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    TLR4/NF-κB信號通路、自噬與炎性痛的關(guān)系*

    2019-03-19 02:49:10孫亞蘭
    贛南醫(yī)學院學報 2019年10期
    關(guān)鍵詞:信號

    孫亞蘭,黃 誠

    (贛南醫(yī)學院 1.2018級碩士研究生;2.基礎(chǔ)醫(yī)學院;3.疼痛醫(yī)學研究所,江西 贛州 341000)

    疼痛是一種與現(xiàn)在或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)的不愉快的主觀感覺與情感體驗[1]。慢性痛普遍且持續(xù)存在于多種疾病的發(fā)病過程,由于其發(fā)病機制的復雜性和治療的局限性,至今仍然困擾著無數(shù)患者。目前,臨床上最常見的慢性痛主要有炎性痛、神經(jīng)病理性痛和癌性痛。炎性痛是由創(chuàng)傷、感染、化學刺激或外科手術(shù)操作等所誘發(fā)的疼痛[2]。TLR4/NF-κB信號通路激活后所產(chǎn)生的炎性介質(zhì)可導致炎癥反應,而與炎癥相關(guān)的變化則可誘導神經(jīng)纖維周圍化學環(huán)境的敏化、受損細胞內(nèi)源性因子的釋放,并可激活神經(jīng)纖維和鄰近的非神經(jīng)細胞(如星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、血小板和免疫細胞)[3]。自噬通過與TLR信號通路的相互作用來調(diào)節(jié)炎癥反應,影響巨噬細胞、嗜中性粒細胞等炎癥細胞的發(fā)育、平衡和存活以及諸多細胞因子的轉(zhuǎn)錄和分泌[4-5]。本文主要圍繞TLR4/NF-κB信號通路的組成、活化、生物學效應及其在炎性痛的調(diào)控下與自噬相關(guān)分子的關(guān)系綜述如下。

    1 TLR4/NF-κB信號通路

    1.1TLR4分子TLRs是一類跨膜模式識別受體,通過識別外源性配體、病原相關(guān)分子模式和危險相關(guān)分子模式來介導先天性免疫和適應性免疫[6]。自從1997年TLR4在哺乳動物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)以來,目前已發(fā)現(xiàn)10種人類功能性TLR(TLR1-TLR10)和12種小鼠功能性TLR(TLR1-TLR9和TLR11-TLR13)。其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR10位于質(zhì)膜中以識別細菌膜成分,而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9主要位于細胞內(nèi)隔間以識別核酸配體[7]。TLR4是第一個與果蠅Toll蛋白同源而被發(fā)現(xiàn)的TLR,它屬于I型跨膜受體蛋白,由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成,胞外區(qū)富含亮氨酸的重復序列,胞外域結(jié)構(gòu)彎曲成馬蹄狀,其富含亮氨酸的重復序列部分構(gòu)成配體結(jié)合區(qū),并識別各種病原相關(guān)分子,跨膜區(qū)富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域,胞內(nèi)區(qū)與人的白介素1受體高度同源。

    1.2NF-κB分子核因子κB(NF-κB)是調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子,其家族成員包括NF-κB1(P50)、NF-κB2(P52)、RelA(P65)、RelB和c-Rel等[8]。IκBα、IκBβ、IκBε和P50、P52的前體為NF-κB的抑制蛋白。細胞靜止時,NF-κB在胞漿中可抑制蛋白的結(jié)合,但不影響轉(zhuǎn)錄。一旦細胞激活后,IκB的氨基末端高度保守的絲氨酸殘基被IκB激酶(IKK)催化后發(fā)生磷酸化,進而被降解。IKK是NF-κBs上游的調(diào)節(jié)因子,以與抑制性IκBs結(jié)合的同二聚體或異二聚體的形式存在[6]。IκB降解后的NF-κB分子二聚體進入細胞核,與DNA結(jié)合來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。

