支氣管肺泡灌洗在肺部疾病的應(yīng)用*

黎平康

(贛南醫(yī)學(xué)院2017級(jí)碩士研究生，江西 贛州 341000)

支氣管肺泡灌洗(Bronchoalveolar lavage，BAL)是應(yīng)用纖維支氣管鏡向支氣管肺泡內(nèi)注入生理鹽水，隨即進(jìn)行抽吸收集肺泡表面液體和清除填充于肺泡內(nèi)等物質(zhì)進(jìn)行一系列檢查，以達(dá)到明確診斷和治療目的的技術(shù)[1]。自Reynolds首次進(jìn)行人肺支氣管肺泡灌洗后，關(guān)于BAL的臨床研究和應(yīng)用逐漸廣泛，使得臨床上對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的診療獲得更進(jìn)一步的發(fā)展，使其更成為了肺部疾病診療的重要手段之一。BAL的臨床應(yīng)用包括對(duì)肺部疾病的診斷和治療這兩個(gè)方面，本文將從這兩個(gè)方面展開(kāi)對(duì)BAL在肺部疾病的應(yīng)用的綜述。

1 BAL在肺部疾病診斷中的應(yīng)用

1.1肺部感染當(dāng)前國(guó)內(nèi)肺部感染的病原學(xué)診斷普遍采用痰液標(biāo)本，但是痰液易受上呼吸道正常定植微生物群污染，限制其對(duì)下呼吸道感染診斷的價(jià)值。BALF直接取材于病變部位，能大幅減少上呼吸道定植微生物對(duì)標(biāo)本的污染，為臨床診療提供了更加可靠的依據(jù)。肺部感染從病原學(xué)角度上可分為細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染及其他非典型病原體(如：軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體、卡氏肺孢子蟲(chóng)等)感染。

1.1.1細(xì)菌肺部感染性疾病中最常見(jiàn)的是細(xì)菌性肺炎,其發(fā)病率和病死率高,嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。有研究[2]發(fā)現(xiàn)在社區(qū)獲得性肺炎患者中BALF細(xì)菌培養(yǎng)的敏感度為80%，要高于防污染樣本毛刷采樣及痰培養(yǎng)(敏感度分別為60%和30%)。孫薇[3]的研究認(rèn)為BALF對(duì)醫(yī)院獲得性肺炎診斷的敏感性為82.4%,特異性為95.2%。倪鴻昌等[4]發(fā)現(xiàn)在難治性肺部感染患者中BALF標(biāo)本的陽(yáng)性率高于痰液標(biāo)本。李麗娟等[5]認(rèn)為BALF檢查在免疫低下宿主肺炎患者中病原學(xué)診斷陽(yáng)性率為51%～60%。有研究發(fā)現(xiàn)[6]，BAL能提高獲得結(jié)核分枝桿菌的機(jī)會(huì)，對(duì)痰涂片陰性臨床可疑的肺結(jié)核患者行BAL檢查，其中38%BALF抗酸染色陽(yáng)性，其敏感性為60%，特異性為91%。對(duì)BALF進(jìn)行涂片抗酸染色、聚合酶鏈反應(yīng)、膜-反向斑點(diǎn)雜交技術(shù)等檢測(cè)能提高對(duì)結(jié)核桿菌的診斷效能。潘永等[7]研究發(fā)現(xiàn)使用GeneXpert對(duì)肺結(jié)核患者的BALF檢測(cè)其結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性率可高達(dá)為80.0%。

1.1.2真菌BAL診斷肺部真菌感染患者的陽(yáng)性率為87.50%，郟琴等[8]研究發(fā)現(xiàn)曲霉和念珠菌是BALF中最常見(jiàn)的病原菌，且其與組織病理學(xué)吻合率可達(dá)45%。臨床中常用半乳甘露聚糖(GM)的水平來(lái)反映侵襲性曲霉菌的感染程度，多項(xiàng)研究[9-10]表明BALF的GM檢測(cè)陽(yáng)性率顯著高于外周血GM檢測(cè)。Affolter等[11]研究顯示BALF中 GM試驗(yàn)診斷的靈敏度為 50%，特異性為73.0%。Oshima等[12]發(fā)現(xiàn)BALF中的隱球菌抗原檢測(cè)敏感度和特異度可高達(dá)82.6%和97.8%。李奕等[13]認(rèn)為對(duì)BALF進(jìn)行組織學(xué)檢查有助于組織胞漿菌病的診斷，且Hage等[14]報(bào)道了BALF中組織胞漿菌病抗原檢測(cè)的假陽(yáng)性率僅有 1.8%。焦洋等[15]認(rèn)為痰、BALF等呼吸道獲取樣本培養(yǎng)結(jié)果對(duì)侵襲性念珠菌感染診斷并沒(méi)有明顯的幫助。

