腦轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)治療

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中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科、華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室、腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心(廣東廣州 510060)

腦轉(zhuǎn)移瘤已經(jīng)成為成人顱內(nèi)最為常見的腫瘤，約40%的惡性腫瘤患者最終將繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤[1]。肺癌是最常見的原發(fā)病灶，其次是乳腺癌和黑色素瘤[1-2]。治療方法包括了放療、化療、靶向治療和手術(shù)切除[3]。治療方案與患者的身體狀態(tài)、轉(zhuǎn)移灶的特點、腫瘤全身轉(zhuǎn)移情況以及原發(fā)灶組織學(xué)類型等因素有關(guān)。隨著精準醫(yī)學(xué)的不斷深入，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療也更加注重個體化綜合治療；特別是對于非小細胞肺癌來源腦轉(zhuǎn)移瘤患者，靶向治療正在改變傳統(tǒng)的治療策略。但是，手術(shù)治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的作用越來越重要，因為手術(shù)具有迅速緩解顱內(nèi)壓和明確病理的優(yōu)勢；而且，近年來神經(jīng)外科手術(shù)的安全性明顯提高，以前無法實施或高風(fēng)險的手術(shù)也成為可能。本文將重點闡述腦轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)作用、時機和技巧，并介紹神經(jīng)外科手術(shù)輔助技術(shù)進展。

1 手術(shù)治療的作用

隨著神經(jīng)外科手術(shù)安全性的提高，手術(shù)在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛；手術(shù)治療是腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主要方法之一。相對于其他治療方式，手術(shù)具有多種優(yōu)勢[4]。首先，它是唯一能夠提供病理診斷的治療方法，這也為其他治療策略的制定提供了必要的基礎(chǔ)。其次，直接切除病變，重建腦脊液循環(huán)；緩解顱內(nèi)高壓癥狀，并減少激素依賴性。此外，對于伴有癲癇發(fā)作的患者，手術(shù)可以直接移除癲癇灶。最后，在某些急診情況下，手術(shù)能夠迅速緩解病情，挽救生命[4]。

上世紀90年代，Patchell等[5]通過前瞻性隨機對照研究證實，切除單一腦轉(zhuǎn)移并在術(shù)后進行全腦放療(WBRT)優(yōu)于單獨進行WBRT，并且能夠顯著延長總體生存期；同時，患者的生活功能在手術(shù)組明顯改善。隨后，Vecht等[6]的研究進一步證實了上述研究結(jié)果。與僅進行放療相比，神經(jīng)外科切除加放療后，功能狀態(tài)的改善發(fā)生更迅速，療效更持久。這兩項研究都得出結(jié)論：與僅放療的患者相比，單一腦轉(zhuǎn)移癌癥患者經(jīng)手術(shù)切除加放療治療后能存活更久，并且腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率更低，生活質(zhì)量更好。通過大宗病例回顧性分析，我們的結(jié)果顯示手術(shù)可以明顯提高包括肺癌、結(jié)腸癌和肝癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的總體生存時間；手術(shù)治療是患者獨立的預(yù)后因素[7-8]。然而，并不是所有的患者都能夠從手術(shù)中獲益，手術(shù)需要嚴格把握手術(shù)指征。

2 手術(shù)患者的選擇

目前，尚無明確的關(guān)于腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)指征的闡述。一般來說，腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)決策需要綜合評估患者的身體狀態(tài)、原發(fā)病灶的性質(zhì)和狀態(tài)以及腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目、部位和大小等。

患者的身體綜合狀態(tài)是決定手術(shù)的重要因素。術(shù)前需要綜合評估患者的心肺功能，排除明顯的手術(shù)和麻醉禁忌，如心肺功能不全、出凝血功能障礙等?；仡櫺匝芯匡@示，患者年齡<65歲、全身情況較好(KPS評分>70)、穩(wěn)定或無顱外轉(zhuǎn)移的患者可以明顯從手術(shù)中獲益[4,7-8]。

轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目和大小是選擇手術(shù)治療的主要因素。占位效應(yīng)明顯的單發(fā)病變，是手術(shù)治療的最佳指征[6]。但是，對于存在多個腦轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)治療仍需要更多的研究進行評估。有研究發(fā)現(xiàn)，當所有病變都可進行手術(shù)且被完全切除時，多個轉(zhuǎn)移病變(<4個)的切除與單一腦轉(zhuǎn)移的切除一樣有效[9]。因此，多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤不應(yīng)該完全排除手術(shù)治療的可能。手術(shù)對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的作用在于明確病理和緩解顱內(nèi)壓。如為明確病理，應(yīng)該盡量選在手術(shù)容易獲得組織的病變手術(shù)；如為減壓手術(shù)，則盡量切除1個或多個顱高壓主導(dǎo)病灶，為后續(xù)綜合治療贏得時間。

病變部位也是影響手術(shù)決策的重要因素。盡管目前對于不可切除病變沒有嚴格的外科標準，但大多數(shù)認為，由于系統(tǒng)性癌癥患者生存期有限，手術(shù)切除應(yīng)盡量避免新的神經(jīng)功能缺失或需要較長時間康復(fù)的結(jié)果出現(xiàn)。因此，對腦干、丘腦等手術(shù)風(fēng)險高的部位的病變，需慎重考慮手術(shù)。小腦轉(zhuǎn)移瘤是一類較為特殊的病例，因為患者容易繼發(fā)急性梗阻性腦積水和腦干受壓，病情變化快，預(yù)后不佳。也正因為如此，手術(shù)切除病變減壓，可以迅速緩解病情，明顯改善患者預(yù)后。有文獻[10]報道，小腦轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)切除的患者預(yù)后明顯好于單純WBRT或者SRS患者。

此外，部分患者可能從姑息性手術(shù)中獲益。如對于腦膜轉(zhuǎn)移者，可考慮Ommaya囊的植入，腦室腹腔分流和腰大池引流等[11]；對于存在中腦導(dǎo)水管或腦干轉(zhuǎn)移瘤患者繼發(fā)急性梗阻性腦積水，可考慮三腦室底造瘺和腦室腹腔分流[12]。

最后，原發(fā)病變的性質(zhì)也是選擇手術(shù)的總要因素。如腎癌、骨肉瘤及黑色素瘤來源的腦轉(zhuǎn)移瘤對放療欠敏感，手術(shù)指征更加強烈。而對于原發(fā)病變?yōu)樾〖毎伟┖土馨土龅葘Ψ呕熋舾械哪X轉(zhuǎn)移瘤患者，選擇手術(shù)更為慎重。在非小細胞肺癌中，近年來，多種表皮生長因子受體(EGFR) 酪氨酸激酶小分子抑制劑(TKI)用于非小細胞癌的治療，并取得突破性的效果。最新的研究顯示，相對于第一代TKI或傳統(tǒng)的化療，具有更好的血腦屏障通過率的第三代TKI奧希替尼對伴有腦轉(zhuǎn)移的患者具有更好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀緩解率達[13-14]。因此，伴有EGFR突變的非小細胞肺癌來源的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，如無明顯的顱內(nèi)高壓癥狀，奧希替尼是一種較好的選擇。

3 手術(shù)原則和方法

腦轉(zhuǎn)移瘤通常是實性腫塊，擠壓而非侵入周圍腦組織，其通常在腦實質(zhì)內(nèi)不超過5 mm[15]。由于腦轉(zhuǎn)移瘤往往生長迅速，通常在腫瘤周圍形成膠質(zhì)細胞假性包膜，將其與水腫腦相區(qū)分。手術(shù)中要充分利用此“包膜”，仔細限定瘤-腦界面，減少對周圍腦組織的損傷。腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)應(yīng)盡可能整塊切除。已有文獻報道，整塊切除可以明顯減少腫瘤殘留和局部播散的風(fēng)險，從而減少腫瘤的復(fù)發(fā)[15]。但是，對于一些重要功能和神經(jīng)結(jié)構(gòu)區(qū)域，可考慮在盡量控制腫瘤血供的前提下，先行瘤內(nèi)減壓，再沿著腫瘤“假包膜”分離。此外，手術(shù)過程中一定要注意避開穿過或鄰近腫瘤以及可能灌注正常腦實質(zhì)的動脈和引流靜脈。相反地，僅為腫瘤組織供血的血管可以適當凝結(jié)或分離。在手術(shù)過程中，規(guī)劃最短距離，同時充分利用腦溝和自然間隙進行分離；對于非功能區(qū)病變，可考慮移除病變上方的大腦皮層，幫助切除腫瘤。

