥可使紊亂的Th1/Th2細胞因子平衡得到改善，且效果優(yōu)于對照組。此外，治療6個月后，治療組的不良反應的發(fā)生明顯少于對照組，提示青蒿鱉甲湯可減少西藥引起的毒副反應的發(fā)生。溫成平等[27]對西藥組85例SLE患者采用傳統(tǒng)醫(yī)藥治療：口服強的松。綜合治療組則在西藥組的基礎上加用青蒿鱉甲湯加減進行治療。另有30例健康人為對照組。結果：治療前，2組在血清中脂質和脂蛋白的血清水平上沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。在6個月的治療后，與西藥組相比，綜合治療組表現(xiàn)了更低水平的TC、TG、LDL-C和VLDL-C(P<0.05或P<0.01)和更高水平的HDL-C和ApoA(P<0.05)。在IM組(P<0.05或P<0.01)為期兩年的隨訪調(diào)查中也顯示了類似的效果。提示青蒿鱉甲湯加減聯(lián)合西藥治療SLE可獲得更長效的治療效果，減少SLE并發(fā)心血管疾病的發(fā)生。高弼虎等[28]對60例陰虛內(nèi)熱型SLE患者進行隨機分組，對照組30例給予常規(guī)西醫(yī)治療：口服硫酸羥氯喹，每日2次；口服醋酸波尼松龍片，每日1次。研究組除常規(guī)西藥治療外，加用青蒿鱉甲湯。上述藥物加800 ml水濃煎，取上清液150 ml，分早晚2次餐后30 min溫服。2組均持續(xù)治療3個月。結果：對照組治療有效率明顯低于研究組，對照組的SLEDAI評分和中醫(yī)證候評分均明顯高于研究組，治療后，2組的CD3+CD4+Th細胞、Th/Ts值及CD3-CD16+CD56+NK細胞明顯升高，且研究組上述細胞水平均高于對照組、CD3+CD8+Ts細胞及CD3-CD19+B細胞水平均明顯降低，且研究組上述細胞水平明顯低于對照組，且治療期間，研究組不良反應和并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于對照組(P均<0.05)。提示青蒿鱉甲湯可在細胞水平上改善SLE患者的免疫細胞紊亂。曹向東等[29]對60例入院治療的陰虛內(nèi)熱型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者隨機分為對照組和治療組，對照組口服硫酸羥基氯喹每日0.2 g，注射環(huán)磷酰胺0.6或0.8 g/m2，持續(xù)6～8個月，逐漸減量；治療組在對照組基礎上，服用青蒿鱉甲湯加減。結果：治療組患者臨床癥狀、體征及中醫(yī)證候改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組IFN-γ水平、Th1/Th2均高于對照組，IL-4 水平低于對照組(均P<0.05)。說明青蒿鱉甲湯治療陰虛內(nèi)熱型系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床效果顯著，改善 Th1/Th2失衡狀態(tài)。

3 小結

綜上所述，青蒿鱉甲湯在SLE治療方面具有一定效果，且不局限于SLE的治療，這提示了青蒿鱉甲在SLE并發(fā)其他疾病或累及其他系統(tǒng)病變時也可產(chǎn)生一定的預防或治療作用。同時青蒿鱉甲湯不僅能改善SLE患者已存在的病理狀況，亦能從病因角度控制或改善SLE的身體狀況。此外青蒿鱉甲湯聯(lián)合西藥可減少西藥毒副作用的發(fā)生，值得推廣。不足的是，所引文獻中的青蒿鱉甲湯或其中有效成分所針對的SLE大多臨床基本吻合中醫(yī)辨證中的陰虛型，并不能指代所有SLE證型。此外，關于青蒿鱉甲湯治療SLE的相關文獻數(shù)量較少，多以臨床療效為指標，涉及細胞、分子層次的檢查數(shù)值較少，故缺乏更具說服力的數(shù)據(jù)材料。此外，各數(shù)值變化也并不能直接表明青蒿鱉甲湯治療SLE的通路，故仍需深入研究，爭取給醫(yī)者提供一條從中醫(yī)角度臨床施治的思路。