系統(tǒng)性疾病患者角膜神經(jīng)叢和郎格漢斯細(xì)胞的共聚焦顯微鏡觀察

汪美奐，施昀青，王林農(nóng)

作者單位:(210006)中國江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院眼科

0 引言

角膜共聚焦顯微鏡(corneal confocal microscope，CCM)具有良好的重現(xiàn)性，有助于多種系統(tǒng)性疾病的早期診斷，也有助于記錄角膜神經(jīng)纖維、朗格漢斯細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變。角膜神經(jīng)病變在系統(tǒng)性疾病患者中更為明顯，與其臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。CCM診斷系統(tǒng)性疾病的敏感性和特異性較高，隨著技術(shù)進(jìn)步，CCM可視更大的角膜區(qū)域、量化角膜神經(jīng)纖維，從而提高診斷的準(zhǔn)確性。

角膜由三叉神經(jīng)第一支的眼神經(jīng)支配，其主要分支在角膜緣互相吻合，形成角膜緣神經(jīng)纖維叢，隨后進(jìn)入角膜基質(zhì)淺層，呈放射狀穿過角膜基質(zhì)的中1/3。然后在前彈力層下互相重疊形成致密的角膜上皮下神經(jīng)叢，繼而穿過前彈力層，其終末部分到達(dá)角膜上皮。通過CCM觀察，在角膜的上皮深層、上皮下及基質(zhì)層均可見高反光的神經(jīng)纖維。一般以四種參數(shù)來量化角膜神經(jīng)纖維的病變程度［1］:(1)角膜神經(jīng)纖維密度(corneal nerve fiber density，CNFD):每平方毫米內(nèi)角膜神經(jīng)總支數(shù);(2)角膜神經(jīng)分支密度(corneal nerve branch density，CNBD):每平方毫米內(nèi)主干角膜神經(jīng)發(fā)出分支神經(jīng)的數(shù)目，上皮下的正常平均值為6.3±2.9支/mm2，前基質(zhì)層的正常平均值為2.9±1.4支/mm2，前中基質(zhì)層的正常平均值為1.5±0.7支/mm2，中基質(zhì)層的正常平均值為1.3±0.5支/mm2;(3)角膜神經(jīng)纖維長度(corneal nerve fiber length，CNFL):每平方毫米內(nèi)所有角膜神經(jīng)纖維長度之和，上皮下的正常平均值為8.1±4.0mm/mm2，前基質(zhì)層的正常平均值為3.7±2.1mm/mm2，前中基質(zhì)層的正常平均值為3±1.3mm/mm2，中基質(zhì)層的正常平均值為2.1±0.6mm/mm2;(4)角膜神經(jīng)纖維迂曲度(corneal nerve fiber tortuosity，CNFT):主要是角膜神經(jīng)纖維的曲折程度，上皮下的正常平均值為2.2±0.9，前基質(zhì)層的正常平均值為1.7±0.9，前中基質(zhì)層的正常平均值為0.5±1.1，中基質(zhì)層的正常平均值為0.5±1.0。

樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)是迄今所知最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，在機(jī)體免疫反應(yīng)過程中起著不可或缺的作用［2］。朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell，LC)屬髓源性樹突狀細(xì)胞，是眼表免疫系統(tǒng)中的專職抗原提呈細(xì)胞。其激活T細(xì)胞的能力遠(yuǎn)強(qiáng)于B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，同時還可作為免疫應(yīng)答的啟動者激活初始T細(xì)胞［3］。在生理狀況下，角膜中LC主要分布于上皮和上皮下層，其密度文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果略有差異，角膜中央處為0～40個/mm2，角膜緣處為40～100個/mm2，由角鞏膜緣向角膜中央呈逐漸遞減梯度分布［4］。近年來隨著對LC認(rèn)識的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)其在眼表疾病病理機(jī)制中的雙面性，既能吞噬抗原導(dǎo)致免疫耐受，又可呈遞抗原導(dǎo)致免疫反應(yīng)，激活效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)一步放大炎性反應(yīng)規(guī)模［2］。

