輸卵管妊娠治療方式及其對(duì)未來生育影響的研究進(jìn)展

楊翠麗，張廣美

異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是指胚胎種植于子宮體腔之外的妊娠，胚胎種植于輸卵管即為輸卵管妊娠。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC） 的數(shù)據(jù)，異位妊娠發(fā)生率約占所有妊娠的2%[1]。輸卵管妊娠因其病灶位置特殊，其治療方式的選擇對(duì)患者未來的生育有重要的影響[2]。

目前，臨床最廣泛被接受的治療輸卵管妊娠的方法是腹腔鏡手術(shù)和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）全身用藥保守治療[3]。其中，腹腔鏡手術(shù)還包括保留輸卵管的腹腔鏡手術(shù)（輸卵管開窗取胚術(shù)、輸卵管妊娠物擠出術(shù)、輸卵管部分切除端端吻合術(shù)等）和腹腔鏡下患側(cè)輸卵管切除術(shù)；根據(jù)2018年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）《輸卵管妊娠》指南，輸卵管妊娠的治療方式還包括期待治療。此外還有開腹手術(shù)，其適用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，大量腹腔內(nèi)出血者及腹腔鏡檢查視野受限者[4]。

隨著科技水平的發(fā)展，輸卵管妊娠多在包塊尚未破裂前早期發(fā)現(xiàn)，異位妊娠相關(guān)的病死率大大降低?，F(xiàn)在的關(guān)注點(diǎn)已從輸卵管妊娠的有效治療轉(zhuǎn)移到保留未來生育前景的問題上[5]。然而，哪種治療方案能更好地保護(hù)患者的生育功能，仍是有爭(zhēng)議的話題。最近越來越多的研究關(guān)注不同輸卵管妊娠的治療方式對(duì)未來生育結(jié)局的影響，并且為保護(hù)患者的生育功能提出了更先進(jìn)的治療方式。

1 保守治療

1.1 期待治療 對(duì)輸卵管妊娠的期待治療應(yīng)用已久。因?yàn)槠诖委煂?duì)未來的生育有潛在的好處，且并發(fā)癥發(fā)生率較低，成本也較低。但適合于期待治療的患者應(yīng)符合一定的標(biāo)準(zhǔn)，包括：EP的無創(chuàng)診斷、未破裂的EP、患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定?；颊邞?yīng)當(dāng)沒有癥狀，推薦血人絨毛膜促性腺激素（hCG）初始水平為2 000 IU/L。若初始血hCG低于2 000 IU/L，88%的EP患者會(huì)發(fā)生自然流產(chǎn)[4]。其中低血hCG水平及較小的包塊被臨床醫(yī)生作為期待治療成功率的參考。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，探究了期待治療成功率的相關(guān)因素，將安慰劑治療（期待治療）與MTX藥物治療進(jìn)行了對(duì)比，研究的樣本在年齡、種族、產(chǎn)科病史、妊娠特征以及血hCG和孕酮水平上進(jìn)行了匹配，結(jié)果兩種治療的成功率相似：MTX為83%，安慰劑為76%，在單因素分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在多因素Logistic回歸分析中，發(fā)現(xiàn)血hCG水平是與結(jié)果明顯相關(guān)的唯一協(xié)變量，血hCG水平每增加一單位，期待治療失敗的概率增長(zhǎng)0.15%。當(dāng)血hCG為1 000～1 500 IU/L時(shí)，期待治療成功率為33%，MTX治療的成功率為62%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能需要更大的樣本量做進(jìn)一步的研究[6]。在后續(xù)的監(jiān)測(cè)中，血hCG水平連續(xù)的下降直到恢復(fù)正常水平，癥狀（特別是腹痛和陰道出血）沒有惡化，并且患者自身有隨訪意識(shí)。這些因素在臨床上都是良好的預(yù)后指標(biāo)。期待治療沒有任何干預(yù)措施，所以沒有任何可量化的傷害。但一旦治療失敗發(fā)生輸卵管破裂，則嚴(yán)重?fù)p傷這一側(cè)的輸卵管，甚至需要手術(shù)切除輸卵管，造成不可逆的傷害。期待治療需要定期監(jiān)測(cè)，直到臨床、超聲和血hCG變量正常化為止。雖然血hCG濃度充分下降，但輸卵管破裂和持續(xù)滋養(yǎng)細(xì)胞殘留的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。

