DCE-MRI及IVIM-DWI在頭頸部惡性腫瘤診療中的研究進展

范文駿 馬林 *

頭頸部惡性腫瘤 （head and neck cancer,HNC）是原發(fā)于唇、口腔、咽部（包括鼻咽、口咽、下咽）、喉部、鼻腔鼻竇、唾液腺等部位惡性腫瘤的統(tǒng)稱，總體發(fā)病率占全身惡性腫瘤的5%～10%，在全球惡性腫瘤中發(fā)病率居第6位，死亡率居第8位[1]。手術(shù)、放療、化療為HNC的主要治療方式，其中放療（radiation therapy,RT）或放化療 （chemoradiation therapy,CRT）是目前多數(shù)HNC，尤其是局部晚期HNC的首選治療方式。擴散加權(quán)成像（DWI）、動態(tài)增強MRI（DCE-MRI）、血氧水平依賴 （BOLD）等功能MRI（fMRI）技術(shù)可以從微觀層面檢測組織內(nèi)水分子擴散、血流灌注、血氧水平等狀態(tài)變化的信息，能夠先于形態(tài)學改變反映活體組織病理生理狀態(tài)變化情況。近年來，fMRI技術(shù)在HNC方面的應(yīng)用研究逐步增多，其中尤以DCE-MRI和體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）DWI在 HNC 診療方面的研究最為深入，兩者單獨或聯(lián)合應(yīng)用于HNC診療，如鑒別診斷、早期療效評估、預(yù)后預(yù)測、殘留或復(fù)發(fā)判定、唾液腺功能放射性損傷監(jiān)測等方面均展現(xiàn)出一定的臨床應(yīng)用潛力。

1 技術(shù)簡介

1.1 DCE-MRIDCE-MRI通過靜脈注射小分子順磁性對比劑（通常為釓對比劑）后，采用快速T1WI序列對興趣區(qū)（ROI）進行連續(xù)動態(tài)掃描，獲得ROI內(nèi)所有像素點的時間-信號強度曲線 （time to signal intensity curve,TIC），通過直接觀察或運用假定的藥代動力學模型對TIC進行分析，獲取ROI內(nèi)組織微循環(huán)灌注或血流動力學參數(shù)。DCE-MRI常用的影像數(shù)據(jù)分析模式包括定量分析和半定量分析。定量分析多基于假定的藥代動力學模型（主要是二室交換模型），在選取合適的動脈輸入函數(shù)基礎(chǔ)上，計算出在分子水平上反映組織微循環(huán)灌注信息的定量參數(shù)，從而對病灶進行定性診斷。常用定量參數(shù)包括：血漿容積分數(shù)（vp）、容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、血管外細胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）容積分數(shù)（ve）、速率常數(shù)（kep）等，這些參數(shù)與血流量、血管內(nèi)皮通透性等相關(guān)，能間接反映腫瘤組織惡性程度、組織壞死及細胞化程度等信息。半定量分析直接觀察分析ROI內(nèi)的TIC曲線特征，獲取反映對比劑流入、流出快慢和多少的定量參數(shù)，數(shù)據(jù)處理過程相對簡單。依據(jù)ROI內(nèi)對比劑濃度（信號強度）隨時間變化特征，TIC曲線常分為3型：Ⅰ型為流入型，表示持續(xù)漸進性強化；Ⅱ型為平臺型，為早期快速強化后維持在較高的平臺水平；Ⅲ型為流出型，為早期快速強化后又較快減弱。常用的定量參數(shù)包括最大增強指數(shù)、初始曲線下面積、達峰時間、正性增強積分、最大上升斜率、最大相對信號強化率、流入速率、流出速率等[2-3]。

1.2 IVIM-DWIDWI能夠敏感地檢測活體組織內(nèi)水分子擴散運動，其定量指標表觀擴散系數(shù)（ADC）同時包含組織內(nèi)水分子擴散和微循環(huán)灌注兩方面的信息。ADC值的計算主要基于2種模型：單指數(shù)模型和雙指數(shù)模型。單指數(shù)模型臨床最為常用，通常選取2～3個b值，其中一個b值為0，另外的b值在 200 s/mm2以上，計算公式：Si=S0×e-bi×ADC ，bi為相應(yīng)的b值，S0為b值為0時DWI的信號強度，Si為相應(yīng)b值時的DWI的信號強度。采用單指數(shù)模型計算所得ADC值為總體ADC值，不能將組織內(nèi)水分子真實擴散及微循環(huán)灌注信息區(qū)分開。而雙指數(shù)模型能夠?qū)⒔M織內(nèi)水分子真實擴散與微循環(huán)灌注形成的假性擴散分離，從而更精確地描述組織微觀結(jié)構(gòu)及功能的改變，并且能夠在無需外源性對比劑的情況下反映組織微循環(huán)灌注情況[4]。IVIM模型計算公式為：Si=S0×[（1－f）×e-bi×D＋f×e-bi×D*]，D 為純擴散系數(shù)，表示組織內(nèi)真實水分子擴散；D*為微循環(huán)灌注系數(shù)，又稱假性擴散系數(shù)，表示與微循環(huán)灌注相關(guān)的擴散系數(shù)；f為灌注體積分數(shù)，表示微循環(huán)灌注在DWI信號衰減中所占的比重，取值范圍在0～1之間，與毛細血管結(jié)構(gòu)和血流速率有關(guān)。相較單指數(shù)模型，IVIM模型需要采用高、中、低多個b值，后處理及計算過程更為復(fù)雜，掃描時間更長。b值的數(shù)目，尤其是200 s/mm2以下b值的數(shù)目選取對于IVIM-DWI數(shù)據(jù)處理十分重要，但目前尚無統(tǒng)一標準[5]。綜合文獻報道，b值＜200 s/mm2且不少于4個能更好地反映灌注相關(guān)參數(shù)。

