肝癌腫瘤標記物在超聲篩查監(jiān)測早期肝細胞癌中的作用不可或缺

錢相君 曲春楓 魯鳳民

原發(fā)性肝癌(PLC)目前是世界第六大最常見的癌癥，居癌癥相關(guān)死亡的第四位[1]。肝細胞癌(HCC)是PLC的主要病理類型(約占75%～85%)，是全球面臨的一個主要健康問題[1-2]。HCC的早發(fā)現(xiàn)、診斷及有效的治療是改善HCC患者生存預后的關(guān)鍵，而HCC的篩查監(jiān)測是實現(xiàn)HCC早期診斷的有效途徑[2]。隨著超聲(US)等影像技術(shù)在肝癌篩查監(jiān)測中的廣泛應用，甲胎蛋白(AFP)等肝癌腫瘤標記物在肝癌篩查中的作用受到一些質(zhì)疑。本文通過回顧近年來關(guān)于現(xiàn)行肝癌腫瘤標記物的一些研究、特別是US聯(lián)合AFP等在早期HCC篩查監(jiān)測中的作用，旨在更好地認清其在早期肝癌篩查中的價值。

一、HCC的流行病學、診療及篩查現(xiàn)狀

全球HCC患者中，HBV和HCV感染引起的比例分別為54%和31%，我國80%的HCC由HBV感染引起[2]。包括我國在內(nèi)的年輕一代人群中，HBV疫苗的普及已使得HBV感染和HCC的發(fā)病率大大降低，但近10年全世界及中國HCC的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)仍然呈現(xiàn)上升趨勢[1-2]。肝硬化患者是發(fā)生HCC的高危人群，HCC年發(fā)生率約為1%～8%，乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化患者分別約為2%和3%～8%；且隨著年齡的增加，HCC的發(fā)病率也不斷增長，在70歲時達到峰值[2]?，F(xiàn)行的抗病毒治療能夠明顯減少終末期肝病的發(fā)生、降低HCC的發(fā)病風險，但抗病毒治療可能并不能避免肝癌的發(fā)生，特別是對于已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者。

近年來，臨床治療技術(shù)、圍手術(shù)期管理和患者選擇的改進進一步改善了對有慢性肝病和肝硬化基礎(chǔ)的HCC患者外科干預的結(jié)果，多學科聯(lián)合會診(MDT)使得HCC患者的治療方案也更加科學合理，這些綜合措施使早期肝癌患者經(jīng)外科治療后的5年生存率提高到60%～80%[2]。但就整體而言，肝癌患者人群長期生存預后仍不理想，其5年生存率僅有約15%～17%。導致這一結(jié)果最主要的原因在于，外科治療(手術(shù)切除和肝移植)仍然是HCC最主要的治療方式，而約2/3的HCC患者在診斷時已處于疾病的進展期，失去了最佳的治療時機[2-3]。因此，早期甚至是極早期發(fā)現(xiàn)和診斷肝癌，并給予其根治性治療是改善肝癌患者生存預后的關(guān)鍵，而實現(xiàn)這一目標最有效的措施就是對肝癌高危人群進行篩查和監(jiān)測。但對篩查的具體措施各國并不相同，歐洲、美國的肝病研究協(xié)會(EASL、AASLD)的肝癌管理指南中，納入肝癌篩查的目標高危人群包括多種病因所導致的肝硬化患者，以及一定年齡的慢性乙型肝炎患者及HBV攜帶人群，篩查均強調(diào)每6個月進行一次US檢查，而亞太、中國及日本的相關(guān)學會則把US和AFP同列為肝癌篩查監(jiān)測的必選項，但建議納入的目標高危人群為肝硬化患者。