研究表明，期待治療或全身MTX治療輸卵管妊娠與手術(shù)治療同樣有效。對(duì)未破裂輸卵管妊娠的期待治療與外科治療相比，可能具有相似的隨后宮內(nèi)妊娠率[7-8]。但在這些研究中均是在輸卵管妊娠治療成功后統(tǒng)計(jì)獲得的宮內(nèi)妊娠率，并未控制“研究組”與“對(duì)照組”其他相關(guān)影響因素的一致性，如年齡、產(chǎn)科病史、既往病史（不孕癥、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、輸卵管疾病等）。另外，符合期待治療的輸卵管妊娠患者，有較低的血hCG水平、較小的妊娠包塊以及活性較低甚至已經(jīng)死亡的胚胎，以上這些條件可能提示患者本身的生育功能已經(jīng)低于正常水平，所以在比較期待治療和手術(shù)治療患者的隨后宮內(nèi)妊娠率時(shí)，如果沒有控制2組患者血hCG水平、包塊大小以及胚胎活性的組間差異，得出的結(jié)論可能是沒有意義的。

1.2 MTX保守治療 約15%～40%的輸卵管妊娠適合非手術(shù)治療（期待治療或MTX保守治療），MTX適用于病情穩(wěn)定患者，治療前需排除正常宮內(nèi)妊娠，避免用于血清肌酐、肝轉(zhuǎn)氨酶顯著升高以及骨髓抑制（嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少）的患者[4]。這種方法對(duì)輸卵管的損傷較小，成本較低，消除了麻醉和手術(shù)的危險(xiǎn)性[9]。單劑量MTX治療成功率為70.7%，治療成功者與未成功者未用藥前在孕周、腫塊大小、卵黃囊是否存在、游離液量等因素上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以單劑量MTX治療輸卵管妊娠是一種有效、可靠的治療方法。但血清hCG值升高是影響單劑量MTX治療成功的重要因素[10-11]。有研究結(jié)果顯示，輸卵管妊娠婦女血hCG水平為2 500～3 500 IU/L者M(jìn)TX治療成功率為75%，血hCG水平＞4 500 IU/L者M(jìn)TX治療成功率為65%。說明MTX治療成功率與血hCG水平有關(guān)，即血hCG水平越高，MTX治療的成功率越低[12]。

MTX全身用藥作為一種EP的治療方式，已在臨床中廣泛應(yīng)用，其有效性及安全性毋庸置疑。但MTX作為一種化療藥物，研究者們理所當(dāng)然地想到了其對(duì)隨后宮內(nèi)妊娠胚胎致畸性的問題。一項(xiàng)前瞻性的研究比較一組在上次注射MTX后6個(gè)月內(nèi)妊娠的患者和推遲6個(gè)月以上受孕的患者之間的妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局，從而得出MTX暴露后短期內(nèi)妊娠不增加胎兒畸形和早期妊娠流產(chǎn)的發(fā)生率的結(jié)論[13]。但這一研究顯然是第一項(xiàng)就這一問題提供第一批證據(jù)的研究，因此那些急于立即再次妊娠的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，專家建議女性在MTX最后1次治療后至少3個(gè)月再妊娠[14-15]。另外，卵巢激素為整個(gè)孕期提供必要的支持，MTX是否對(duì)卵巢功能造成不可逆的影響成為另一個(gè)研究熱點(diǎn)，研究者們通過多種角度得出了MTX對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能并不產(chǎn)生不良影響的結(jié)論[16-17]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，使用MTX治療的女性與未使用者相比，其抗苗勒管激素水平或妊娠結(jié)局并無差異[18]。接受輔助生殖技術(shù)治療者M(jìn)TX治療前后，在周期中取得的卵母細(xì)胞平均數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]?；诖罅康难芯拷Y(jié)果，2018年ACOG《輸卵管妊娠》指南明確指出，患者應(yīng)被告知雖然證據(jù)有限，但MTX治療不會(huì)對(duì)后續(xù)的生育或卵巢的儲(chǔ)備功能產(chǎn)生不良影響（B級(jí)證據(jù)）[4]。

另外，輸卵管妊娠MTX治療成功后死亡機(jī)化的胚胎并未消失，在一定的時(shí)間內(nèi)患側(cè)輸卵管很可能處于堵塞不通的狀態(tài)，有研究顯示MTX治療輸卵管妊娠對(duì)保留輸卵管通暢是有效的?；颊哐猦CG＜1 745 IU/L，MTX（單劑量或多次）及輸卵管妊娠包塊直徑小于33.5 mm是MTX治療成功后輸卵管通暢的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。由此引發(fā)了學(xué)者們對(duì)另外兩個(gè)問題的探討并已得出相對(duì)成熟的結(jié)論：首先，輸卵管妊娠MTX保守治療會(huì)增加再次EP的風(fēng)險(xiǎn)；其次，輸卵管妊娠MTX治療后雖會(huì)降低患者的生育功能，但對(duì)比于手術(shù)治療，MTX保守治療有更高的宮內(nèi)妊娠率[21]。

