《歐洲泌尿生殖放射學(xué)會對比劑安全委員會2018年指南》對比劑使用后急性腎損傷部分的解讀

陶舒敏 張龍江 吳獻(xiàn)華*

歐洲泌尿生殖放射學(xué)會對比劑安全委員會（The Contrast Media Safety Committee，CMSC）于2011年制定了對比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）指南，并于 2002年和 2014年發(fā)表了關(guān)于透析病人使用對比劑和使用二甲雙胍的糖尿病病人使用對比劑的指南。2018年CMSC更新了2011年指南中的對比劑使用后急性腎損傷（post-contrast acute kidney injury，PC-AKI）的部分內(nèi)容，主要在PC-AKI的定義、危險因素、二甲雙胍在使用對比劑病人中的應(yīng)用等方面進(jìn)行修正。本文對其核心內(nèi)容進(jìn)行解讀，以供讀者參考。

1 術(shù)語的定義

1.1 PC-AKI 在新版指南中CMSC明確指出采用術(shù)語PC-AKI取代CIN[1]。CMSC的第一份指南將CIN定義為“在沒有替代病因的情況下，血管內(nèi)使用對比劑后3 d內(nèi)發(fā)生腎功能受損，血清肌酐（serum creatinine,sCr）增加超過 25%或 0.5 mg/dL（44 μmol/L）”。然而這個前提條件通常難以界定，因此新版指南提出PC-AKI這一通用術(shù)語，即如果在血管內(nèi)給予碘對比劑的48 h內(nèi)腎功能突然惡化，則可使用該術(shù)語，作為相關(guān)診斷；同時建議保留對比劑引起的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）這一術(shù)語，用以進(jìn)一步描述那些對比劑和腎功能惡化之間存在確定因果關(guān)系的病例。但在臨床實踐中，常難以將CI-AKI與PC-AKI區(qū)分開，也很少有研究使用設(shè)立對照組的方法區(qū)別這兩種情況。

與CIN的定義類似，PC-AKI通常使用sCr絕對或相對變化來定義。目前CMSC建議PC-AKI（或CI-AKI）使用改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Dis ease:Improving Global Outcome，KDIGO）AKI分類第一階段的定義：對比劑使用后48～72 h，sCr增加＞ 0.3 mg/dL（＞26.5 μmol/L）或達(dá)到基線水平的 1.5 倍以上[1]（證據(jù)水平C，即按照牛津循證醫(yī)學(xué)中心將證據(jù)水平進(jìn)行評估分級。A級，已定的科學(xué)證據(jù);B級，科學(xué)推論;C級，證據(jù)水平低；D級，沒有科學(xué)證據(jù)，基于編寫組的共識評級為專家意見建議）。

1.2 靜脈內(nèi)、首次及二次動脈內(nèi)注射對比劑術(shù)語的定義 靜脈內(nèi)注射對比劑是指對比劑通過右心和肺循環(huán)或全身毛細(xì)血管床循環(huán)稀釋后到達(dá)腎動脈的一類給藥方式[1]。指南首次將動脈內(nèi)對比劑使用方式分為2種類型，即首次腎臟暴露和二次腎臟暴露。首次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑是指對比劑首過期間以相對未稀釋的形式到達(dá)腎動脈的一種給藥方式[2]，這取決于注射部位距腎動脈的距離。最常見的是冠狀動脈造影和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。二次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑是指對比劑經(jīng)過肺循環(huán)或全身毛細(xì)血管床循環(huán)稀釋后到達(dá)腎動脈的一種給藥方式[2]，包括下肢血管造影，腦血管造影等。由于動脈注射過程中對比劑回流，小劑量對比劑可以以相對未稀釋的形式到達(dá)腎臟。

兩者在后文的危險因素分級、預(yù)防方案、二甲雙胍使用等方面均有所不同。總體來說，二次腎臟暴露的動脈內(nèi)注射對比劑到達(dá)腎臟的對比劑濃度及劑量較低，與靜脈內(nèi)注射對比劑情況類似。