4 手術(shù)輔助技術(shù)

隨著計算機輔助、影像導(dǎo)航定向性、黃熒光顯影、術(shù)中超聲的出現(xiàn)以及術(shù)中CT和MR應(yīng)用，之前被認為不可切除的病變?nèi)缃窨蛇M行安全有效的腫瘤切除。這些技術(shù)的出現(xiàn)，使神經(jīng)外科手術(shù)更加精準化，更加安全，改善了患者的生活質(zhì)量。

術(shù)中超聲自20世紀80年代就開始被應(yīng)用，其優(yōu)勢在于經(jīng)濟、便捷，且能夠克服手術(shù)中不可避免的腦移位和其他依賴術(shù)前手術(shù)數(shù)據(jù)的定位技術(shù)可能出現(xiàn)的不準確結(jié)果。輕便二維術(shù)中超聲能夠確定實時信息，如腫瘤位置、大小和形態(tài)(囊性或?qū)嵭?病評估腫瘤切除的程度，概述腫瘤與相鄰解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系，如腦室和溝。與正?；蛩[腦相比，大部分轉(zhuǎn)移病灶為高回聲，界限清晰。囊性轉(zhuǎn)移瘤回聲可能不均勻，在無回聲囊腫周圍只有一個小反射波[16]。

術(shù)中黃熒光顯影技術(shù)，可以在術(shù)中實時協(xié)助確定腫瘤邊界。這對于邊界不清楚的腦轉(zhuǎn)移瘤具有較好的輔助作用。這種技術(shù)較為經(jīng)濟和便捷，具有能夠激發(fā)黃熒光的顯微鏡即可[17]。

基于術(shù)前的CT和MR無框架導(dǎo)航技術(shù)實現(xiàn)了更精確的手術(shù)規(guī)劃和更小、更直接的腦腫瘤切除。無框架立體定向手術(shù)是深、小腦轉(zhuǎn)移的手術(shù)管理中必不可少的工具。這種先進的定向技術(shù)對于選擇皮膚切口、顱骨切開術(shù)范圍和手術(shù)路徑的設(shè)定均具有很好的輔助作用。其缺點在于不能避免術(shù)中腦移位帶來的誤差。近年來，術(shù)中MR在國內(nèi)少數(shù)的神經(jīng)外科中心開展，可以解決上述問題；但其成本效益有待商榷。

當病變位于腦部語言功能區(qū)時，術(shù)前彌散張力成像(DTI)可以幫助識別重要的白質(zhì)束，功能MRI可以幫助識別行為、感官和語言，有利于制定手術(shù)策略和路徑；但這些模式仍然是不精確的，因為其主要是基于術(shù)前影像的粗略定位[18]。這種情況下，術(shù)中體感誘發(fā)電位(SSEPs)可用以術(shù)中定義中央溝以及運動和感覺皮質(zhì)。此外，術(shù)中喚醒和開顱技術(shù)為語言功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤的切除保駕護航。

5 總結(jié)

隨著系統(tǒng)性惡性腫瘤治療效果的不斷提高，轉(zhuǎn)移性疾病患者存活時間更長，并且更多的患者正考慮接受腦轉(zhuǎn)移手術(shù)切除。手術(shù)對單發(fā)全身情況好的患者具有較好的療效；期待更多研究探討手術(shù)對多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的療效。神經(jīng)外科技術(shù)的進步，以及先進的計算機輔助、立體定向?qū)Ш?、術(shù)中超聲和術(shù)中喚醒技術(shù)等讓腦轉(zhuǎn)移切除更加安全、更為全面。這些進步讓腦轉(zhuǎn)移患者的生命長度和生活質(zhì)量均顯著提升。因此，手術(shù)在腦轉(zhuǎn)移患者治療中起著越來越重要的作用。盡管如此，未來仍需要更多的前瞻性臨床研究探討手術(shù)治療、放療和靶向治療的優(yōu)化組合，為腦轉(zhuǎn)移瘤患者提供最為安全、經(jīng)濟和有效的治療方案。