2 手術(shù)治療

當(dāng)患者有以下臨床表現(xiàn)時(shí)需進(jìn)行手術(shù)治療：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、EP破裂的癥狀（如盆腔疼痛）或腹腔內(nèi)出血征象（A級(jí)證據(jù)）。根據(jù)患者的臨床病情、生育期望以及輸卵管損傷程度決定行輸卵管切除術(shù)或輸卵管開窗取胚術(shù)（B級(jí)證據(jù)）[4]。與剖腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)除副損傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)外，其導(dǎo)致的盆腔粘連相對(duì)較少，可能會(huì)導(dǎo)致更高的未來生育率。開腹手術(shù)作為急診術(shù)式，在這里不予贅述。除上述手術(shù)方式外，為更好地保護(hù)患者生育功能，近來有學(xué)者提出了其他術(shù)式，如達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng)引導(dǎo)下輸卵管異位腫塊的節(jié)段切除再吻合術(shù)。

2.1 腹腔鏡下輸卵管切除術(shù) 目前腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)被大部分臨床醫(yī)生作為輸卵管妊娠手術(shù)治療的首選術(shù)式?？赡艿脑蚴瞧淇梢酝耆宄焉锝M織，幾乎阻斷了該側(cè)輸卵管再次EP及妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞殘留的風(fēng)險(xiǎn)。但其對(duì)未來生育功能的影響仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)側(cè)輸卵管無異常情況下，腹腔鏡保留輸卵管手術(shù)與輸卵管切除術(shù)相比并不能夠改善患者的生育前景，所以腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)應(yīng)為輸卵管妊娠首選外科治療方法[22]。但Mol等[23]報(bào)告了歐洲輸卵管妊娠手術(shù)的結(jié)果，446例經(jīng)腹腔鏡證實(shí)的輸卵管妊娠且證實(shí)有正常的對(duì)側(cè)輸卵管的患者，被隨機(jī)分配接受腹腔鏡下輸卵管手術(shù)，統(tǒng)計(jì)術(shù)后36個(gè)月自然受孕后累計(jì)妊娠率，腹腔鏡下輸卵管開窗術(shù)至少比腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)后累計(jì)自然宮內(nèi)妊娠率高5%。該研究同時(shí)報(bào)告，腹腔鏡保留輸卵管手術(shù)組持續(xù)滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生率[7%（14/215）]高于腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)組[1%（1/231）]。所以近期有研究建議在實(shí)踐中，對(duì)于輸卵管妊娠有腹腔鏡手術(shù)指征的患者，若對(duì)側(cè)輸卵管無異常，應(yīng)結(jié)合患者生育需求，充分溝通相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，綜合決定是否保留患側(cè)輸卵管，若對(duì)側(cè)輸卵管異常，患者也有生育需求，因腹腔鏡下輸卵管開窗術(shù)可以獲得更高的宮內(nèi)妊娠率，因此應(yīng)作為此類患者的首選術(shù)式[23-24]。

最新的觀點(diǎn)提出了單側(cè)輸卵管切除可能降低該側(cè)卵巢儲(chǔ)備功能，推測(cè)原因是輸卵管切除會(huì)損傷子宮動(dòng)脈上行支與卵巢動(dòng)脈的吻合血管網(wǎng)，從而影響卵巢的血供，降低該側(cè)卵巢的功能。對(duì)此，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，以因男性因素不孕的患者作為對(duì)照，這些患者無腹腔鏡手術(shù)史，并將觀察組和對(duì)照組在年齡和時(shí)間上進(jìn)行匹配，對(duì)比研究輸卵管切除術(shù)組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)、卵巢刺激參數(shù)、取卵總數(shù)、受精率、植入率和臨床妊娠率，結(jié)果顯示輸卵管切除術(shù)后接受體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的患者需更長(zhǎng)的刺激時(shí)間，且需要更高的促性腺激素劑量，但輸卵管切除術(shù)組取得的卵母細(xì)胞總數(shù)、植入率和臨床妊娠率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。