1 CCM用于糖尿病微血管病變的早期檢測

臨床上常見的糖尿病微血管病變主要包括糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變，可導(dǎo)致糖尿病足、截肢、失明等嚴(yán)重并發(fā)癥，是糖尿病患者較高病死率和致殘率的主要原因。

1.1 糖尿病周圍神經(jīng)病變的角膜神經(jīng)分布和形態(tài)學(xué)特征

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)患者的角膜神經(jīng)纖維形態(tài)常發(fā)生改變，因此可以通過CCM觀察相關(guān)病變，從而衡量糖尿病神經(jīng)病變程度。2017年，Xiong等［5］利用CCM 觀察了128例患者和24例年齡相仿的健康對照者的CNBD、CNFD、CNFL。這些患者包括2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者，記為1組;輕度糖尿病遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(diabetic distal symmetric polyneuropathy，DSPN)患者，記為 2 組;中重度DSPN患者，記為3組。該作者發(fā)現(xiàn)，和健康對照組CNFL(17.99±0.66mm/mm2)相比，1、2、3 組的 CNFL 均明顯減小(P=0.012、0.003、＜0.001)，分別為15.82±0.64、14.98±0.63、12.49±0.93mm/mm2;和健康對照組 CNBD(41.48±3.35支/mm2)相比，1、2、3組的 CNBD 均明顯減小(P=0.036、0.016、＜0.001)，分別為 33.02±2.50、30.91±2.33、18.00±2.33支/mm2;和健康對照組相比，三個組的CNFD值無明顯差異。夏科氏神經(jīng)性關(guān)節(jié)病(Charcot neuroarthropathy，CN)是DPN人群中最具破壞性的足或腳踝的并發(fā)癥之一。2018年，Khan等［6］將20例患有 CN的T2DM患者與20例年齡和糖尿病病程相匹配的無CN、有T2DM的患者和20例年齡匹配的健康對照者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)和健康對照者相比，患有CN的T2DM患者與無CN、有T2DM 患者的 CNFD(14.94±8.23、23.86±7.71 支/mm2)、CNBD(18.61±16.7、41.62±22.67 支/mm2)、CNFL(8.40±4.83、14.87±4.76mm/mm2)均顯著降低(均 P＜0.001)。上述研究表明，CCM可以用于DPN的檢測，并可直觀反映其周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重程度。

1.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變的角膜神經(jīng)分布和形態(tài)學(xué)特征2017年，陸炯等［7］發(fā)現(xiàn) DR 組的 CNBD(20.03±4.22支/mm2)、CNFD(22.01±7.05支/mm2)和 CNFL(9.50±1.76mm/mm2)明顯小于健康對照組和有糖尿病、NDR組(均P＜0.05)，而CNFT(0.30±0.03)明顯高于對照組和有糖尿病、NDR組(均P＜0.05);在DR患者中，Ⅲ期患者CNFD、CNBD和CNFL明顯小于Ⅰ期和Ⅱ期DR患者(均P＜0.05)，而CNFT明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期DR患者(均P＜0.05)。T2DM患者的病程與CNBD和CNFL呈負(fù)相關(guān)(r=－0.322、－0.317，均 P＜0.05);空腹 C 肽與 CNBD 呈正相關(guān)(r=0.298，P＜0.05)，與 CNFT 呈負(fù)相關(guān)(r=－0.311，P＜0.05)。T2DM視網(wǎng)膜微血管病變患者角膜神經(jīng)形態(tài)參數(shù)異常，病程較長或空腹C肽水平低的T2DM患者應(yīng)用CCM檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)微血管病變。因此，CCM在DR的診斷中有一定的應(yīng)用價(jià)值。