1.1.3其他關(guān)于兒童巨細(xì)胞病毒(CMV)肺炎早期診斷的一項(xiàng)研究[16]認(rèn)為肺泡灌洗液 CMV-DNA 檢測(cè)結(jié)果較痰 CMV-DNA 檢測(cè)結(jié)果更有意義(BALF組，陽(yáng)性率 76%，痰液組，陽(yáng)性率16.7%)。楊麥貴等[17]研究發(fā)現(xiàn)BAL能夠提高肺部蠊纓滴蟲(chóng)的檢出率。BAL還能提高肺部卡氏肺孢子蟲(chóng)的檢出率[18]，具有比痰液及肺組織檢測(cè)更高的敏感性。BALF中嗜酸粒細(xì)胞含量的檢測(cè)是嗜酸粒細(xì)胞性肺病的主要診斷方法[19]。Harari等[20]研究證實(shí)BAL可輔助診斷肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥；對(duì)BALF進(jìn)行PCR檢測(cè)能夠協(xié)助診斷呼吸道合胞病毒、巨細(xì)胞病毒、軍團(tuán)菌、衣原體等疾病。

1.2間質(zhì)性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)ILD是以累及肺間質(zhì)、肺泡腔和細(xì)支氣管,致使肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的一組彌漫性肺疾病[21]。最新的國(guó)際共識(shí)將ILD劃分為：①特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(如特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎等)；②已知原因的ILD(如有機(jī)粉塵過(guò)敏性肺泡炎)；③肉芽腫所致 ILD(如結(jié)節(jié)病)；④其他類(lèi)型ILD(如肺泡蛋白沉積癥)。對(duì)支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid，BALF)成分進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、生化學(xué)及免疫學(xué)的檢測(cè),結(jié)合經(jīng)支氣管鏡肺活檢或開(kāi)胸活檢有助于為ILD的診斷、發(fā)病機(jī)制及預(yù)后判斷提供重要的臨床價(jià)值[22]。

1.2.1特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)IPF 是指以普通型間質(zhì)性肺炎為特征性病理改變的慢性炎癥性間質(zhì)性疾病，是臨床最常見(jiàn)的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎[23]。薛洪剛等[24]研究認(rèn)為，BALF中的中性粒細(xì)胞升高及胃蛋白酶顯著升高可能是IPF進(jìn)行性加重的高危因素。Kinder等[25]研究發(fā)現(xiàn)，BALF中細(xì)胞比例的變化能預(yù)測(cè)IPF的預(yù)后，若淋巴細(xì)胞百分比升高，則對(duì)于皮質(zhì)醇激素治療效果較好，提示預(yù)后良好;若以嗜酸粒細(xì)胞升高為主，則對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳，提示預(yù)后極差,病情已處于終末期階段。

1.2.2非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP)NSIP 是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中的一個(gè)獨(dú)立臨床病理學(xué)分型。Petrosyan等[26]研究認(rèn)為，若BALF中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤30%,同時(shí)中性粒細(xì)胞百分比升高,診斷 IPF的可能性大，若疑似 IPF 患者的 BALF 中淋巴細(xì)胞數(shù)≥30%，則應(yīng)考慮是否合并NSIP。

1.2.3過(guò)敏性肺泡炎過(guò)敏性肺泡炎是反復(fù)吸入各種抗原性、低分子物質(zhì)所引起的彌漫性間質(zhì)性肉芽腫性肺病。BAL是確診肺泡炎最敏感的手段之一[27]。Matěj等[28]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)比較BALF中PAR-2、IL-4 受體、TNF-α、TGF-β等水平，有助于鑒別過(guò)敏性肺泡炎與肺結(jié)節(jié)病。

1.2.4肺結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病是一種可累及全身臟器的系統(tǒng)性肉芽腫疾病。肺結(jié)節(jié)病患者BALF中的細(xì)胞特征是以淋巴細(xì)胞升高明顯且以T淋巴細(xì)胞升高為主，而且以CD4/CD8的比值升高為特征性表現(xiàn)[29]。通過(guò)比較BALF中活化的CD8+細(xì)胞與自然殺傷性T細(xì)胞的表達(dá)水平有助于鑒別結(jié)節(jié)病與過(guò)敏性肺泡炎[30]。

