輔助生殖技術(shù)助孕宮頸妊娠合并結(jié)核復(fù)發(fā)一例

朱海英，駱曉榮，蔡文元，張學(xué)紅

輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）在改善人們不孕不育的同時(shí)，也使異位妊娠（ecpotic pregnancy）呈逐年增加的趨勢(shì)。異位妊娠是指受精卵在宮腔以外著床，是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的急腹癥之一，其與ART的發(fā)展密切相關(guān)[1]。根據(jù)發(fā)生部位不同，異位妊娠可分為輸卵管妊娠、宮頸妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠和闊韌帶妊娠等[2]。結(jié)核疾病的發(fā)生、復(fù)發(fā)與結(jié)核桿菌的自身特性、結(jié)核患者所在的地區(qū)經(jīng)濟(jì)文化水平、環(huán)境、醫(yī)療水平等息息相關(guān)。此外，我國(guó)的結(jié)核發(fā)生率相對(duì)較高，主要以呼吸道和消化道感染為主，一旦侵襲到生殖系統(tǒng)，則會(huì)對(duì)輸卵管造成嚴(yán)重?fù)p傷，以此引起的輸卵管性不孕、生育能力的恢復(fù)極其困難[3]。

ART導(dǎo)致異位妊娠發(fā)生率增加的同時(shí)，也使結(jié)核復(fù)發(fā)的可能性增大。此外，ART患者在社會(huì)、家庭中承受著相對(duì)較大的心理壓力，一旦心理防線下降，身體抵抗力下降，很容易發(fā)生結(jié)核復(fù)發(fā)。結(jié)核復(fù)發(fā)的同時(shí)，異位妊娠的并發(fā)給患者的經(jīng)濟(jì)及心理帶來(lái)極大的重創(chuàng)，怎樣合理溝通，積極配合治療方案至關(guān)重要。蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院（我院）近來(lái)收治一例ART助孕宮頸妊娠合并結(jié)核復(fù)發(fā)的患者，現(xiàn)在就其臨床表現(xiàn)、治療方案結(jié)合文獻(xiàn)學(xué)習(xí)進(jìn)行總結(jié)匯報(bào)。

1 臨床資料

1.1 病例資料 患者 女，30歲，孕0產(chǎn)0，平素月經(jīng)28～30 d，陰道超聲監(jiān)測(cè)雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)12枚，個(gè)人史、家族史，體格檢查無(wú)特殊。因“原發(fā)性不孕5年，輸卵管功能障礙，結(jié)核性腹膜炎愈后，肝右葉結(jié)核病灶切除術(shù)后”于2017年4月在我院行體外受精-胚胎移植（IVF-ET），給予短效長(zhǎng)方案促排卵，達(dá)菲林（注射用醋酸曲普瑞林，益普生生物技術(shù)公司）0.1 mg+普麗康（重組促卵泡β注射液，默沙東公司）200 U/d啟動(dòng)，獲卵13枚，獲得可移植胚胎5枚，于2017年6月12日移植培養(yǎng)到第3日的卵裂期胚胎2枚。術(shù)后給予地屈孕酮（達(dá)芙通，雅培制藥有限公司）10 mg，每日3次，口服；黃體酮軟膠囊（安琪坦，法國(guó)Besins公司）200 mg，每日3次，陰道用藥黃體支持。移植后12 d，查血人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）為49.5 U/L，孕酮（P）12.8 ng/mL。繼續(xù)給予黃體支持藥物保胎治療，隔日復(fù)查血β-hCG。

移植后16 d患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)午后低熱、盜汗，體溫37.5～38.5℃，血沉（2017年7月1日，我院）110 mm/h。懷疑結(jié)核復(fù)發(fā)，遂就診于蘭州市肺科醫(yī)院。蘭州市肺科醫(yī)院行相關(guān)檢查后診斷“結(jié)核性腹膜炎可能性大”，給予四聯(lián)抗結(jié)核治療，激素及保護(hù)胃黏膜對(duì)癥支持治療。復(fù)查血hCG呈持續(xù)升高狀態(tài)。移植27 d時(shí)，遵醫(yī)囑口服米非司酮片（米非司酮，浙江仙琚制藥股份有限公司）2片，每日2次。移植30 d（2017年7月13日）時(shí)，我院經(jīng)陰道超聲提示：宮內(nèi)未見(jiàn)妊娠組織，宮頸管內(nèi)口與外口之間可見(jiàn)1.2 cm×1.2 cm孕囊樣回聲；右側(cè)附件區(qū)7.9 cm×7.0 cm中低密度不均質(zhì)回聲，同時(shí)復(fù)查血β-hCG：3 311.0 U/L。臨床診斷“宮頸妊娠”，急診收入我院微創(chuàng)腔鏡室住院部。