2 生物學基礎(chǔ)

新生血管生成是惡性腫瘤重要生物學行為，對腫瘤的生長和演進至關(guān)重要。分化好的腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)近似正常組織，分化差的腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)迂曲紊亂、排列無序、基底膜連續(xù)性中斷、血管通透性增高、微血管密度增高，導致相應(yīng)的血流灌注、血管滲透性、EES體積分數(shù)等發(fā)生改變，構(gòu)成了DCE-MRI在HNC應(yīng)用的生物學基礎(chǔ)[2]。同時，多項研究[6-8]顯示在頭頸部鱗癌病人中，原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)IVIM-DWI 灌注相關(guān)參數(shù)（f、D*、f×D*）與 DCE-MRI定量及半定量參數(shù)（血容量、血流量、正性增強積分、最大上升斜率）表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，間接表明IVIM-DWI具備評價HNC微循環(huán)灌注信息的生物學基礎(chǔ)。另一方面，在RT或CRT過程中，惡性腫瘤細胞數(shù)目、排列緊密度以及間質(zhì)體積等均會發(fā)生相應(yīng)改變，引起內(nèi)部水分子擴散狀態(tài)的變化，這種病理生理改變也構(gòu)成了IVIM-DWI評價HNC水分子擴散信息的生物學基礎(chǔ)。

3 診療應(yīng)用

3.1 鑒別診斷 DCE-MRI和IVIM-DWI不僅能夠有效鑒別頭頸部原發(fā)腫瘤及頸部淋巴結(jié)良惡性，而且能夠?qū)Σ煌±眍愋偷腍NC進行區(qū)分。DCEMRI研究[9-10]顯示定量參數(shù)Ktrans、半定量參數(shù)iAUC60（注射對比劑60 s后iAUC）、iAUC90（注射對比劑90 s后iAUC）能有效鑒別頭頸部鱗癌和未分化癌，其中iAUC90鑒別效能最高。IVIM-DWI研究[11-13]顯示，D是鑒別頭頸部原發(fā)腫瘤及頸部淋巴結(jié)良惡性最有價值的參數(shù)，敏感度達87%，特異度達80%；D和D*聯(lián)用鑒別良惡性價值更高，敏感度最高達100%，特異度達94%～100%。Yu等[14]研究顯示鼻咽淋巴瘤D值、D*值、f值均明顯低于鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC），D*和f聯(lián)用鑒別診斷準確性最高，敏感度85%，特異度100%。Sumi等[15]應(yīng)用IVIMDWI和DCE-MRI對良惡性不同、病理類型不同的頭頸部腫瘤（包括鱗癌、淋巴瘤、腮腺惡性腫瘤、Warthin’s瘤、多形性腺瘤和神經(jīng)鞘瘤）進行鑒別，結(jié)果顯示IVIM-DWI定量參數(shù)D、f和DCE-MRI半定量分析獲取的TIC曲線類型聯(lián)用，可有效鑒別腫瘤良惡性（準確度97%）和區(qū)分腫瘤病理類型（準確度 89%）。

3.2 判定分期 腫瘤分期與治療方案制定、預(yù)后預(yù)測密切相關(guān)?；贏JCC第7版分期標準，Lai等[16-17]的研究顯示IVIM-DWI、DCE-MRI能夠?qū)Σ煌琓分期、N分期、臨床分期的NPC進行判別，高分期組腫瘤IVIM-DWI各參數(shù)值均顯著高于低分期組，其中D是判別N分期和臨床分期效能最高的參數(shù) [受試者操作特征曲線下面積 （area under curve,AUC）分別為 0.86、0.91]，f是判別 T分期效能最高的參數(shù)（AUC=0.90）；高臨床分期組（Ⅲ/Ⅳ期）腫瘤 DCEMRI定量參數(shù)Ktrans值、kep值均低于低分期組（Ⅰ/Ⅱ期），而 ve值均高于低分期組（Ⅰ/Ⅱ期），Ktrans是判別臨床分期效能最高的參數(shù)（AUC=0.996）。Huang等[18]的研究顯示低分期組（T1/2分期）腫瘤DCE-MRI的最大相對信號強化率和iAUC60均顯著低于高分期組（T3/4分期），其中iAUC60是影響T分期的獨立變量，判別高低分期組的敏感度、特異度均接近70%。

