DWI技術(shù)在肝外膽管細(xì)胞癌診斷、分期和療效評估中的研究進(jìn)展

牛雅欣 劉愛連* 李燁

肝外膽管細(xì)胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma,EHCC）通常是指發(fā)生于肝門區(qū)左右肝管至壺腹部的惡性腫瘤，占膽道惡性腫瘤的75%，以膽囊管與肝總管匯合點(diǎn)為界分為肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，DCCA）。EHCC 中60%～70%發(fā)生于肝門部，其余累及膽總管遠(yuǎn)端[1]。原發(fā)性硬化性膽管炎、膽管結(jié)石、病毒性肝炎、肝硬化等是EHCC的常見危險因素。膽道梗阻是EHCC最常見的癥狀[2]，當(dāng)出現(xiàn)腹痛和消瘦癥狀時提示膽管細(xì)胞癌晚期。CA199是檢測膽管細(xì)胞癌較有價值的腫瘤標(biāo)志物[3]。目前，MRI和磁共振膽胰管成像（MRCP）已成為膽管疾病的首選檢查方法。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及其衍生序列如體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxel incoherent motion imaging，IVIM）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、擴(kuò)散峰度成像（DKI）等可以反映生物的水分子擴(kuò)散情況，從而提取出定性和定量信息，有利于正常組織與異常結(jié)構(gòu)的鑒別。

1DWI技術(shù)簡介

1.1 DWIDWI是利用表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值來反映組織中水分子擴(kuò)散速度的一種MR功能成像方法。小視野DWI在不增加掃描時間前提下，彌補(bǔ)了DWI空間分辨力低的缺陷，可降低磁敏感偽影，提高小病灶的檢出率，主要應(yīng)用于膽囊等體積較小、結(jié)構(gòu)較為精細(xì)的器官組織。

1.2 IVIM 1986年Le提出了IVIM成像的概念，其典型的雙指數(shù)模型既描述信號的衰減，同時也反映了微循環(huán)灌注產(chǎn)生的作用[4]。

1.3 DTI 組織中水分子除了擴(kuò)散運(yùn)動外，還有方向的改變，DTI可以間接測量結(jié)構(gòu)的方向和各向異性的擴(kuò)散程度[5]，常用參數(shù)為各向異性分?jǐn)?shù)（FA），代表水分子的各向異性在整體擴(kuò)散中所占的比例。

1.4 DKIDKI利用擴(kuò)散張量及峰度張量描述水分子擴(kuò)散受限程度和不均質(zhì)性，主要用峰度來表示真實(shí)水分子擴(kuò)散位移與高斯運(yùn)動的偏差[6]。常用參數(shù)有平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis，MK）和平均擴(kuò)散率（mean diffusion，MD）。MK值是DKI中最有價值的參數(shù)，主要反映組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不均的程度，與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的異型性、核多形性以及新生血管的數(shù)量成正比。

2DWI在EHCC中的應(yīng)用

2.1 DWI

2.1.1 EHCC的診斷及鑒別診斷 利用DWI可以了解病變組織生理與病理的改變，根據(jù)ADC值可對病變及組織擴(kuò)散進(jìn)行量化。Fattach等[7]研究發(fā)現(xiàn)DWI對肝門部膽管癌的診斷效能優(yōu)于其他序列，且膽管癌的ADC值[（1.042±0.221）×10-3mm2/s]明顯低于肝實(shí)質(zhì)[（1.362±0.187）×10-3mm2/s]。良惡性病變在DWI上表現(xiàn)不同，惡性腫瘤組織細(xì)胞排列緊密，細(xì)胞外間隙減小，水分子運(yùn)動受限，在DWI上多呈高信號；反之，良性病灶呈低信號。有研究[8]表明ADC值可以為良惡性病變的鑒別提供有效信息。肝門部有多種良性與腫瘤性病變，均可引起膽管狹窄。特別是炎性病變可能與惡性腫瘤引起的病變具有相同的影像特征，最常見的是IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎（IgG4-SC）[9]。目前關(guān)于兩者的鑒別研究較少，Tabata等[10]利用 CT、MRI、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）和MRCP比較了IgG4-SC與肝門部膽管癌在是否伴有胰腺腫大、膽管狹窄的長度、膽管壁的厚度等方面的不同，發(fā)現(xiàn)IgG4-SC常伴有胰腺腫大，低位膽管狹窄和節(jié)段性或長段狹窄伴狹窄前膽管擴(kuò)張?jiān)贗gG4-SC中也更常見。而兩者膽管狹窄的長度無差異。無狹窄膽管壁增厚在IgG4-SC中更常見，非狹窄區(qū)膽管壁增厚＞0.8 mm時高度提示IgG4-SC。