1.2 入院體格檢查 體溫36.5℃，心率70次/min，呼吸18次/min，血壓115/70 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）?；颊呱裰厩?，體位自主，食欲好，夜間睡眠可，心肺查體未見(jiàn)明顯異常，腹軟，呈揉面感，肝脾未觸及腫大，右側(cè)附件區(qū)可觸及7.0 cm×7.0 cm包塊，邊界不清，質(zhì)中，輕度壓痛，左側(cè)附件區(qū)未見(jiàn)明顯異常。主任醫(yī)師查房診斷：1.宮頸妊娠；2.結(jié)核性盆腔炎；3.盆腔腫物；4.貧血（輕度）；5.慢性膽囊炎。

1.3 治療 結(jié)合病情及相關(guān)輔助檢查給予經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下宮頸注射甲氨蝶呤（MTX）50 mg，同時(shí)給予保肝藥物治療，抗結(jié)核治療藥物繼續(xù)原劑量服用。移植32 d（2017年7月15日）復(fù)查血β-hCG為1 879 U/L，加用抗感染藥物，預(yù)防感染，原方案保守治療，密切注意病情變化。移植36 d（2017年7月19日晨）患者陰道排出宮頸妊娠樣組織，其內(nèi)可見(jiàn)絨毛及血凝塊，少量陰道出血。陰道超聲檢查示：宮內(nèi)未見(jiàn)明確孕囊樣回聲，宮頸未見(jiàn)明確雙環(huán)影。2017年7月24日復(fù)查血hCG為28.5 U/L?；颊攥F(xiàn)宮頸妊娠已治愈，多學(xué)科會(huì)診后，擬行腹腔鏡下盆腔腫物切除術(shù)。

積極完善術(shù)前檢查，術(shù)中見(jiàn)子宮前位，正常大小，部分腸管及大網(wǎng)膜與腹前壁廣泛粘連，小心分離粘連暴露盆腔，可見(jiàn)腸管及大網(wǎng)膜與右側(cè)輸卵管及右側(cè)卵巢包裹粘連，右側(cè)輸卵管充血積膿，大小約3.5 cm×1.8 cm，右側(cè)卵巢增大到約5.5 cm×8.0 cm；左側(cè)輸卵管迂曲充血積膿，大小約3.0 cm×1.8 cm，與同側(cè)卵巢及部分腸管包裹粘連，左側(cè)卵巢未見(jiàn)明顯異常。行腹腔鏡下盆腔粘連分解術(shù)+右側(cè)附件切除術(shù)+左側(cè)輸卵管切除術(shù)+宮腔鏡下診刮術(shù)。標(biāo)本可見(jiàn)：右側(cè)輸卵管約4.0 cm×1.8 cm，右側(cè)卵巢外囊8.0 cm×5.0 cm，左側(cè)輸卵管2.5 cm×1.0 cm。手術(shù)順利，術(shù)后給予預(yù)防感染、輸液等對(duì)癥支持治療。術(shù)后診斷：1宮頸妊娠；2盆腔結(jié)核；3結(jié)核性盆腔包塊；4貧血；5慢性膽囊炎。術(shù)后病理匯報(bào)：1雙側(cè)輸卵管呈慢性非特異性炎癥改變；2右側(cè)卵巢呈化膿性改變；3子宮內(nèi)膜呈增生期改變；4宮頸符合異位妊娠。術(shù)后第6天，患者體溫正常，腹部各穿刺口愈合良好，出院。

2 討論

2.1 宮頸妊娠的病因及治療

2.1.1 宮頸妊娠的病因 宮頸妊娠是指胚胎種植在宮頸管黏膜內(nèi)，即受精卵在宮頸組織學(xué)內(nèi)口以下的宮頸內(nèi)膜著床和發(fā)育[4]。文獻(xiàn)報(bào)道宮頸妊娠的發(fā)病率為1/8 628～1/1 000次妊娠[5]。宮頸妊娠發(fā)病的主要原因可能與以下因素有關(guān)：①孕卵游走速度過(guò)快或發(fā)育遲緩，子宮內(nèi)膜纖毛運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)或子宮肌肉異常收縮；②子宮內(nèi)手術(shù)操作，如宮腔炎癥、刮宮、引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)引起子宮內(nèi)膜病變、缺損、瘢痕形成、粘連或?qū)m內(nèi)節(jié)育器干擾；③宮腔形狀改變及內(nèi)分泌失調(diào)；④助孕技術(shù)的應(yīng)用，特別是IVF-ET的廣泛應(yīng)用使宮頸妊娠的發(fā)病率升高[6]。本例患者有既往宮腹腔鏡聯(lián)合術(shù)史，在我院行ART過(guò)程中多次的宮腔操作史，也是該患者發(fā)生宮頸妊娠的重要原因；其次，宮頸組織內(nèi)纖維結(jié)締組織十分豐富，彈力纖維與平滑肌纖維比較少，若胚胎種植，絨毛侵襲宮頸管壁，臨床上又未及時(shí)診斷，可能因開(kāi)放血竇無(wú)法及時(shí)關(guān)閉、宮頸收縮不良而造成陰道大量出血，甚至危及生命[7]。