二、常見HCC腫瘤標記物及其研究進展

目前常見的應用于臨床肝癌篩查和檢測的腫瘤標記物主要為AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)和異常凝血酶原(DCP)等。AFP-L3是AFP三種亞型之一，被認為主要由肝癌細胞分泌，且與腫瘤組織的大小、分化和惡性特征有關(guān)。由于AFP-L3與AFP具有較強的相關(guān)性[4]，因此臨床上常以甲胎蛋白異質(zhì)體比率(AFP-L3和AFP的比率，AFP-L3%)出現(xiàn)，界值多采用10%，但也有5%或15%的報道。維生素K缺乏癥誘導的凝血酶原蛋白(prothrombin induced by vitamin K absence-II, PIVKA II，又稱DCP)，是一種凝血酶原前體，該前體在正常肝細胞中發(fā)生羧化并以凝血酶原的形式分泌和釋放。肝癌細胞由于缺乏對該前體的羧化能力而將之以前體DCP分泌。曾有學者依據(jù)美國國家癌癥研究所建議的評估癌癥早期檢測生物標志物分期標準，對這三個指標的篩查檢測效能進行了研究[5-6]。該多中心、較大樣本量的II期病例對照研究共納入了417例肝硬化對照和419例HCC(其中208例為早期HCC，包括77例極早期和131例早期HCC)。研究結(jié)果顯示，在檢測早期HCC方面，AFP 、AFP-L3%和DCP的受試者特征曲線下面積(AUROC)分別為0.80 (95%CI: 0.77～0.84)、0.66 (95%CI: 0.62～0.70)和0.72 (95%CI: 0.68～0.77)。而近期Choi等[7]的一項基于生物標記物評估的Ⅲ期研究中，納入了4個共計689例肝硬化和/或慢性乙型肝炎患者的前瞻性隊列，長期隨訪中有42例被診斷為HCC，其中早期HCC 38例。作者以1:4的比例在非HCC的患者中按照年齡、性別、肝硬化、病因和隨訪時間共計匹配168例作為對照組。分析發(fā)現(xiàn)AFP、AFP-L3%和DCP檢測HCC的AUROC分別為0.77 (95%CI: 0.68～0.86)、0.73 (95%CI: 0.65～0.81)和0.71 (95%CI: 0.61～0.80)。Choi等[7]還特別指出，在部分被最終確診的早期肝癌患者中，這些肝癌腫瘤標記物最早可在肝癌被診斷前的6個月內(nèi)就會呈現(xiàn)出升高的趨勢，對于那些接受抗病毒治療的慢性HBV感染者，這種升高往往提示著HCC風險。在聯(lián)合檢查方面，Marrero等[6]報道AFP和DCP聯(lián)合檢測可使發(fā)現(xiàn)和預警早期HCC的靈敏度從各自的53%和61%提高到78%，但特異度分別從90%和70%下降到62%。而Choi等[7]也報道AFP+AFP-L3%和AFP+AFP-L3%+ DCP聯(lián)合檢測的AUROC分別為0.83 (95%CI: 0.74～0.92)和0.86 (95%CI: 0.74～0.92)，靈敏度分別提高到79%和83%，特異度則分別為87%和75%[7]。同時，我們的研究還顯示，AFP聯(lián)合DCP對肝癌預后有更好的預測價值[8]。

三、超聲影像聯(lián)合肝癌腫瘤標記物在早期肝癌篩查監(jiān)測中具有重要意義

在肝癌的影像學篩查方面，因US的無創(chuàng)性，目前是最廣泛的用于肝癌篩查的影像學檢查手段，而CT和MRI雖然具有更高的靈敏度和特異度，但其花費高、成本效益低且操作相對復雜，并不適用于肝癌的常規(guī)篩查監(jiān)測，而是作為一種診斷技術(shù)[2]。然而，由于肝硬化患者的肝臟回聲增粗和硬化結(jié)節(jié)對US的干擾，影響其對于小腫瘤的識別，US在檢測早期HCC時靈敏度只有47%。因此US聯(lián)合AFP等肝癌標記物篩查監(jiān)測早期肝癌受到了廣泛關(guān)注。然而，既往有研究認為，US與AFP聯(lián)合只增加6%～8%的肝癌檢出率，卻增加不菲的醫(yī)療支出[2]。但近年越來越多的研究表明，肝癌腫瘤標記物特別是AFP能夠?qū)S篩查HCC形成一個有效的補充，特別在早期HCC篩查方面更具優(yōu)勢。Tzartzeva等[9]對肝硬化患者HCC篩查的meta分析顯示，US+AFP檢測可使早期HCC的靈敏度由單一超聲時的47%提高至63%。Choi等[7]研究顯示，當AFP和AFP-L3%檢測截斷值分別設(shè)置為5 ng/mL和4%時，US+AFP和US+AFP+AFP-L3%檢測肝癌的靈敏度上升至88.6%和94.3%，遠優(yōu)于單用超聲時48.6%的靈敏度，且相應的特異度僅從96.4%降至82.7%。特別是日本現(xiàn)行的US聯(lián)合AFP、AFP-L3、DCP的篩查方案，使得該國早期HCC發(fā)現(xiàn)診斷率全球最高，相應地其HCC患者生存率也顯著高于其他國家和地區(qū)[10]。

近年來，隨著檢測技術(shù)的進步和研究的不斷深入，新的肝癌腫瘤標記物不斷涌現(xiàn)；而應用現(xiàn)行腫瘤標記物(AFP，DCP)和細胞游離DNA(cfDNA)等組成的液體活檢(liquid biopsies)技術(shù)也讓我們看到了對HCC高危人群進行早期肝癌預測和檢測的希望[11]，后續(xù)我們將對此進行專門評述。需要強調(diào)的是，在這些新型肝癌腫瘤標記物真正可用于臨床之前，US聯(lián)合AFP可能仍然是現(xiàn)階段適用于中國高危人群篩查和監(jiān)測早期HCC較佳的方案，而對于AFP-L3%和DCP是否應納入其中，則應積極開展相關(guān)的研究。