1.2.5肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolarproteinosis，PAP)PAP是由于肺泡內(nèi)大量沉積磷脂蛋白樣物質(zhì)所致的一組肺部彌散性疾病。BAL對(duì)肺泡蛋白沉積癥的診斷有特殊價(jià)值，通常BALF呈“牛奶狀”,外觀呈乳狀渾濁液體,靜置后沉淀分層,光鏡下炎癥細(xì)胞間有大量形態(tài)不規(guī)則、大小不等的嗜酸性顆粒樣脂蛋白物質(zhì)，離心后可見(jiàn)稠厚深褐色沉淀物，過(guò)碘酸席夫染色陽(yáng)性[31]。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)[32],PAP患者的BAFL 中SP-A和SP-D水平高于正常人。

1.3肺部腫瘤BAL可通過(guò)細(xì)胞學(xué)、腫瘤標(biāo)記物及基因?qū)W等檢測(cè)明確周?chē)?、原發(fā)性或繼發(fā)性惡性腫瘤等的診斷，常被人稱(chēng)為“液體活檢”。

1.3.1細(xì)胞學(xué)BAL能直接沖洗病變區(qū)域和收集含有脫落腫瘤細(xì)胞的BALF,對(duì)其進(jìn)行病理細(xì)胞學(xué)檢查，可以提高癌細(xì)胞檢出率，朱建勇等[33]研究發(fā)現(xiàn)支氣管肺泡灌洗液液基細(xì)胞學(xué)檢查診斷周?chē)头伟┑拿舾卸葹?8.18%,特異度為100%，而且對(duì)肺腺癌的診斷陽(yáng)性率更高。BALF中細(xì)胞類(lèi)型的變化能夠反應(yīng)肺癌患者肺組織中的免疫反應(yīng)，楊紅等[34]研究認(rèn)為可以通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)肺泡灌洗液淋巴細(xì)胞免疫表型,為臨床診斷肺部良、惡性病變提供有效依據(jù)。Hakoda等[35]研究發(fā)現(xiàn)BALF中巨噬細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白酶活性在鑒別肺部惡性腫瘤方面有較高的價(jià)值。Chen 等[36]發(fā)現(xiàn)肺癌患者BALF標(biāo)本中VEGF濃度明顯高于非肺癌患者，其有助于推斷腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

1.3.2腫瘤標(biāo)記物當(dāng)支氣管肺泡上皮發(fā)生癌變時(shí)，會(huì)產(chǎn)生某些腫瘤相關(guān)物質(zhì)(即腫瘤標(biāo)志物)進(jìn)入血清及支氣管肺泡表面被覆液中。肺癌診斷常用的腫瘤標(biāo)志物有細(xì)胞角蛋白、腫瘤相關(guān)的酶和激素、自身抗原癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)、端粒酶等；任芳萍等[37]研究表明BALF中CEA、CYFRA21-1、NSE檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的敏感性、特異性、診斷準(zhǔn)確率明顯優(yōu)于血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)。羅世林等[38]研究認(rèn)為BALF中CEA診斷肺癌的敏感性為85%，特異性為 58.8%。劉國(guó)田等[39]研究提示檢測(cè)BALF中NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌敏感性顯著高于非小細(xì)胞肺癌以及CYFRA21-1是診斷非小細(xì)胞肺癌的極具價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。陳元菁研究[40]表明聯(lián)合檢測(cè)BALF中的CEA、CYFRA21-1、NSE可以提高肺癌診斷的靈敏度及特異度至62.3%、82.0%。韓云峰等[41]的mate分析認(rèn)為BALF中端粒酶活性是具有很高敏感性的肺癌腫瘤標(biāo)志物。

2 BAL在肺部疾病治療中的應(yīng)用

2.1肺部感染BAL對(duì)肺部感染性疾病有較好的治療效果如肺膿腫、重癥肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎等。肺膿腫患者通常全身應(yīng)用抗生素效果差，通過(guò)BAL對(duì)肺膿腫進(jìn)行沖洗可充分引流膿液，同時(shí)給予局部用藥可減少抗生素用量顯著提高療效，縮短療程。對(duì)于重癥肺部感染時(shí)應(yīng)用BAL可以清除氣道分泌物，改變氣道局部環(huán)境，并根據(jù)BALF培養(yǎng)結(jié)果，指導(dǎo)抗生素使用，提高治療效果。馬建永等[42]報(bào)道104例肺膿腫進(jìn)行BAL治療，治療組總有效率82.7%,顯著高于對(duì)照組的55.8%；任朝鳳等[43]報(bào)道得出相似的結(jié)論，治療組22例痊愈，2例好轉(zhuǎn)，3例無(wú)效，有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。宋嫣瑾等[44]報(bào)道168例肺部真菌感染患者進(jìn)行BAL抗真菌治療研究中灌洗組治療效率為90.5%，高于對(duì)照組的 66.7%。 國(guó)內(nèi)多個(gè)研究[45-46]報(bào)道對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者聯(lián)合BAL有助于感染的控制，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，降低病死率。劉清彪等[47]研究發(fā)現(xiàn)BAL對(duì)小兒重癥支原體肺炎有明顯的治療作用,其觀察組治療有效率96.0%明顯高于對(duì)照組治療有效率為76.0%。