1.3 糖尿病患者朗格漢斯細(xì)胞的改變 2016年，劉喜燕等選取了60例糖尿病神經(jīng)病變患者和32例健康對照者，分析兩組的幾種角膜神經(jīng)參數(shù)和LC細(xì)胞密度以及二者的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn) DPN患者 CNFD(5.2±1.1支/mm2)、CNBD(60.2±6.3支/mm2)、CNFL(28.2±3.6mm/mm2)明顯較健康對照者(6.7±1.3 支/mm2，71.3±9.8 支/mm2，34.6±4.4mm/mm2)降低(P=0.003、0.021、＜0.01)，CNFT(2.2±0.4)較健康對照者(1.6±0.6)明顯增加(P=0.002)。DPN患者角膜中央和周邊上皮下的LC密度與正常對照組相比升高(P＜0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，LC密度和CNFD(r=0.461，P=0.011)、CNFL(r=0.519，P=0.002)之間存在線性相關(guān)［8］。DPN患者角膜神經(jīng)纖維明顯受損，LC細(xì)胞數(shù)量增加，提示這種改變可能是免疫機(jī)制介導(dǎo)所致。

2 CCM觀察多發(fā)性硬化的發(fā)病特點(diǎn)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，其以復(fù)發(fā)緩解為病程特點(diǎn)，癥狀和體征以時間多發(fā)和空間多發(fā)為特點(diǎn)［9］。2017年，Mikolajczak等［10］在 CCM 下發(fā)現(xiàn)，同健康對照組 CNFL(19399.1±4546.1μm/mm2)相比，MS患者的 CNFL減少(16531.7±4426.6μm/mm2，P=0.007)。這與 MS 的嚴(yán)重程度有關(guān)，與臨床上既往的三叉神經(jīng)損傷、視網(wǎng)膜神經(jīng)軸索損傷、視力或MS持續(xù)時間無關(guān)。同年，Bitirgen等［11］在CCM下觀察到 MS患者的CNFD(26.7±10.2支/mm2)、CNBD(37.1±20.3個/mm2)、CNFL(16.1±4.1mm/mm2)均較健康對照組(33.5±7.9個/mm2、54.9±30.2個/mm2、19.2±3.7mm/mm2)降低(P=0.002、0.001、0.001)，DC 密度較健康對照組高［27.7(12.4，66.8)個/mm2vs 17.3(0，28.2)個/mm2，P=0.03］。在年齡和性別方面，MS 患者與健康對照組之間沒有差異;在年齡、性別、疾病持續(xù)時間方面，視神經(jīng)炎和非視神經(jīng)炎亞組之間無顯著差異。結(jié)果表明，CNFD與神經(jīng)障礙有關(guān)。另外，在所有患者中，82%接受了改善MS的藥物治療，這可能影響角膜的基質(zhì)淺層神經(jīng)叢。

3 CCM觀察甲狀腺相關(guān)性眼病的眼部病變

甲狀腺相關(guān)性眼病 (thyroid－associated ophthalmopathy，TAO)是一種與甲狀腺功能異常相關(guān)的器官特異性自身免疫性疾病，最常見的是眼部受累，從而影響患者外觀;嚴(yán)重者可以導(dǎo)致復(fù)視、視力下降，甚至失明［12］。TAO不僅累及眼眶結(jié)締組織，還累及包括眼瞼、淚腺、結(jié)膜和角膜的眼表系統(tǒng)。