2 GFR的估算方程及測定時間

腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）是腎功能的最佳總體指標(biāo)，但在臨床實踐中不易測量，因此通常使用sCr作為內(nèi)源性過濾標(biāo)記物獲得估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。CMSC推薦在成人中常規(guī)使用CKDEPI方程如下：

eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=

女性 sCr≤62 μmol/L：144×（sCr/62）-0.329×0.993年齡

女性 sCr＞62 μmol/L：144×（sCr/62）-1.209×0.993年齡

男性 sCr≤80 μmol/L：141×（sCr/80）-0.411×0.993年齡

男性 sCr＞80μmol/L：141×（sCr/80）-1.209×0.993年齡

如果是非洲裔美國人種族，以上所有方程式×1.159。

指南強(qiáng)調(diào)，對于肌肉質(zhì)量異常高或低的人，應(yīng)謹(jǐn)慎使用基于sCr的方程。也應(yīng)謹(jǐn)慎對待AKI病人，因為病人需要若干天穩(wěn)定sCr水平，并且可能無法反映當(dāng)前的GFR水平。估算兒童的GFR時，因為兒童的血清濃度低于成人，需要通過標(biāo)準(zhǔn)化參考方法測量sCr水平。CMSC推薦兒童常規(guī)應(yīng)用修訂的Schwartz方程：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=36.5×身高（cm）/sCr（μmol/L）。

CMSC認(rèn)為eGFR的計算需選擇對比劑暴露前一定時間的最大值。對有急性疾病、已知慢性疾病急性惡化、可能對腎功能有負(fù)面影響的任何其他不良事件者或是住院病人，應(yīng)選擇檢查前7 d內(nèi)sCr最大值。如果病人患有腎功能穩(wěn)定的慢性疾病或有其他疾病，應(yīng)選擇檢查前3個月內(nèi)sCr最大值[1]（證據(jù)水平D）。

3PC-AKI的危險因素

3.1 動脈與靜脈給藥 新版指南中eGFR閾值較之前9.0版本放寬，首次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑病人PC-AKI高風(fēng)險的eGFR范圍從＜45 mL/（min·1.73 m2）更改為＜30 mL/（min·1.73 m2），靜脈及二次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑病人PC-AKI風(fēng)險的eGFR范圍從＜60 mL/（min·1.73 m2）更改為＜45 mL/（min·1.73 m2）[1]（證據(jù)水平C）。

靜脈注射對比劑與PC-AKI間的因果關(guān)系存在爭議，因為沒有前瞻性隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）證實這種關(guān)聯(lián)。如果沒有對照研究，許多因素（如飲食、水化、sCr隨時間的生理變異、各種腎毒性風(fēng)險因素、可能影響腎功能的藥物）都無法與對比劑的影響區(qū)別開來。有Meta分析[3]納入13項非隨機(jī)對照研究，未發(fā)現(xiàn)接受靜脈注射對比劑的病人AKI發(fā)生率增加。最近，一些大規(guī)模研究使用傾向評分（propensity score，PS）來評估接受對比增強(qiáng)CT的病人的PC-AKI，其根據(jù)受試者基線sCr或eGFR對受試者進(jìn)行分層[4-5]。這些研究發(fā)現(xiàn)無法確定eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）病人是否存在PC-AKI的風(fēng)險。一些研究[4-5]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎功能不全[eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）]的病人PC-AKI風(fēng)險增加，但仍有爭議。

首次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑后PC-AKI的發(fā)病率經(jīng)常高于靜脈給藥者，但這仍然存在爭議[6-7]。在對冠狀動脈造影和/或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療病人的研究中，將對比劑的影響與合并癥、導(dǎo)管操作及其他變量的影響完全分開是不可能的，這些混雜因素嚴(yán)重影響了結(jié)果的真實性。二次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑并沒有比靜脈注射對比劑使用有更高的風(fēng)險。在重癥監(jiān)護(hù)病房或者首次腎臟暴露經(jīng)動脈內(nèi)注射對比劑的病人中，如果eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2），建議采取預(yù)防措施。

3.2 與其他疾病相關(guān)的危險因素 腎功能受損是PC-AKI最重要的相關(guān)危險因素。許多未設(shè)置對照組的Meta分析和系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)了一些其他可能的臨床危險因素，如老年、女性、低體質(zhì)量指數(shù)、心血管疾病及代謝方面危險因素，包括惡性腫瘤、炎癥、出血、貧血和高尿酸血癥。但在設(shè)置對照研究的Meta分析中未證實這些可能的危險因素與PC-AKI的發(fā)生有關(guān)[3]。由于證據(jù)不足，新版指南中未將這些臨床危險因素列為危險因素，僅將已知或懷疑為急性腎功能衰竭被確定為危險因素。