2.2肺不張BAL常用于肺部感染所致氣道阻塞引起肺不張的急重病情，其直接清除支氣管分泌物，暢通支氣管，使萎陷肺組織復(fù)張。梁昆峰等[48]認(rèn)為BAL治療重癥肺炎并肺不張能夠有效解除支氣管阻塞，其研究中42例試驗(yàn)組肺復(fù)張率達(dá)到 88.09%,治愈率達(dá)到59.62%。襲學(xué)芹等[49]研究認(rèn)為對(duì)支原體肺炎肺不張的患兒進(jìn)行BAL可使肺不張復(fù)張率明顯提高。

2.3塵肺塵肺是因長(zhǎng)期吸入的生產(chǎn)性粉塵在肺內(nèi)潴留引起的肺組織彌漫性纖維化為主的全身性疾病[50]。因此，清除吸入肺內(nèi)的粉塵顆粒是治療塵肺病的關(guān)鍵。BAL通過(guò)機(jī)械沖洗可以直接促進(jìn)肺內(nèi)粉塵HE 致纖維化因子排出，從而患者改善癥狀并阻止其病情繼續(xù)進(jìn)展。李堃[51]選取50例塵肺患者采用BAL治療，治療后治療組患者的PaO2顯著高于對(duì)照組(P<0.05),可以有效改善癥狀。當(dāng)塵肺合并感染時(shí)，BAL可以清除痰液并有效地控制感染，李興紀(jì)[52]研究對(duì)39例煤工塵肺合并肺部感染患者給予BAL治療，其臨床總有效率高達(dá)97.4%。

2.4肺泡蛋白沉積癥BAL是治療PAP的有效方法，機(jī)械灌洗可以清除肺泡內(nèi)的脂蛋白物質(zhì)，使肺泡的功能得到恢復(fù)，癥狀明顯緩解。嚴(yán)薇等[53]報(bào)道35例PAP患者給予肺灌洗治療后癥狀和體征明顯改善。陳淑靖等[54]亦報(bào)道證實(shí)肺泡灌洗能有效治療 PAP。

2.5利用外源性肺表面活性物質(zhì)對(duì)急性呼吸窘迫綜合征的灌洗治療肺表面活性物質(zhì)是一層存在于肺泡表面的物質(zhì),作用是降低肺泡氣液界面的張力,防止肺泡萎陷不張。肺表面活性物質(zhì)功能異常可常導(dǎo)致兒童及成人的急性呼吸窘迫綜合征發(fā)作。有國(guó)外文獻(xiàn)[55]報(bào)道將較大容量稀釋的外源性PS溶液進(jìn)行BAL，能改善患者氧合提高其存活率。

3 小 結(jié)

BAL檢查在過(guò)去40余年中被廣泛的應(yīng)用臨床，對(duì)肺部疾病的診斷和治療中起著重要作用。BALF的培養(yǎng)可獲取肺部感染病原學(xué)信息，同時(shí)對(duì)BALF進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、酶學(xué)、免疫學(xué)亦可明確肺部疾病的診斷。在灌洗的過(guò)程中對(duì)痰液、壞死物、滲出物的進(jìn)行清除，聯(lián)合抗炎、抗?jié)B出、調(diào)節(jié)免疫、補(bǔ)充PS等治療，提高疾病的治療效果。隨著麻醉、監(jiān)護(hù)、插管技術(shù)及機(jī)械物理技術(shù)的發(fā)展，BAL將對(duì)于肺部疾病的診療起著更重要的作用，目前BAL存在的局限性包括:(1)BALF病原學(xué)陽(yáng)性率受到如抗生素使用時(shí)間、病情嚴(yán)重程度及不同類(lèi)型肺部感染因素的影響；(2)在肺部感染性疾病BAL操作中灌入和回吸收的液體量、取樣區(qū)域大小的差異以及定量培養(yǎng)的方法等方面均缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此需要進(jìn)一步研究來(lái)規(guī)范臨床BAL的運(yùn)用。相信隨著B(niǎo)AL技術(shù)和實(shí)驗(yàn)方法的不斷進(jìn)步，其將在肺部疾病的診斷和治療中發(fā)揮更大的價(jià)值。