2015年，Kocabeyoglu等［13］選取了40例新診斷的甲亢患者和40例年齡匹配的對照受試者。這些甲亢患者尚未表現(xiàn)出活動性TAO的癥狀或體征。該學(xué)者發(fā)現(xiàn)，甲亢患者的平均上皮基底細(xì)胞(3928±657個/mm2)和基質(zhì)淺層CNFD(958±394支/mm2)較對照組(4771±622個/mm2、1416±744支/mm2)減少，基質(zhì)淺層 CNFT(2.7±0.8 vs 1.6±0.6)增多(P＜0.001)。這表明，在明顯的TAO發(fā)作之前，眼部病變在甲亢的發(fā)生發(fā)展過程中即開始。2016年，為了檢查TAO患者LC的密度和形態(tài)，Wu等［14］利用CCM發(fā)現(xiàn)，活動性TAO和非活動性TAO患者的角膜中心LC密度(76.38±67.77、47.49±38.58個/mm2)均顯著高于對照組(21.46±21.74、21.46±21.74 個/mm2，P=0.024、0.020)，活動性TAO組外周角膜中的LC數(shù)量(131.53±74.18個/mm2)也比對照組(70.21±37.7個/mm2)顯著增加(P=0.025)。在所有受試者中，LC在角膜周邊的密度顯著高于中央。正常情況下，角膜中央缺乏LC。在不同的刺激下，LC形成樹枝狀突起，集中遷移并轉(zhuǎn)化為成熟型LC。TAO患者角膜LC密度和成熟度的提高反映了局部免疫系統(tǒng)的活化狀態(tài)，這體現(xiàn)了TAO在角膜上炎性發(fā)展的過程。

4 CCM觀察纖維肌痛的小纖維神經(jīng)病變

纖維肌痛(fibromyalgia，F(xiàn)M)是一種最常見的肌肉骨骼慢性疼痛疾病，特點(diǎn)是慢性廣泛性疼痛、失眠、疲勞和認(rèn)知困難［15］。相當(dāng)一部分患者伴有口眼干燥。為了評估FM患者的角膜神經(jīng)纖維形態(tài)，并將角膜神經(jīng)顯微特征與神經(jīng)性疼痛等其他FM癥狀相關(guān)聯(lián)，2016年 Oudejans等［16］發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，CNFL(13.0±1.0mm/mm2)在44%的FM患者中顯著減少;CNFD(23.3±2.0支/mm2)和CNBD(30.5±3.8支/mm2)分別在10%和28%的FM患者中顯著減少(均P＜0.05)。上述角膜神經(jīng)叢的病變可能損害淚液功能和眼表健康。角膜基質(zhì)淺叢是維持上皮細(xì)胞完整性、淚膜功能和眼表穩(wěn)定性的基礎(chǔ)。惡化的角膜基質(zhì)淺叢可能會造成上皮細(xì)胞密度降低。2018年Erkan Turan等［17］進(jìn)行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)在 CCM觀察下，F(xiàn)M患者的角膜總神經(jīng)密度(1563±620μm/幅圖)、長神經(jīng)纖維(3.4±1.3支/mm2)和神經(jīng)數(shù)量(5.0±1.8支/mm2)較健康對照組(2545±973μm/幅圖、4.5±1.0 支/mm2、10.3±2.1支/mm2)均明顯減少(P＜0.001)，廣泛性疼痛評分和角膜總神經(jīng)密度之間呈負(fù)相關(guān)(r=－0.374，P=0.03)。因此CCM可用于評估FM小纖維神經(jīng)病變的情況。

5 CCM觀察干燥綜合征的發(fā)病特征

干燥綜合征(Sjogren's syndrome，SS)是一種全身性自身免疫性疾病，其特征在于外分泌腺的慢性炎癥和功能障礙，通常表現(xiàn)為口腔和眼部持續(xù)干燥。SS意味著上皮和上皮下神經(jīng)支配的改變，從而導(dǎo)致角膜敏感度降低。2016年，Semeraro等［18］通過 CCM觀察發(fā)現(xiàn)，SS患者的基質(zhì)淺層CNBD(27.82±6.61支/mm2)和 CNFT(2.62±0.64)較健康對照組(17.6±8.53 支/mm2、1.5±0.51)顯著增加(P＜0.0001)，活化的LC數(shù)量(3.92±2.81 vs 0.00±0.00個/mm2)顯著增加(P＜0.0001);2017年，Tepelus等［19］利用 CCM 評估了 10例年齡匹配的健康對照者、24例有干眼癥狀而非SS患者和44例SS患者的CNFD、CNFT、角膜神經(jīng)的反射性和樹突狀細(xì)胞密度(dendritic cell density，DCD)，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，非SS組和SS組的CNFD減少(P＜0.05)，CNFT增加(P＜0.001)。除此之外，兩患病組角膜神經(jīng)的反射性減小(均P＜0.05);有干眼癥狀而非 SS患病組的 DCD(40.33±31.63個/mm2)小于 SS患病組(71.65±72.54個/mm2)，大于健康對照組(27.53±5.58個/mm2，均 P＜0.05)。因此CNFD、CNFT、DCD、角膜反射性與SS癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。