3.3 早期療效評估和預(yù)后預(yù)測 早期的療效評估以及預(yù)后預(yù)測對于及時調(diào)整治療方案，實施個體化治療，提高HNC總體治療有效率至關(guān)重要。有關(guān)DCE-MRI的研究[10，19-21]顯示治療前 HNC 原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Ktrans值是早期療效評估和預(yù)測預(yù)后最有價值的參數(shù)，治療前Ktrans值越高，早期治療反應(yīng)越顯著，預(yù)后越好；治療前Ktrans值越低，早期治療反應(yīng)越不明顯，預(yù)后越差。研究中分析，高Ktrans值表明腫瘤內(nèi)部血流灌注豐富，血氧含量高，相應(yīng)的RT和化療反應(yīng)更敏感，療效也更為顯著。Shukla-Dave等[22]通過對HNC DCE-MRI影像進行紋理分析后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤Ktrans偏度值也可預(yù)測預(yù)后，原發(fā)腫瘤Ktrans偏度值越高，病人無病生存期和總生存期越低（P＜0.05），研究分析高Ktrans偏度值反映腫瘤內(nèi)部組織不均勻性高，而這種不均勻性多與內(nèi)部缺氧和壞死相關(guān)，故相應(yīng)的RT、化療反應(yīng)敏感性差，預(yù)后也更差。除治療前Ktrans值外，還有研究[19]同時顯示治療前低kep值也提示療效不佳。Chikui等[20]分別于CRT前、后對口腔癌病人行DCE-MRI檢查，認為治療后ve值和Ktrans值增加提示預(yù)后良好。

IVIM-DWI研究顯示治療前D值是HNC早期療效評估和預(yù)后預(yù)測最有價值的指標，預(yù)測頭頸部鱗癌接受CRT后2年局部殘留的敏感度達82%，特異度達83%[23-24]，預(yù)測下咽癌接受誘導化療療效的敏感度、特異度分別為75%、89%[25]，預(yù)測NPC接受誘導化療療效的敏感度64%～65%，特異度72%～81%[26-27]。其中一項研究[26]還發(fā)現(xiàn)，治療前與治療后D值的差值評估NPC誘導化療療效的敏感度高達94%，特異度接近77%。Hou等[28]聯(lián)合應(yīng)用IVIMDWI和DCE-MRI預(yù)測NPC病人接受CRT后初期（CRT結(jié)束時）、早期（隨訪6個月）的療效，分別于治療前、第1周期誘導化療后行IVIM-DWI和DCE-MRI檢查。結(jié)果顯示IVIM-DWI擴散相關(guān)參數(shù)在預(yù)測NPC病人接受CRT治療后初、早期療效方面的價值明顯優(yōu)于IVIM-DWI和DCE-MRI灌注相關(guān)參數(shù)，其中治療前D值是預(yù)測NPC病人接受CRT治療初期療效的獨立變量（P=0.006），療效預(yù)測準確度達74.4%。

3.4 殘留或復(fù)發(fā)判定 治療失敗的HNC病例，尤其是局部晚期HNC約有50%以上表現(xiàn)為局部殘留或復(fù)發(fā)。早期對局部殘留/復(fù)發(fā)和放療后反應(yīng)（如纖維化等）進行有效鑒別，對于盡早實施挽救性治療十分關(guān)鍵。Lai等[29]對53例初診NPC病人和30例CRT后纖維化（活檢病理明確）病人進行IVIM-DWI定量對比分析，結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤D值、f值均顯著低于CRT后纖維化，D*值則顯著高于CRT后纖維化，其中D=1.062×10-3mm2/s為閾值判定CRT后纖維化的敏感度、特異度、準確度均達100%。Mao等[30]對11例局部復(fù)發(fā)NPC病人和21例CRT后纖維化病人進行了IVIM-DWI定量對比分析，結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā)病變D值、f值均顯著低于CRT后纖維化，但兩者D*值無顯著差異，D=1.161×10-3mm2/s為閾值時，鑒別局部復(fù)發(fā)和CRT后纖維化的敏感度、特異度、準確度也均接近100%。Choi等[31]對局部復(fù)發(fā)和放療后改變各12例HNC病人進行DCE-MRI半定量分析，結(jié)果顯示根據(jù)TIC曲線類型預(yù)測局部復(fù)發(fā)的敏感度100%、特異度83.3%，局部復(fù)發(fā)病變TIC曲線多表現(xiàn)為Ⅱ型或Ⅲ型曲線，放療后改變的TIC曲線多表現(xiàn)為Ⅰ型曲線。