2.1.2 宮頸妊娠的治療 宮頸妊娠的治療包括保守治療和手術(shù)治療。保守治療有局部或全身施用MTX，F(xiàn)oley導(dǎo)管填塞，刮宮和局部前列腺素注射，宮頸環(huán)扎和宮頸內(nèi)注射血管收縮劑。常見(jiàn)的宮頸手術(shù)治療為腹腔鏡子宮動(dòng)脈結(jié)扎結(jié)合宮腔鏡子宮頸切除術(shù)[8]。本例患者胚胎移植27 d時(shí)，因結(jié)核復(fù)發(fā)已開(kāi)始米非司酮治療，預(yù)防妊娠的進(jìn)一步發(fā)展。移植30 d時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸妊娠，立即采取保守治療，米非司酮聯(lián)合MTX，住院密切關(guān)注患者血β-hCG的變化及生命體征。保守治療的診療方案能夠有效提高治愈率，對(duì)患者創(chuàng)傷小，減少經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，未因治療方案對(duì)患者造成傷害[9]。因此妊娠狀態(tài)的婦女，孕早期要注意常規(guī)檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情，妥當(dāng)處理。

2.2 結(jié)核復(fù)發(fā)的因素 從結(jié)核病發(fā)展史的研究中發(fā)現(xiàn)，人初次感染結(jié)核分枝桿菌后，約有5%的感染者會(huì)在2年內(nèi)發(fā)病，而大部分人成為潛伏性感染者[10]。潛伏性感染者在身體抵抗力下降，或是合并其他致使免疫力低下的疾病（如艾滋病時(shí)）即會(huì)變?yōu)榛顒?dòng)性結(jié)核。近年來(lái)，結(jié)核復(fù)發(fā)逐漸增多，一方面因?yàn)榻Y(jié)核桿菌對(duì)外界的抵抗力強(qiáng)，抗酸抗堿，在細(xì)胞內(nèi)外均能生長(zhǎng)；另外，患者本身對(duì)結(jié)核疾病不重視，不良生活習(xí)慣導(dǎo)致自身抵抗力下降，不能規(guī)律服用抗結(jié)核藥物、不能定期復(fù)查調(diào)整用藥方案也是重要原因[11]。目前結(jié)核病治愈只是指臨床治愈并停藥，往往患者體內(nèi)仍存有一定量的活的結(jié)核桿菌（休眠狀態(tài)），也就是臨床治愈，因此臨床存在一定比例的結(jié)核復(fù)發(fā)[12]。

本例患者根據(jù)現(xiàn)癥狀和既往病史，高度懷疑結(jié)核復(fù)發(fā)，遂抗結(jié)核治療。但是對(duì)于盆腔腫塊并不能明確排除惡性腫瘤的可能性，且患者在盆腔存在8～9 cm直徑大小的包裹腫塊，抗結(jié)核治療效果也不盡人意。存在腹腔鏡探查術(shù)的指征，行腹腔鏡探查術(shù)，明確盆腔包塊的性質(zhì)，進(jìn)行盆腔粘連的分解，改善盆腔血液循環(huán)，為后期解凍胚胎的移植提供基礎(chǔ)條件。怎樣避免妊娠階段結(jié)核的復(fù)發(fā)，更是值得探討、考慮的因素。

