針刺在治療卵巢低反應的臨床應用進展

張祥，張雯碧

卵巢低反應（poor ovarian response，POR）又稱卵巢反應不良，是卵巢對促性腺激素（Gn）刺激反應不良的病理狀態(tài)，主要表現為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、獲卵數少和臨床妊娠率低。在輔助生殖促排卵過程中，POR發(fā)生率為9%～24%[1]，臨床妊娠率為10%～20%[2]，成為高齡患者體外受精（IVF）助孕中的一大難點。近年研究大多采用的是2011年歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）和美國生殖醫(yī)學協會（ASRM）討論并制定的POR博洛尼亞共識[3]。確診標準為：①高齡（≥40歲）或存在卵巢反應不良的其他危險因素；②前次IVF周期POR，常規(guī)方案獲卵數≤3個；③卵巢儲備下降[竇卵泡數（AFC）＜5～7個，抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1 μg/L]；至少滿足以上3條中的2條；或者年齡＜40歲或卵巢儲備功能檢測正常，患者連續(xù)2個周期應用最大化的卵巢刺激方案仍出現POR也可診斷為POR患者。

目前現代醫(yī)學為了改善IVF治療效果，治療POR主要是加大Gn用量，調整改進IVF促排卵方案，促排卵前使用藥物進行預處理[如生長激素（GH）類藥物，脫氫表雄酮（DHEA）等]，但尚無顯著臨床療效[4]。針刺治療POR具有毒副作用小、可接受性強且療效明顯的優(yōu)點，且近年患者對針刺等傳統(tǒng)中醫(yī)療法的認識有所提高，一定程度上減輕患者接受治療時緊張的情緒。目前關于針刺防治POR的研究逐漸增多，本文綜述針刺治療POR的臨床研究進展。

1 針刺治療POR的機制

目前現代醫(yī)學認為POR可能與年齡、遺傳、卵巢手術、超排卵失敗等有關[5]，現公認的主要原因是卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）。在中醫(yī)學中，POR可歸入“月經不調”，“不孕”等范疇，其病理機制與腎精氣不足、脾虛肝郁等有關[6]。腧穴作為臟腑經絡氣血的輸注點，根據POR的病因病機進行辨證取穴后，“針至病所”以使“氣至病所”，達到疏肝補腎、調理沖任、滋養(yǎng)胞宮的作用。中醫(yī)學論述的“腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸”與西醫(yī)學的“下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitaryovarian axis，HPOA）”功能相似，針刺通過刺激周圍神經，產生針感沖動傳入中樞，調節(jié)下丘腦中與生殖內分泌系統(tǒng)有關的神經元活性[7]，并且通過HPOA這一途徑對機體的神經體液系統(tǒng)起到一定的調節(jié)作用。有研究指出，針刺改善卵巢功能的機制在于針刺可使去卵巢大鼠的下丘腦抑制性神經遞質如多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）和β-內啡肽（β-EP）釋放增加，興奮性遞質如谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp）釋放減少，從而使下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的超常釋放受到抑制，通過HPOA改善血清性激素水平，并通過調節(jié)卵巢的交感神經和脊髓上反射中樞，影響卵巢的血流，調節(jié)卵巢局部微環(huán)境[8]。

2 針刺治療POR的研究進展

2.1 針刺治療方法 針刺療法包含毫針、電針和針刀等多種方法。但由于傳統(tǒng)毫針刺法的治療效果與操作醫(yī)師的臨床經驗與使用手法密切相關，且手針強度難以定量描述，可重復性低，個體差異大，故現多使用經皮穴位電刺激（transcutanclus electrical acupoint stimulation，TEAS）對POR患者進行干預。在治療過程中對于穴位的選擇，以沖任脈穴位為主，兼取足少陰腎經、足太陽膀胱經及足陽明胃經穴位，補腎調沖的同時兼以顧護脾胃[9]。