何等[11]通過對25例DCCA病人的DWI和MRCP診斷效能對比發(fā)現(xiàn)，DWI對DCCA的診斷符合率高于MRCP（分別為93.85%和80%）。DCCA是較常見的壺腹周圍癌，較胰頭癌少見，但兩者常難以區(qū)分[12]。黨等[13]研究發(fā)現(xiàn)ADC值有助于鑒別胰頭癌與DCCA，胰頭癌的ADC值明顯高于DCCA，可能是組織來源不同所致。由于各項(xiàng)研究的掃描參數(shù)不同，ADC值在正常組織、良性和惡性病變中沒有明確的分界標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)b值較高時，微循環(huán)灌注接近于0，ADC值較穩(wěn)定，影像噪聲也會下降，所以在臨床上應(yīng)合理選擇b值。Cui等[14]研究表明，腫瘤的信噪比（SNR）和腫瘤與正常肝臟的對比噪聲比（CNR）隨b值升高而下降，而腫瘤的信號強(qiáng)度比（signal intensity ratio，SIR）逐漸升高，診斷EHCC的較佳b值為800 s/mm2。在此b值基礎(chǔ)上，鑒別肝外膽管良惡性病變的最佳ADC 診斷閾值為（1．19±0.28）mm2/s。

2.1.2 EHCC的分期 臨床上外科醫(yī)生要根據(jù)膽管癌的分期確定手術(shù)范圍，一般沿用美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)對EHCC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。有研究[15]表明ADC值能在一定程度上預(yù)測腫瘤的分化程度。金等[16]利用DWI評估DCCA分化程度，發(fā)現(xiàn)DCCA在DWI上呈稍高信號和高信號，不同組之間的ADC值有差異，且隨著分化程度降低而逐漸減小。杜[17]對55例EHCC病人的影像進(jìn)行研究，按照病變部位、形態(tài)、浸潤范圍、鄰近組織及血管進(jìn)行T分期，并與術(shù)后病理對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DWI對T分期的診斷準(zhǔn)確度為80.0%，并發(fā)現(xiàn)動態(tài)增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI可以將T分期的準(zhǔn)確度提高至96.36%。

2.1.3 EHCC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的區(qū)分 除了腫瘤病變能引起淋巴結(jié)腫大，炎癥等良性病變也可以引起淋巴結(jié)增大。MRI對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測準(zhǔn)確度不高，可能會低估近端腫瘤的侵犯范圍，容易漏診隱匿性病灶，使得已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽管細(xì)胞癌病人接受不必要的剖腹探查手術(shù)。相對而言，DWI更易判斷惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶，尤其是小淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[11]。淋巴結(jié)受到腫瘤的侵犯，正常的細(xì)胞被癌細(xì)胞取代，細(xì)胞結(jié)構(gòu)緊密，水分子擴(kuò)散能力降低，在DWI上表現(xiàn)為高信號，因此轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ADC值小于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[18]。

第8版AJCC分期中，將沿肝門、膽囊管、膽總管、肝動脈、門靜脈及胰十二指腸后方分布的淋巴結(jié)定義為肝門部膽管癌區(qū)域淋巴結(jié)；將膽總管、肝動脈、胰十二指腸前后方及腸系膜上動脈右側(cè)分布的淋巴結(jié)定義為DCCA區(qū)域淋巴結(jié)。肝門部膽管癌的最佳治療方法是手術(shù)切除，但病人5年生存率較低，僅為20%～45%[19]。有研究[20]表明肝門部膽管癌陰性淋巴結(jié)病人較陽性者的預(yù)后要好。第7版AJCC分期建議至少檢測15個淋巴結(jié)，但存在爭議，尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究者[21-22]發(fā)現(xiàn)陰性淋巴結(jié)數(shù)目的評估是肝門部膽管癌病人腫瘤特異性獨(dú)立預(yù)后因素，當(dāng)陰性淋巴結(jié)個數(shù)>17時，病人的3年生存率由38.0%上升至51.2%。另有研究者[23]報道DCCA以廣泛轉(zhuǎn)移為主，而局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是肝門部膽管癌的特點(diǎn)，因而局部控制對肝門部膽管癌病人的預(yù)后更有影響，而陽性淋巴結(jié)是判斷DCCA病人預(yù)后的關(guān)鍵因素。Promsorn等[24]報道，非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)直徑較轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)小，但轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ADC值并無差異，因此僅測量ADC值來鑒別轉(zhuǎn)移性巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)意義并不大。Holzapfel等[25]研究發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值明顯低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，ADC值為1.25×10-3mm2/s時，敏感度為83.3%，特異度為92.8%?？傊?，ADC值鑒別淋巴結(jié)性質(zhì)的價值還有待進(jìn)一步考證。