2.2 腹腔鏡下輸卵管開窗取胚術(shù) 腹腔鏡下輸卵管開窗取胚術(shù)保留了輸卵管，可以提高患者術(shù)后累計(jì)自然宮內(nèi)妊娠率。這個(gè)觀點(diǎn)得到大多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者們的共識(shí)。也有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)側(cè)輸卵管無異常前提下，兩種手術(shù)方式對(duì)患者術(shù)后的自然再孕率影響不存在明顯差異。然而，除用于對(duì)側(cè)輸卵管異常的輸卵管妊娠患者外，腹腔鏡下輸卵管開窗取胚術(shù)也應(yīng)用于對(duì)側(cè)輸卵管正常的患者，尤其是35歲以上或有不孕癥病史的患者。因?yàn)閷?duì)于這部分患者保留輸卵管、提高宮內(nèi)妊娠率可能是其迫切需要的。對(duì)于35歲以下的對(duì)側(cè)輸卵管正常且沒有不孕癥或輸卵管疾病史的患者，患者和醫(yī)生應(yīng)根據(jù)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)及患者的需求共同決策[26]。

另外，對(duì)于腹腔鏡下輸卵管開窗取胚術(shù)術(shù)式本身，輸卵管切開后是否縫合，臨床醫(yī)生根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)持不同觀點(diǎn)。因此，有研究者回顧性分析了2012年3月—2014年10月腹腔鏡下輸卵管開窗取胚術(shù)患者的臨床資料，患者愿意保留生殖功能，并愿意被隨訪，根據(jù)手術(shù)程序，將患者分為腹腔鏡下輸卵管切開縫合術(shù)組（49例）或不縫合組（69例），術(shù)中均在輸卵管病灶處局部注射MTX 50 mg，對(duì)比2組患者術(shù)后3個(gè)月輸卵管通暢率、手術(shù)時(shí)間、出血量以及術(shù)后12個(gè)月妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡下輸卵管切開術(shù)后縫合可以減少輸卵管損傷，恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)，從而有效保留患者的生殖能力[27]。

對(duì)于有生育要求的患者，盡可能保留輸卵管或許應(yīng)為首選，但目前臨床醫(yī)生多選用腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)，可能源于腹腔鏡開窗取胚術(shù)有持續(xù)滋養(yǎng)細(xì)胞殘留及重復(fù)EP的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于目前的醫(yī)療環(huán)境及醫(yī)患關(guān)系，在健側(cè)輸卵管正常的情況下，臨床醫(yī)生可能更愿意選擇有絕對(duì)治療效果的腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)。

2.3 達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng)引導(dǎo)下輸卵管異位妊娠腫塊的節(jié)段切除再吻合術(shù) 該術(shù)式是輸卵管妊娠治療方式的最新進(jìn)展，以期在保留輸卵管通暢的同時(shí)，完全切除妊娠組織，降低滋養(yǎng)細(xì)胞持續(xù)殘留的風(fēng)險(xiǎn)。有研究在達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng)引導(dǎo)下將輸卵管異位妊娠腫塊節(jié)段切除，然后再吻合，以期保留該側(cè)輸卵管的通暢性，在選擇的17例輸卵管妊娠患者中，14例成功地進(jìn)行了輸卵管異位妊娠腫塊的節(jié)段切除再吻合術(shù)，說明吻合成功的重復(fù)性尚佳，統(tǒng)計(jì)分析術(shù)后24個(gè)月的累計(jì)宮內(nèi)妊娠率發(fā)現(xiàn)，對(duì)于對(duì)側(cè)輸卵管功能缺失或缺損的患者，達(dá)芬奇引導(dǎo)下輸卵管妊娠節(jié)段切除再吻合術(shù)是保留患側(cè)輸卵管以挽救患者生育能力的可行方法[28]。

3 結(jié)語

臨床工作中應(yīng)該根據(jù)患者的狀態(tài)、血hCG水平、包塊大小及患者的生育需求等綜合分析，與患者充分溝通，選擇治療方案。期待治療應(yīng)慎重選擇，確?；颊吣軌虺掷m(xù)監(jiān)測(cè)直到臨床、超聲和血hCG變量正?；癁橹埂Ｄ壳把芯拷Y(jié)果提示，MTX暴露后短期內(nèi)宮內(nèi)妊娠并不增加胎兒畸形率及早期流產(chǎn)率，也不會(huì)對(duì)患者后續(xù)的生育或卵巢的儲(chǔ)備功能產(chǎn)生不良影響。有腹腔鏡手術(shù)指征的患者，若患者無生育需求，腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)有利于減少滋養(yǎng)細(xì)胞持續(xù)殘留的發(fā)生。對(duì)于有生育需求的患者應(yīng)結(jié)合患者的年齡及不孕癥病史，腹腔鏡下輸卵管開窗取胚術(shù)有更高的累計(jì)宮內(nèi)妊娠率。最新提出的達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng)引導(dǎo)下的輸卵管異位妊娠腫塊節(jié)段切除再吻合術(shù)，顯示出其優(yōu)勢(shì)。期待未來對(duì)輸卵管妊娠治療方式的進(jìn)一步的探索。