2014年，Kheirkhah等通過觀察不同亞型干眼患者［水液缺乏型及蒸發(fā)過強(qiáng)型、SS型及NSS型(non－Sjogren's syndrome，有干眼癥狀、非SS的患者)］角膜LC的相關(guān)變化，發(fā)現(xiàn)水液缺乏型相較于蒸發(fā)過強(qiáng)型，SS型相較于NSS型而言，均具有LC細(xì)胞數(shù)量更多、體積更大、樹突狀結(jié)構(gòu)更多的特點(diǎn)［20］。這一結(jié)果體現(xiàn)了有干眼癥狀SS患者角膜上的炎癥和免疫反應(yīng)過程。通常SS型干眼的角結(jié)膜干燥癥狀較NSS型干眼更重。綜合以上研究結(jié)果，LC密度與干眼嚴(yán)重程度之間具有正相關(guān)性，干眼患者眼表免疫狀態(tài)活躍，且SS型重于 NSS型。2017年，Choi等［21］發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，SS患者的LC數(shù)量明顯增加，部分LCs樹突延長，黏附在神經(jīng)纖維上。有趣的是，通過動物實(shí)驗(yàn)闡明了LC在負(fù)性調(diào)節(jié)眼表炎癥中的功能作用，并在SS中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)功能。

6 CCM用于研究慢性偏頭痛的假設(shè)證明

慢性偏頭痛表現(xiàn)為單側(cè)頭痛及多種感覺癥狀?？止獍Y是導(dǎo)致其發(fā)病的重要眼科表現(xiàn)之一［22］。三叉神經(jīng)通路支配角膜，傳入通路異常與慢性偏頭痛引起的眼痛、畏光、干眼癥狀有關(guān)［22］。2015 年，Kinard 等［23］在 CCM 下發(fā)現(xiàn)，與健康對照者 CNFD和 CNFL(71.0±15.0支/mm2、26.8±5.9mm/mm2)相比，慢性偏頭痛患者的CNFD(48.4±23.5支/mm2)明顯減少(P＜0.001)，而 CNFL(21.5±11.8mm/mm2)有所減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;CNBD、迂曲系數(shù)和對數(shù)迂曲系數(shù)在患病組和對照組中相似;其中所有的慢性偏頭痛患者都有與干眼癥診斷一致的癥狀。2018年，Rohit等［22］利用CCM研究了36例同時患有恐光癥和慢性偏頭痛的患者，記為組1;24例患有慢性偏頭痛，沒有恐光癥的患者，記為組2;24例年齡和性別相符的健康對照者，記為組3。發(fā)現(xiàn)組2和組1的CNBD為30.19±15.76、43.48±17.55 支/mm2，CNFL 為 14.76±63.98、18.13±3.33支/mm2，總分支密度為 43.37±21.63、63.38±23.12 支/mm2，神經(jīng)纖維的分布面積為 0.005±0.001、0.007±0.002mm2，組1 各參數(shù)均顯著減小(P=0.001、0.007、0.007、0.001);組 2和組3的上述參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;與組2相比，組1的CNFD有所降低(24.69±8.12支/mm2)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)。這一結(jié)果進(jìn)一步支持了三叉神經(jīng)系統(tǒng)在偏頭痛眼部癥狀發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的假設(shè)。