2.3 妊娠與結(jié)核復(fù)發(fā)的聯(lián)系

2.3.1 妊娠與結(jié)核復(fù)發(fā)的生理基礎(chǔ) 結(jié)核病是全球女性一個(gè)重大的感染性疾病，也是造成孕產(chǎn)婦死亡的主要原因[13]。結(jié)核臨床治愈后2年內(nèi)妊娠，母體結(jié)核的復(fù)發(fā)率明顯高于臨床治愈2后妊娠者，因此合理選擇妊娠時(shí)機(jī)，可有效降低妊娠誘使結(jié)核復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。婦女妊娠狀態(tài)時(shí)，身體發(fā)生特異性變化，自身免疫力出現(xiàn)階段性的下降，有結(jié)核史者在妊娠期及分娩后更易出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)[14]。也有學(xué)者認(rèn)為，無(wú)論是通過(guò)妊娠本身的免疫變化還是免疫重建，妊娠可能是疾病再激活的一個(gè)次要危險(xiǎn)因素[15]。此外，并非所有學(xué)者都認(rèn)為妊娠影響潛伏性結(jié)核感染的演變，但是妊娠后期可能與結(jié)核病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16]。妊娠會(huì)加重婦女的身體負(fù)擔(dān)，同時(shí)因體內(nèi)免疫系統(tǒng)的變化，機(jī)體調(diào)節(jié)代謝發(fā)生紊亂。妊娠期母體免疫系統(tǒng)對(duì)T2型免疫的相對(duì)偏倚，而這些改變導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力受損，增加了對(duì)某些感染（如結(jié)核?。┑囊赘行訹17]。妊娠使婦女神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)生相應(yīng)改變，維持正常妊娠水平，體內(nèi)分泌大量的孕激素、雌激素，孕激素作用于肺部血管使之?dāng)U張；甲狀腺功能亢進(jìn)使機(jī)體代謝率增高、血液脂類含量增多，雌激素水平增高等均有利于結(jié)核桿菌繁殖，機(jī)體免疫功能低下，對(duì)結(jié)核菌抵抗力下降，增加結(jié)核復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2.3.2 結(jié)核復(fù)發(fā)與ART的關(guān)系 胚胎移植后，胚胎著床時(shí)，體內(nèi)雌孕激素相應(yīng)增加，除了妊娠期間免疫系統(tǒng)的改變，IVF-ET后同時(shí)額外給予黃體支持藥物如地屈孕酮和黃體酮，避免在妊娠時(shí)發(fā)生黃體功能不足導(dǎo)致的流產(chǎn)和胚胎發(fā)育不佳，而地屈孕酮是一種像糖皮質(zhì)激素一樣影響細(xì)胞免疫功能的黃體酮[17]。以此推測(cè)，雌孕激素相應(yīng)高于正常妊娠婦女使ART助孕的婦女發(fā)生結(jié)核的可能性大于普通妊娠婦女。此外，不孕不育患者面臨各方面的壓力，且ART助孕具有一定侵入性[19]?；颊呒凹覍倨谕堤撸坏┤焉锸?，將面臨心理崩潰的邊緣。如此精神心理壓力不僅影響ART助孕的成功，也會(huì)使機(jī)體抵抗力下降，導(dǎo)致存在結(jié)核病史采用ART助孕的患者結(jié)核復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性高于正常人群。亦有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于結(jié)核復(fù)發(fā)是否影響卵巢儲(chǔ)備功能及子宮內(nèi)膜血流，進(jìn)一步影響IVF的臨床妊娠率，目前還不明確[20]。因此，IVF與結(jié)核復(fù)發(fā)的聯(lián)系需要進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

本例患者胚胎移植16 d時(shí)，既出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)情況，同時(shí)又腹腔鏡探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)盆腔結(jié)核病灶?；颊邤M行胚胎移植過(guò)程中結(jié)核處于潛伏期，盆腔結(jié)核的病灶導(dǎo)致盆腔環(huán)境改變，不利于胚胎著床于子宮腔內(nèi)，同時(shí)盆腔環(huán)境亦影響輸卵管的蠕動(dòng)等功能，導(dǎo)致胚胎并未著床于常見(jiàn)的輸卵管部位，而是發(fā)生在極少見(jiàn)的宮頸處。

2.4 預(yù)防 ART助孕時(shí)，宮腔環(huán)境準(zhǔn)備不充分可能導(dǎo)致胚胎著床過(guò)程中出現(xiàn)異位現(xiàn)象。ART助孕的患者，尤其是既往感染結(jié)核的患者，在擬行ART助孕時(shí)要格外注意、警惕結(jié)核的復(fù)發(fā)。Dam等[21]報(bào)道對(duì)潛伏性結(jié)核導(dǎo)致的反復(fù)IVF失敗患者進(jìn)行聯(lián)合抗結(jié)核治療后，再次IVF時(shí)子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜下血流均增加，主張?jiān)贗VF前行全程抗結(jié)核治療，并用雌激素準(zhǔn)備內(nèi)膜，以提高IVF妊娠率。所以，結(jié)核病患者應(yīng)在IVF前先行規(guī)范抗結(jié)核治療，并充分評(píng)估子宮內(nèi)膜有無(wú)病變以及病變的程度，積極準(zhǔn)備內(nèi)膜后再行IVF助孕，提高抗結(jié)核治療患者的依從性是非常重要的。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的不孕癥患者接收ART，在行IVF-ET之前，臨床醫(yī)師應(yīng)堅(jiān)持對(duì)妊娠女性進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)和胸部X線攝影排除結(jié)核病，以避免在妊娠期間肺結(jié)核播散[16-17]。對(duì)實(shí)施ART的患者要注重心理干預(yù)，一是減少心理、精神壓力；二是對(duì)在ART患者中出現(xiàn)的一系列相關(guān)或無(wú)關(guān)的疾病做到全面知情理解，避免患者因不了解病情，對(duì)ART產(chǎn)生抵觸心理，增加ART配合的難度。