Chemerin與動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展*

譚小林， 杜東平， 余曉鳳， 趙秀平， 劉萍， 郭永紅， 胡瑩瑩

樂山市市中區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(四川樂山 614000)

Chemerin是新近發(fā)現(xiàn)的參與脂肪細(xì)胞脂質(zhì)代謝調(diào)控的新型脂肪因子[1]。Goralski等[2]發(fā)現(xiàn)許多組織都能表達(dá)Chemerin及其受體ChemR23，但表達(dá)量存在差異，在白色脂肪組織中高表達(dá)。它多由脂肪細(xì)胞分泌，通過自分泌途徑作用于自身受體趨化因子樣受體1(CMKLR1)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響糖代謝和脂肪代謝。Chemerin促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂解，其過程非常復(fù)雜，多種物質(zhì)可能參與調(diào)控[3]，同時(shí)與多種疾病發(fā)生及發(fā)展具有相關(guān)性，如炎性疾病、代謝綜合征、肥胖、高血壓、心血管疾病、骨質(zhì)疏松等[4]。Chemerin可能參與這些疾病的重要環(huán)節(jié)，從而可能成為治愈相應(yīng)疾病的關(guān)鍵點(diǎn)。然而在動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死關(guān)系方面研究較少，本研究將目前研究所發(fā)現(xiàn)的Chemerin與動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死的關(guān)系作一綜述，為探明Chemerin與動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死關(guān)系提供新的研究方向和目標(biāo)。

1 Chemerin的概述

人類Chemerin位于染色體7q36.1，編碼基因全長3 289 bp，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，mRNA的長度為734 bp。Chemerin是由143個(gè)氨基酸組成的多肽，有微量趨化活性。Chemerin是以前體形式分泌的蛋白質(zhì)，是以較弱生物活性的前體形式(prochemerin)釋放入血[5-7]。Chemerin存在兩個(gè)G蛋白耦連受體G蛋白偶聯(lián)受體1(GPR1)和趨化因子(C-C基序)受體2(CCRL2)[8-9]，前者與其結(jié)合后參與免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動(dòng)，多表達(dá)于造血組織(如胸腺、骨髓、脾臟、淋巴器官)和脂肪組織中；后者主要表達(dá)在肥大細(xì)胞表面，通過激活鄰近細(xì)胞的Chemerin與GPR1結(jié)合，然后產(chǎn)生免疫反應(yīng)，而Chemerin與CCRL2的結(jié)合不直接產(chǎn)生肥大細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。CCRL2基因在中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，但未發(fā)現(xiàn)其生物效應(yīng)[10]。當(dāng)機(jī)體在損傷、出血和炎癥時(shí)，血小板活化釋放血小板顆粒中存儲(chǔ)的prochemerin，經(jīng)過多種裂解酶裂解活化后釋放出各種Chemerin亞型?；罨蟮腃hemerin在血漿、血清、血液濾過液中都可檢測到。Samson等[11]亦證實(shí)Chemerin在許多組織都有表達(dá)，但分布與表達(dá)量存在差異，如在脂肪組織、腎上腺、肝臟、肺、胰腺、胎盤、卵巢、皮膚等都有表達(dá)，但白色脂肪組織唯一同時(shí)高表達(dá)Chemerin及其受體。Chemerin受體的發(fā)現(xiàn)早于Chemerin。ChemR23是Chemerin的主要受體。ChemR23曾一直被認(rèn)為是個(gè)孤兒受體。ChemR23是一種由人類CMKLR1基因編碼的蛋白。ChemR23大量表達(dá)于NK細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞。Chemerin對(duì)表達(dá)ChemR23的巨噬細(xì)胞和未成熟樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞有趨化作用。ChemR23在各免疫細(xì)胞中的表達(dá)程度不同，在炎癥和血液中漿細(xì)胞樹突狀細(xì)胞ChemR23的表達(dá)程度最高。

2 Chemerin與動(dòng)脈粥樣硬化

2.1 Chemerin在體外模型中的情況 脂肪因子作為新的動(dòng)脈粥樣硬化的影響因素正越來越受到關(guān)注，目前對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究也由過去的對(duì)血脂異常的研究變成了對(duì)脂肪因子的研究[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血漿Chemerin分泌蛋白及主動(dòng)脈Chemerin基因表達(dá)明顯上調(diào)，提示Chemerin在動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)揮重要作用[13]。吳心語等[14]發(fā)現(xiàn)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化過程中脂肪因子Chemerin逐漸升高表明其參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程。通過測定與分析多種內(nèi)皮細(xì)胞分泌因子的水平探索不同濃度Chemerin干預(yù)對(duì)基礎(chǔ)水平的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響及生理濃度的Chemerin對(duì)腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型的影響，發(fā)現(xiàn)Chemerin能抑制炎性損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子和炎性分子，可能對(duì)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用以及Chemerin對(duì)炎性損傷下的內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)潛能[15]。