3.5 唾液腺放射性損傷監(jiān)測 放療相關(guān)不良反應(yīng)尤其是唾液腺功能損傷引起的口干癥會不同程度影響病人生存質(zhì)量，早期預(yù)測唾液腺損傷發(fā)展轉(zhuǎn)歸情況對于及早采取干預(yù)措施和及時調(diào)整放療計劃十分重要[32]。Marzi等[33]采用 IVIM-DWI評價 HNC病人RT所致腮腺早期損傷，結(jié)果顯示RT中程、結(jié)束時、治療后8周的IVIM-DWI各定量參數(shù)值較RT前均顯著增加，研究分析D值的增加與腺泡萎縮、丟失，腺體內(nèi)細胞密度減低有關(guān)，D*值、f值的增加與炎性反應(yīng)導致血管擴張，血容量增加有關(guān)，證實了IVIM-DWI評價放療所致腮腺早期損傷的可行性，同時研究中多因素分析結(jié)果顯示RT前f值是預(yù)測腮腺體積萎縮率最有價值的獨立變量。Lee等[34]的研究顯示HNC病人接受RT后3個月，腮腺DCE-MRI各定量參數(shù)值 Ktrans值、ve值、vp值較 RT前均明顯增加，研究分析Ktrans值、vp值的增加與炎性反應(yīng)所致血管擴張、血容量增加和放療相關(guān)血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，ve值的增加與腺泡萎縮丟失、EES增加有關(guān)，同時研究顯示腮腺體積萎縮率與RT前ve值、vp值呈顯著負相關(guān)，提示RT前DCE-MRI定量參數(shù)值預(yù)測腮腺損傷的潛能。Zhou等[35]同時應(yīng)用IVIM-DWI和DCE-MRI評價NPC病人接受RT早期腮腺損傷，結(jié)果顯示治療后4周IVIM-DWI各參數(shù)值及DCE-MRI半定量參數(shù)值（MRE、流入速率、TTP）較RT前均顯著增加，其中ADC值、f值、MRE值變化率與腮腺萎縮率明顯相關(guān)，D*值變化率與MRE值、TTP值的變化率明顯相關(guān) （r值分別為0.371、0.396，P＜0.05）， 證實了 IVIM-DWI和 DCEMRI聯(lián)合應(yīng)用評價RT相關(guān)腮腺損傷的可行性。

4 問題及展望

盡管DCE-MRI和IVIM-DWI單獨或聯(lián)合應(yīng)用在HNC診療方面展現(xiàn)出一定的應(yīng)用價值，但仍有一些亟待解決的問題阻礙了研究的進一步深入。首先是標準化問題，目前國內(nèi)外相關(guān)研究從掃描設(shè)備、采集序列到后處理軟件、圖像分析方法等均無統(tǒng)一標準，導致各家研究結(jié)果參差不一，可比性差，無法形成統(tǒng)一的能夠指導臨床的共識[36]。其次是便捷性問題，DCE-MRI和IVIM-DWI較常規(guī)MR序列原理更為復(fù)雜，掃描時間更長，后處理過程更繁瑣，影響了進一步臨床應(yīng)用的便捷性。再次是可靠性問題，DCE-MRI和IVIM-DWI定量結(jié)果易受多種因素干擾。DCE-MRI藥代動力學參數(shù)值的準確性很大程度上與信噪比、時間分辨率、動脈輸入函數(shù)等有關(guān)；IVIM-DWI定量參數(shù)值的準確性除與b值選取有關(guān)外，還受HNC腫瘤部位、ROI選取等的影響，且目前關(guān)于DCE-MRI和/或IVIM-DWI在HNC診療方面的研究多為單中心小樣本研究，結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性仍需進一步驗證[37]。

綜上，目前DCE-MRI和IVIM-DWI在HNC診療方面的研究仍處在早期階段，盡管仍存在成像標準不一、便捷性不足、可靠性欠佳等問題，但相關(guān)研究結(jié)果已展現(xiàn)出一定的臨床應(yīng)用潛力，如D和D*聯(lián)合可用于鑒別病灶良惡性，治療前Ktrans值、D值及相應(yīng)參數(shù)值隨時間變化率可預(yù)測RT或CRT療效，應(yīng)用D值可鑒別局部復(fù)發(fā)和RT或CRT后纖維化等。相信隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展、多中心合作的不斷深入，結(jié)合影像組學研究，DCE-MRI和IVIM-DWI在HNC診療方面的應(yīng)用會更加深入，也會為臨床提供更有意義的指導。