3.3 操作相關(guān)危險因素 離子型高滲透對比劑的PC-AKI風(fēng)險增加（證據(jù)水平C）。在短時間內(nèi)（48～72 h）重復(fù)注射對比劑會增加PC-AKI的風(fēng)險（證據(jù)水平C）。證據(jù)表明對比劑的劑量對PC-AKI影響和給藥途徑有關(guān)。在靜脈注射對比劑的病人中，沒有足夠的證據(jù)證明劑量對PC-AKI的發(fā)生會產(chǎn)生影響（證據(jù)水平C）。但首過腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑會增加PC-AKI風(fēng)險，尤其當(dāng)使用大劑量對比劑時。對于冠狀動脈造影，當(dāng)動脈內(nèi)注射對比劑時，對比劑含碘為350 mg/mL時，對比劑碘（g）/絕對eGFR（mL/min）的比值應(yīng)保持在1.1以下，或?qū)Ρ葎w積（mL）/eGFR[mL/（min·1.73 m2）]在3.0以下[8-9]（證據(jù)水平C）。

3.4 腎毒性藥物的使用 過去認(rèn)為腎毒性藥物的使用是PC-AKI的危險因素，而新指南并未將其明確列出。一項回顧性隊列研究[10]顯示，同時使用4種或更多種腎毒性藥物可預(yù)測經(jīng)靜脈注射對比劑病人的PC-AKI發(fā)生風(fēng)險。但多項RCT和觀察性研究的結(jié)果相互矛盾，研究均受到了小樣本量和異質(zhì)性的限制。鑒于目前證據(jù)不足，新版指南未將其列為危險因素。

4 2型糖尿病病人中二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒的風(fēng)險

新指南對二甲雙胍在進(jìn)行對比劑注射病人中的使用條件進(jìn)行放寬。二甲雙胍是2型糖尿病單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。對比劑對二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒風(fēng)險的影響是間接的，因為血管內(nèi)對比劑給藥后AKI發(fā)作可能導(dǎo)致二甲雙胍積聚。舊指南對二甲雙胍的使用較為嚴(yán)格，即對eGFR范圍在30～59 mL/（min·1.73 m2）的病人限制使用；對于 eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的病人不建議使用。對于停用二甲雙胍的病人，在48 h內(nèi)測量eGFR，如果腎功能未發(fā)生顯著變化則重新開始使用二甲雙胍。然而最近多項研究和Meta分析[11-13]表明，二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒的風(fēng)險非常低，可能更多地與基礎(chǔ)疾病或合并癥相關(guān)而不是二甲雙胍的使用相關(guān)。因此，最新的指南對二甲雙胍的使用作出調(diào)整，即對于eGFR＞30 mL（min·1.73 m2）且沒有 AKI的病人，當(dāng)接受靜脈內(nèi)或二次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑時，繼續(xù)正常使用二甲雙胍；病人滿足以下3個條件之一時，即（a）eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）且接受靜脈或二次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑，（b）接受首次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑，（c）患有AKI，病人從對比劑注射前停止使用二甲雙胍，在48 h內(nèi)測量eGFR，如果腎功能未發(fā)生顯著變化則重新開始使用二甲雙胍[1]（證據(jù)水平D）。

5 預(yù)防方案

新版指南更新了此部分內(nèi)容，對有PC-AKI風(fēng)險的病人，推薦使用擴(kuò)容方案。

5.1 使用鹽水與碳酸氫鹽的靜脈水化 生理鹽水（NaCl 0.9%）和碳酸氫鈉溶液（5%葡萄糖水溶液中1.4%或154 mmol NaHCO3）是最常用的2種水化溶液。研究表明生理鹽水的預(yù)防效果與碳酸氫鹽靜脈注射液的預(yù)防效果相當(dāng)。目前關(guān)于最佳水化方案尚未達(dá)成共識[14]。大多數(shù)研究比較了對比劑使用檢查前后不到6 h的碳酸氫鹽水化方案與對比劑使用檢查前后更長時間（12～24 h）的生理鹽水水化方案[15-16]。在所有研究中僅納入少量的eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）病人，因此研究結(jié)果缺乏一定適用性。該指南進(jìn)一步更新了推薦預(yù)防方案，具體如下。