2.2 Chemerin與動(dòng)脈硬化及斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系 Chemerin不僅是傳統(tǒng)意義上的趨化蛋白，還可能直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞黏附、遷移以及泡沫細(xì)胞的形成；促進(jìn)新生血管形成，使斑塊不穩(wěn)定性增加，參與斑塊破裂、血栓形成等多種途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。多數(shù)研究表明Chemerin在動(dòng)脈粥樣硬化病變患者血清中變化較大說明其可參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，可作為動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物，但其研究結(jié)論不一致。Chemerin和CMKLR1表達(dá)在人冠狀動(dòng)脈及小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊中。楊飛[16]利用喂食小鼠高脂飼料模擬動(dòng)脈粥樣硬化過程，進(jìn)行斑塊分析和血清Chemerin含量變化后指出血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的CCRL2可能參與調(diào)控局部Chemerin的募集，影響CMKLR1和單核/巨噬細(xì)胞向內(nèi)皮下的浸潤。CCRL2參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，是通過與其Chemerin、CMKLR1相互作用來完成的。有研究表明高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)可作為心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子。測量CCA(c-imt)的內(nèi)膜-中膜厚度是檢測動(dòng)脈粥樣硬化早期的一個(gè)很好的工具。埃及[17]2型糖尿病患者的血清Chemerin和hs-CRP作為亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物。這些患者在血管造影上沒有冠狀動(dòng)脈疾病。對(duì)90例2型糖尿病患者無冠心病和非糖尿病對(duì)照組均進(jìn)行了正常冠狀動(dòng)脈造影，對(duì)有無糖尿病冠心病和研究對(duì)象的血清Chemerin、胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估、糖化血紅蛋白、脂質(zhì)分布、hs-CRP和c-imt進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)兩組在血清Chemerin水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Aydn等[18]認(rèn)為在糖尿病前期和糖尿病患者中，Chemerin與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物無關(guān)。張艷麗[19]發(fā)現(xiàn)在頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊組患者血清Chemerin水平表達(dá)顯著高于穩(wěn)定斑塊組及對(duì)照組，血清Chemerin表達(dá)與動(dòng)脈粥硬化斑塊指數(shù)呈顯著正相關(guān)，與動(dòng)脈粥硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。Kammerer等[20]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄(≥90%)的患者中，癥狀性患者的血清Chemerin水平高于無癥狀患者，同時(shí)Chemerin增加與炎癥參數(shù)相關(guān)。然而Stephanie等[21]則發(fā)現(xiàn)調(diào)整代謝和炎癥參數(shù)后，Chemerin與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、頸動(dòng)脈斑塊或頸動(dòng)脈狹窄無相關(guān)性。

2.3 Chemerin與非腦梗死的其他疾病 Chemerin與多種疾病有關(guān)，如代謝綜合征、心血管疾病、高血壓、腎臟疾病、銀屑病、肺病、關(guān)節(jié)病以及癌癥等。近年來，對(duì)瘦素[22]、脂聯(lián)素[23]、內(nèi)臟脂肪素[24]和其他脂肪因子的研究增強(qiáng)了我們對(duì)代謝綜合征機(jī)制和發(fā)展的認(rèn)識(shí)。循環(huán)中Chemerin是代謝綜合征的一種重要因素，可通過調(diào)節(jié)人類的炎癥、脂肪細(xì)胞可塑性和葡萄糖代謝，在多方面參與代謝綜合征的發(fā)生。運(yùn)動(dòng)減肥會(huì)進(jìn)一步降低全身Chemerin水平，這可能意味著Chemerin是肥胖成人胰島素抵抗變化的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子[25]。而最近的一項(xiàng)研究表明，獨(dú)立于體重減輕的老年人單獨(dú)運(yùn)動(dòng)對(duì)Chemerin水平有有益的影響[26]。Gao等[27]發(fā)現(xiàn)冠心病患者動(dòng)脈粥樣硬化程度越高，Chemerin基因表達(dá)越高。Agasthi等[28]研究表明Chemerin水平升高與冠心病發(fā)生顯著相關(guān)。Ata等[29]發(fā)現(xiàn)Chemerin水平在血栓負(fù)荷較大和炎癥程度較高的ST抬高性心肌梗死患者中較高。彭清等[30]發(fā)現(xiàn)Chemerin是高血壓病患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，提示Chemerin可能通過胰島素抵抗及非特異性炎癥在高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過程中起重要作用。Salama等[31]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病慢性腎病患者血清趨化因子水平均顯著升高，血清Chemerin被認(rèn)為是CKD患者在保守治療或血液透析上存在動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。總之，Chemerin對(duì)動(dòng)脈硬化及相關(guān)疾病的研究結(jié)果還不一致，需更加深入的研究去闡明。