焦嬌等[10]對30例POR患者進行TEAS干預，選取下腹部的子宮、關元、中極、天樞，腰背部的腎俞、命門、腰陽關以及三陰交穴，使用韓氏儀HANS（南京濟生醫(yī)療科技有限公司）的電極貼片貼于上述穴位（頻率為2 Hz，強度為20～25 mA，以患者感覺舒適為度，每日1次，每次30 min），并維持治療3個月，實驗結果發(fā)現實施TEAS的患者卵巢功能較人工周期者改善效果更為顯著。針刺療法既調節(jié)整體功能，選穴亦直達病所，發(fā)出POR的病變部位在卵巢，針灸治療POR的取穴位置也集中于下腹部與腰部，這是針刺治療“腧穴所在，主治所在”規(guī)律的體現。刺激任脈上的關元、中極以固本培元，督脈上的腰陽關、命門以溫補腎陽，腎俞以補腎益精，子宮穴以調補胞宮，刺激天樞以通調氣機，振奮氣血。另外，所選的三陰交作為足三陰經交匯處的穴位，可健脾胃、益肝腎、調經帶。故上述諸穴合用可達到補腎活血，調理沖任之效。有研究發(fā)現，電針關元、三陰交均可提高阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）型小鼠卵巢內雌二醇（E2）水平，抑制GnRH、黃體生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，對HPOA起到良性的調節(jié)作用[11]。有學者在關于POR關鍵通路與基因分析的研究中提出，在POR患者中，與卵細胞減數分裂、生殖功能、胚胎發(fā)育、細胞增殖等相關的基因[如轉化生長因子β2（TGF－β2）、TGF-β1、血小板源生長因子B（PDGFB）等]表達均顯著受到抑制[12]。而臨床實踐表明，針刺顯著改善IVF-ET臨床妊娠結局的機制可能在于針刺可調節(jié)血清和卵泡液相關生殖激素（E2、P、T）、細胞因子（TGF-β1、IGF-2、IL-1β、VEGF等）和子宮內膜形態(tài)[13]。故該方案有較好的中西醫(yī)立據，可操作性強。關于經皮穴位電刺激頻率與治療時間，現代研究表明，POR患者在接受IVFET前在人工周期的基礎上進行1～3個月的低頻電刺激干預，可改善卵巢血液供應，降低卵巢動脈PI、RI，降低FSH與LH的水平[14]。其中2 Hz的電刺激對卵泡的促進生長作用較突出，在增長內膜厚度、改善內膜形態(tài)方面更具優(yōu)勢，故目前治療POR電刺激頻率多選用2 Hz。POR患者對于TEAS干預的時間要求較高，大多需進行1～3個月。刺激強度大多在20～30 mA，以患者舒適為度，每次治療30 min，避開經期。行IVF-ET的患者在超促排卵周期經凈后繼續(xù)上述治療，直至取卵日。

2.2 包含針刺的綜合治療 目前研究針刺改善POR的方案較多，除毫針刺法和經皮穴位電刺激外，包含針刺在內的綜合療法的應用也日趨廣泛。針藥結合治療逐漸受到關注，此療法很大程度上發(fā)揮了針刺和藥物的雙重療效，現多認為中藥與針刺結合是一種具有多靶點和多途徑的特色療法。高修安等[15]研究針刺結合中藥人工周期療法治療IVFPOR患者的臨床療效。對POR患者進入IVF治療的前3個月進行預處理，觀察組30例行針刺結合中藥人工周期療法。在月經后期針刺關元、氣海、天樞、子宮、足三里、三陰交、太溪、腎俞、命門；經間期加卵巢、太沖、合谷。針刺治療隔天1次，月經期不予針刺。并根據月經周期中卵巢激素功能的變化，分別在經期、經后期和經間期以及經前期給予不同方藥辨證施治。治療3個月后，患者進入微刺激促排卵治療，結果表明觀察組Gn用量、獲卵數、胚胎數及妊娠率均高于空白對照組、中藥組以及針刺組。此外，連方等[16]將經皮穴位電刺激與腔內理療結合，用于治療腎虛型卵巢低反應患者46例。選用子宮、三陰交（雙側）、天樞（雙側）用韓氏儀進行TEAS，采用多功能盆腔治療儀（VLH-D型）將腹部電極置于小腹部，電極加熱棒消毒后放至陰道后穹窿進行腔內理療，結果發(fā)現POR患者腎虛癥狀獲得明顯改善，IVF-ET中獲卵數增加，Gn用量減少，受精率得到提高。該方案繼承了傳統(tǒng)針刺的優(yōu)點，并在此基礎上利用人體生物電、紅外光輻射和振動按摩原理，既避免了針刺的疼痛使操作方便易于接受，又達到溫通經絡、活血化瘀的作用，起到改善子宮及卵巢局部血液循環(huán)的效果。有研究認為對于POR的診治應以補腎健脾為主，其將中藥湯劑與耳穴、食療相結合應用于臨床[17]。耳與臟腑經絡關系密切，通過刺激內分泌、皮質下、肝、腎、盆腔、心等耳針穴位，以對各相應臟腑起到一定的調治作用。此治法為POR的治療開拓了新的思路。