7 CCM用于研究帕金森病的發(fā)病機(jī)制

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌肉強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙等運(yùn)動癥狀為特征，由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性引起［24］。2016 年，Demirci等［24］發(fā)現(xiàn)，健康對照者和 PD 患者的平均角膜中央厚度為 538.95±30.9、557.60±26.6μm，瞬目頻率為 6.55±4.67、14.1±1.45 次/min，淚膜破裂時間為 6.85±3.52、12.8±5.75s，Schirmer試驗(yàn)為6.52±2.94、11.3±6.16mm/5min，PD 患者的上述各參數(shù)均顯著減小(P＜0.01);而健康對照者和PD患者角膜熒光素染色為0.77±1.14、0.15±0.36，眼表疾病指數(shù)評分為8.33±7.72、3.92±4.83分，提示 PD 患者的結(jié)果更大(P=0.007、0.002)。瞬目頻率與疾病嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=－0.305，P=0.006)，而PD患者角膜厚度的減少可能與瞬目頻率減少和淚膜功能障礙有關(guān)。2018年，Arrigo等［25］發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，PD患者深部的CNFT顯著增加，CNFD和 CNFL無顯著差異;同年，Misra等［26］通過CCM觀察發(fā)現(xiàn)，與健康對照者基質(zhì)淺層的CNFL(15.91±2.6mm/mm2)相比，PD 患者(7.56±2.4mm/mm2)顯著減小(P＜0.0001);在PD患者中，運(yùn)動癥狀最嚴(yán)重的同側(cè)眼與對側(cè)眼基質(zhì)淺層的CNFD無顯著差異;基質(zhì)淺層CNFD降低的程度與認(rèn)知功能障礙的程度呈顯著正相關(guān)(R2=0.66，P=0.02)。之前我們認(rèn)為帕金森病主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而這一發(fā)現(xiàn)表明外周神經(jīng)系統(tǒng)與帕金森病有關(guān)。

8 小結(jié)

綜上所述，上述疾病均涉及周圍神經(jīng)病變，可引起干眼癥狀，共性改變是角膜神經(jīng)數(shù)量、密度顯著減小，糖尿病微血管病變、甲狀腺相關(guān)性眼病、干燥綜合征等疾病合并有CNFT增加;糖尿病周圍神經(jīng)病變、甲狀腺相關(guān)性眼病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征的角膜中央和外周LC密度顯著增高，體現(xiàn)了疾病在角膜上的炎性發(fā)展過程;甲狀腺相關(guān)性眼病患者即使沒有明顯的眼部癥狀，CCM能夠檢測出患者的早期角膜微結(jié)構(gòu)變化。因此CCM可以在出現(xiàn)干眼癥狀之前發(fā)現(xiàn)潛在病變，有助于補(bǔ)充解釋疾病的發(fā)病機(jī)制，制定更加警惕的隨訪計(jì)劃和建立早期干眼癥治療模式。

通過CCM研究上述疾病仍存在一些局限性:(1)獲得數(shù)據(jù)的時間維度不夠長。在研究群體中，隨著時間的推移獲得更長的隨訪過程可能更有價(jià)值，有利于了解疾病的進(jìn)展情況;(2)研究群體的數(shù)量不夠大，不具有大樣本的說服力;(3)CCM只能發(fā)現(xiàn)角膜神經(jīng)叢的病變與疾病的相關(guān)性，疾病的發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究;(4)圖像選擇上的偏差、再現(xiàn)性以及掃描和讀取圖像所需的專業(yè)知識還有些不足。

因此，CCM作為一種新型、無創(chuàng)的角膜影像學(xué)檢查儀器，能夠清楚顯示三維空間和實(shí)時條件下的角膜神經(jīng)叢和郎格漢斯細(xì)胞病變。可以針對這些局限性繼續(xù)深入研究通過CCM觀察角膜神經(jīng)叢和郎格漢斯細(xì)胞的病變。