3 Chemerin與腦梗死

急性腦梗死是主要的腦血管病之一，其主要的病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化，其發(fā)病率高、病死率高、致殘率高已成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。Chemerin是作為2007年首次報(bào)道的一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，很快受到廣泛關(guān)注，但其與腦梗死的關(guān)系研究較少。目前國內(nèi)外研究普遍認(rèn)為Chemerin與急性腦梗死相關(guān)，且多為正相關(guān)。劉濤等[32]發(fā)現(xiàn)急性腦梗死組血清Chemerin表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照組，急性腦梗死患者血清Chemerin表達(dá)水平可作為急性腦梗死的生物學(xué)診斷標(biāo)記物。周德眾[33]認(rèn)為急性腦梗死患者血漿Chemerin升高的程度與觀察對(duì)象的神經(jīng)功能缺損程度之間存在明顯的相關(guān)性。肥胖是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，它可通過升高血壓，增加胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝和全身炎癥而引起血管并發(fā)癥。研究表明肥胖與脂肪因子Chemerin相關(guān)。肥胖組急性腦梗死患者血清Chemerin水平明顯高于非肥胖急性腦梗死。宮麗等[34]認(rèn)為肥胖急性腦梗死患者迷走神經(jīng)張力下降可能與Chemerin升高和血清脂聯(lián)素降低有關(guān)。向君[35]認(rèn)為脂肪細(xì)胞因子Chemerin是不穩(wěn)定型動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的危險(xiǎn)因素。陳虹等[36]發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者血清Chemerin較對(duì)照組明顯升高，且與C反應(yīng)蛋白之間存在顯著相關(guān)性。Zhao等[37]研究發(fā)現(xiàn)血清Chemerin水平可能是中國人群急性缺血性腦卒中和頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外研究者Haslrcl等[38]通過選擇急性腦梗死和非腦梗死患者第1、7天和第3個(gè)月血樣分析發(fā)現(xiàn)，第1天組患者血清Chemerin水平較第3個(gè)月組明顯偏低，Chemerin的初始值與胰島素水平呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為血清Chemerin水平可能與動(dòng)脈粥樣硬化過程和(或)中風(fēng)后腦損傷相關(guān)的氧化應(yīng)激有關(guān)。Demir等[39]認(rèn)為缺血性卒中血清Chemerin水平高于對(duì)照組。患者組與對(duì)照組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清Chemerin水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)。根據(jù)TOAST分類，梗死面積大、小的患者血清Chemerin水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此血清Chemerin水平可能在動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性中風(fēng)中發(fā)揮作用。Gasbarrino等[40]認(rèn)為低Chemerin和高抵抗素水平與頸動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，提示這些脂肪因子可能是斑塊不穩(wěn)定和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的潛在標(biāo)志物。進(jìn)行斑塊不穩(wěn)定性與脂肪因子關(guān)系研究可能具有重要意義。

4 總結(jié)

Chemerin的作用機(jī)制是十分復(fù)雜且未完全明確的，但正是由于其作用多重，牽涉廣泛的特性；同時(shí)在腦血管方面研究較少，且在動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死方面具體機(jī)制仍不明顯。目前針對(duì)脂肪因子Chemerin的研究有很多，但其中大部分是橫斷面研究。我們?nèi)孕枰O(shè)計(jì)更多實(shí)驗(yàn)及前瞻性研究去證實(shí)Chemerin在一些疾病中確切的參與機(jī)制和其協(xié)同或競爭性影響，從而更好地理解Chemerin功能，闡明其在健康和疾病中扮演的角色，以便更好地診治動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死等疾?。灰哉业结槍?duì)相關(guān)疾病脂肪因子的調(diào)控手段和診治方法。