單純使用針刺或將針刺與其他療法結合治療POR具有較好治療前景，但有關療效的廣泛性還需更大的樣本來證實，相關機制還需進一步研究，目前尚無普遍公認的最佳治療方案。

3 治療效果

有關單獨行針刺療法（主要是經皮穴位電刺激）或將針刺與其他療法相結合（中藥、西藥、腔內理療等）的相關研究均表明POR患者經治療后，在基礎內分泌、AMH水平、AFC、腎虛癥狀等方面較治療前有所改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），接受IVF-ET患者獲卵數、妊娠率和優(yōu)質胚胎率有所提高。另有研究比較治療組（TEAS合用西藥常規(guī)治療）與對照組（僅用西藥常規(guī)治療）治療效果發(fā)現，治療組排卵狀況明顯優(yōu)于對照組[18-19]。

目前大多研究將Gn用量、基礎內分泌情況、腎虛癥狀積分、AFC、優(yōu)質胚胎率等作為療效的評價指標。根據目前使用的腎虛癥狀評分標準來看，患者所述的情況與其自身的疼痛忍受力以及對疼痛的敏感度關系密切，評分也一定程度受評分人員主觀因素的影響，容易產生折中妥協的情況，故可能造成療效評價的準確度降低。故筆者認為，可考慮將腎虛癥狀評分作為次要指標。且目前少有研究對患者進行后續(xù)隨訪，針刺治法的長期療效以及對接受治療患者的后續(xù)影響仍然未知，這也一定程度上限制了針刺在治療POR上的多層次、多方位的發(fā)展。

4 針刺安全性

毫針刺法相對安全，但若操作者疏忽大意或針刺手法不當，患者體質虛弱、精神緊張，在治療過程中可能會出現暈針、滯針、血腫等不良反應，且針刺治療POR選穴多集中于下腹部與腰背部，針刺時可因針刺角度與深度不當引起腹腔臟器的損傷，但若操作得當可完全避免。目前相關文獻中未見以上不良反應。

目前大多使用韓氏儀（HANS）對POR患者進行經皮穴位電刺激，韓氏儀由北京大學神經科學研究所韓濟生院士發(fā)明，其通過電極片進行穴位電刺激，刺激范圍大且無創(chuàng)，易操作，能更客觀地控制刺激量，在安全性上優(yōu)于手針以及電針，且一定程度上節(jié)省了針刺的時間以及避免了由于長時間捻針帶來的局部組織損傷，療效上也在相關研究中得到證實[10]，尚未見相關不良反應。

5 結語

針刺可通過調整HPOA的功能，改善生殖內分泌的水平，又可以改善卵巢的血流狀況，從而達到治療POR、提高臨床妊娠率的目的。POR患者在接受IVF-ET前，進行經皮穴位電刺激的干預可改善患者腎虛癥狀，提高卵巢反應，增加獲卵數，提高優(yōu)胚率，這為針灸治療POR提供了理論依據和治療方法。如今臨床廣泛運用創(chuàng)新型儀器，使用TEAS對POR患者進行治療，操作簡單且無創(chuàng)，易被患者接受，且該療法很大程度上地減輕了患者的經濟負擔。

針刺治療POR具有較好的臨床前景，但目前大部分研究仍存在諸多不足。對于實驗對象的納入標準，現尚未完全統(tǒng)一，關于POR的標準尚不完全一致。年齡對卵巢儲備能力和卵巢反應性影響較大[20]，而目前大多研究未重視年齡對卵巢功能的影響，筆者認為在納入實驗對象時對于患者的年齡選擇應更加嚴格，以最大程度地減小年齡對實驗結果的影響，從而使研究更加嚴謹。另外，相關實驗樣本數量過少，選穴多樣繁雜，研究時間過短，可重復性及對比性相對較低，缺乏統(tǒng)一、客觀的療效標準，其療效的廣泛性還需更大的樣本量來證實，且目前仍缺少對接受針灸治療的POR患者的后續(xù)隨訪，使得其長期療效以及可能給患者帶來的后續(xù)不良影響不清楚。目前尚無普遍公認的針刺治療POR的最佳方案，未來需再完善、細化，在統(tǒng)一POR判定標準的前提下，進行大規(guī)模、多中心的隨機對照研究，從而探索出最佳方案，以便更有效地改善POR患者的妊娠結局。此外，由于目前對針刺治療POR的機制研究也極少，其機制有待于進一步發(fā)掘。

綜上所述，POR已成為輔助生殖技術領域中的一個難點熱點問題，目前尚未有一種受到學界廣泛認可的干預措施可改善POR患者的妊娠結局。針灸治療不孕不育具有悠久的歷史，其立足于整體功能的調節(jié)，毒副作用小且無損傷。近年關于針刺改善卵巢儲備，提高卵巢反應性的相關研究逐漸增多，未來針刺療法可能將以其獨特的優(yōu)勢在不孕不育領域中占有一席地位。