對于靜脈或二次腎臟暴露的動脈內(nèi)對比劑使用的病人：（a）在對比劑使用之前1 h進(jìn)行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氫鹽3 mL/（kg·h）輸液；或(b)在對比劑使用之前3～4 h及使用后4～6 h進(jìn)行0.9%鹽水1 mL/（kg·h）輸液。對于首次通過腎臟經(jīng)動脈注射對比劑的病人：（a）在對比劑使用之前1 h進(jìn)行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氫鹽3 mL/（kg·h）輸液，及在對比劑使用之后3～4 h進(jìn)行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氫鹽1 mL/（kg·h）輸液；或（b）在對比劑使用前3～4 h及使用后4～6 h進(jìn)行0.9%鹽水1 mL/（kg·h）輸液[1]（證據(jù)水平D）。

5.2 口服補(bǔ)液 口服補(bǔ)液作為靜脈注射生理鹽水的替代法以預(yù)防PC-AKI是難以監(jiān)測或控制的。一些Meta分析[17-18]發(fā)現(xiàn)，與靜脈水化相比，口服水化并未引起更高的PC-AKI風(fēng)險，但研究受到異質(zhì)性和缺乏嚴(yán)重臨床結(jié)果的限制。因此不建議將口服補(bǔ)液作為PC-AKI的唯一預(yù)防策略[1]（證據(jù)水平D）。

5.3 個性化水化方案使用人群 患有嚴(yán)重腎功能不全（CKD V級）或嚴(yán)重心力衰竭（NYHA 3-4級）的病人大量靜脈補(bǔ)水可能加劇急性心力衰竭并誘發(fā)肺水腫，因此這些病人的水化方案應(yīng)根據(jù)個體化調(diào)整水化方案、容量和持續(xù)時間（證據(jù)水平D）。

5.4 強(qiáng)制利尿在傳統(tǒng)水化中的應(yīng)用 在左心室功能受損病人中，推薦采用控制性鹽水水化與強(qiáng)制性高尿流率相結(jié)合的方法以維持血容量并避免過度水化，在幾項RCT中顯示出比傳統(tǒng)水化方案更好的預(yù)防結(jié)果[19-20]。由于強(qiáng)制利尿研究具有不同的群體、干預(yù)措施和對照水化方案，無法進(jìn)行匯總分析，目前沒有足夠的證據(jù)建議使用強(qiáng)制利尿方案。

5.5 預(yù)防性藥物的使用 很多RCT實驗及Meta分析對N-乙酰半胱氨酸（證據(jù)水平A）、他汀類藥物（證據(jù)水平B）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑（證據(jù)水平B）、維生素C（證據(jù)水平B）等多種藥物進(jìn)行分析，但均無明確證據(jù)顯示能夠降低PCAKI的風(fēng)險，指南均不建議使用。

5.6 腎臟替代療法 血液透析或血液濾過可安全地去除碘對比劑。血液濾過已被證明是可行的且耐受良好，但每次只能除去適量對比劑，且需要幾次透析或濾過才能去除95%的對比劑。此外，沒有證據(jù)表明在慢性血液透析病人中進(jìn)行碘對比劑檢查后進(jìn)行急診血液透析可以避免PC-AKI的發(fā)生風(fēng)險[21]（證據(jù)水平B）。為了避免對比劑使用過量，在使用時可以與預(yù)定的血液透析或血液濾過同步。

6 小結(jié)

新版指南更新了一些內(nèi)容，主要包括以下幾個方面。第一，PC-AKI已被用作血管內(nèi)注射對比劑后應(yīng)用于腎功能惡化的最佳術(shù)語。推薦使用KDIGO AKI分類的第一階段作為用于診斷PC-AKI的標(biāo)準(zhǔn)。第二，近年來大量證據(jù)表明真正的CI-AKI風(fēng)險在過去被夸大了，新版指南對其危險因素適當(dāng)縮減，包括首次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑的病人危險因素為eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2），靜脈及二次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑的病人eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2）。CMSC仍然認(rèn)為首次腎臟暴露的經(jīng)動脈注射對比劑預(yù)防eGFR的臨界水平需更加嚴(yán)格，并且在任何檢查或手術(shù)過程中，需要設(shè)定動脈內(nèi)給予對比劑的最大劑量。第三，在進(jìn)行對比劑注射病人中對二甲雙胍的使用條件放寬，現(xiàn)在僅用于eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）接受靜脈注射對比劑或二次腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑的病人，以及所有接受首過腎臟暴露經(jīng)動脈注射對比劑的病人。第四，停止腎毒性藥物的使用對于預(yù)防PC-AKI，其價值有限。

總之，新版指南的這些更新對于對比劑使用后急性腎損傷的診療有重要意義，值得在醫(yī)療實踐中遵循、探索和進(jìn)一步研究。