2.1.4 EHCC的療效評估及監(jiān)測 對于不能實(shí)行根治術(shù)的EHCC病人，臨床上一般會采取放化療治療。DWI可以在活體上監(jiān)測水分子的擴(kuò)散，再利用病灶的生理病理變化評估腫瘤的療效并進(jìn)行監(jiān)測。在治療前由于腫瘤細(xì)胞密度增加，ADC值顯著降低；放化療后，由于腫瘤細(xì)胞的壞死、水腫，細(xì)胞外容積擴(kuò)大，ADC值會上升；若復(fù)發(fā)，ADC值將會再次下降[26]。盡管DWI評估腫瘤療效已應(yīng)用于多個器官[27]，但膽管細(xì)胞癌相關(guān)研究較少，精確的ADC值分析有待進(jìn)一步研究。

2.2 DWI聯(lián)合其他序列 DWI分辨力較低，常規(guī)MRI序列有助于了解解剖位置，因此DWI與常規(guī)MRI聯(lián)合應(yīng)用可以提高病變的檢出率。Park等[28]研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI可以提高術(shù)前肝門部膽管癌對膽管及肝臟損害程度的敏感性。有研究者[29]提出DWI聯(lián)合MRCP可以提高膽道疾病的診斷準(zhǔn)確性；但也有研究[30]發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合并不能提高對EHCC的診斷效能。還有研究[31]表明DWI聯(lián)合動態(tài)增強(qiáng)MRI可以提高EHCC術(shù)前T分期的準(zhǔn)確率。Tsai等[32]報道DWI對膽管結(jié)石和良性擴(kuò)張的診斷沒有差異性，聯(lián)合常規(guī)序列（MRCP、T2WI）可以提高診斷準(zhǔn)確性和敏感性，尤其是對惡性擴(kuò)張。高分辨力DWI應(yīng)用于膽管的報道較少，Kang等[33]研究表明高分辨力DWI聯(lián)合MRCP可以提高膽道解剖評估的準(zhǔn)確性。

2.3 DWI衍生技術(shù) 目前DTI尚未應(yīng)用于EHCC的研究。DKI由于其參數(shù)差異大，尚未形成標(biāo)準(zhǔn)，故在腹部應(yīng)用較少。有研究[34]表明，MK值可以間接反映EHCC分化程度，隨著EHCC分化程度降低，惡性程度越高；MK值越高，亦即腫瘤組織的細(xì)胞異型性、核多形性越明顯，新生血管越豐富，組織的不均質(zhì)性越明顯。腫瘤微觀改變早于大體形態(tài)改變，DKI技術(shù)可在活體上評價腫瘤的分化程度，早期發(fā)現(xiàn)病灶，早期診斷和治療，對臨床具有一定指導(dǎo)意義，今后尚需進(jìn)一步研究DKI的診斷價值。IVIM能準(zhǔn)確描述組織的擴(kuò)散和微循環(huán)灌注。崔等[35]研究35例EHCC病人，其中高分化（Ⅰ級）9例、中分化（Ⅱ級）13例和低分化（Ⅲ級）11例，分別測量其ADC值、真性擴(kuò)散系數(shù)（D）值、灌注分?jǐn)?shù)（f）值和假性擴(kuò)散系數(shù)（D*）值，結(jié)果顯示不同病理分級組間D*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，ADC值、D值和f值均與病理分級呈負(fù)相關(guān)，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 局限性及應(yīng)用前景

DWI易受生理運(yùn)動影響，b值越高，分辨率就會越低，影響影像質(zhì)量。雖然以水分子擴(kuò)散情況來評價病灶良惡性，但對于體積較小的腫瘤無法預(yù)測。由于缺少b值標(biāo)準(zhǔn)，加之偽影使評價膽道疾病還處于初級階段。此外，DWI與病理表現(xiàn)的相關(guān)性還需進(jìn)一步明確。然而，DWI及其衍生序列可以補(bǔ)充MRCP來獲取形態(tài)學(xué)信息，提供病理過程中細(xì)胞變化的額外信息，可以提高對EHCC的診斷、鑒別診斷以及病理分期預(yù)測的準(zhǔn)確性，進(jìn)一步為治療提供方案，并且有助于臨床監(jiān)測及療效評估。相信隨著MR技術(shù)的發(fā)展和完善，DWI等技術(shù)或許可以替代有創(chuàng)性檢查方法。近年來，人工智能成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，有望將DWI及衍生技術(shù)與人工智能相結(jié)合，發(fā)揮其在臨床上的重要作用。