    1.3TLR4/NF-κB信號通路的激活NF-κB是TLR4信號通路下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,在調(diào)節(jié)免疫應答中起重要作用[9]。根據(jù)是否需要MyD88的介導,可將TLRs信號通路分為MyD88依賴性和MyD88非依賴性,而TLR4兼有以上兩條信號通路的功能。MyD88分子的C-端含TIR結(jié)構(gòu)域,與TLR4胞內(nèi)區(qū)的TIR結(jié)合,N-端通過死亡結(jié)構(gòu)域(DD)募集下游含有DD結(jié)構(gòu)域的信號接頭分子,使下傳信號激活NF-κB并誘導促炎細胞因子的分泌。TRIF的N-端可激活NF-κB,從而誘導促炎細胞因子的釋放。NF-κB信號通路的激活和促炎細胞因子的表達與多種類型細胞TLR4的激活有關(guān)[10]。TLR4能識別各種外源性病原體相關(guān)分子或毒素,并與相應配體發(fā)生相互作用, NF-κB激活后可分泌促炎細胞因子,從而啟動獲得性免疫反應[11]。綜上可見,TLR4在細胞炎癥反應中發(fā)揮重要作用。

    2 TLR4/NF-κB信號通路與炎性痛

    越來越多的研究表明,TLR4是促炎反應中的關(guān)鍵受體之一,它與持續(xù)性疼痛的病理機制有關(guān)[12-13]。TLR4的活化最終表現(xiàn)在mRNA和蛋白水平上激活NF-κB,而NF-κB信號通路的激活主要可誘導促炎細胞因子的釋放。在暴露于微囊藻毒素的亮氨酸精氨酸(Microcystin-leucine arginine, MC-LR)后的48 h內(nèi),激活的TLR4和NF-κB可上調(diào)促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IFN-γ的表達[14],而這些促炎細胞因子和活性氧反過來又可使痛覺感受器敏化,從而導致炎性痛的發(fā)生[15]。TLR4不僅在免疫系統(tǒng)有表達,而且在神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和非神經(jīng)元(如小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞)中也有表達。有研究[16]顯示,miR-451可能通過TLR4靶向抑制激活的小膠質(zhì)細胞所誘發(fā)的炎癥反應,減輕完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant, CFA)誘導的炎性痛[17]。蒿本內(nèi)酯經(jīng)靜脈注射后可抑制脊髓星形膠質(zhì)細胞的TLR4表達,進而減輕CFA或脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)誘導的慢性炎性痛的發(fā)生發(fā)展。在脊髓缺血再灌注(Ischemia reperfusion, IR)所誘導的炎性痛中,CXCL12/CXCR4通過激活星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的TLR4正反饋環(huán),在炎性痛的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用。若下調(diào)CXCL12/CXCR4的表達,可抑制脊髓星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的TLR4激活,并有效改善痛敏行為和減少促炎細胞因子的釋放[18]。以上實驗證據(jù)表明,TLR4在炎性痛的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。

    3 自 噬

    自噬是細胞利用溶酶體來降解自身受損的細胞器和大分子的過程,是細胞存活、分化和發(fā)育的重要機制[19]。根據(jù)細胞內(nèi)底物運送到溶酶體內(nèi)方式的不同,可分為大自噬、小自噬和分子伴侶介導的自噬。在自噬形成的初始階段,多種ATG蛋白在諸多信號通路的調(diào)節(jié)下被募集到PAS上,它們相互協(xié)調(diào)并參與自噬小體的形成。其中核心復合物主要是在自噬初始階段起作用的ULK復合物。此外,在自噬小體中發(fā)揮作用的磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)復合體Ⅰ以及兩類泛素化結(jié)合的復合物,它們對自噬小體雙層膜的形成也至關(guān)重要[20]。

    3.1TLR4/NF-κB信號通路對自噬的調(diào)控自噬是炎癥產(chǎn)生的一個重要途徑[21]。TRAF6為腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(Tumor necrosis factor receptor-associated factors, TRAFs)蛋白家族中的一員,其泛素連接酶活性在細胞自噬的啟動和功能中起著關(guān)鍵作用,并參與調(diào)節(jié)TLR所介導的信號傳導[22]。在TLR刺激下,MyD88募集白細胞介素-1受體相關(guān)激酶1(IRAK-1)和白細胞介素-1受體相關(guān)激酶4(IRAK-4)[23],而磷酸化的IRAK-1可募集TRAF6、E3泛素連接酶和支架蛋白。然后TRAF6通過Lys63(K63)連接的泛素鏈進行自動泛素化[24],泛素化的TRAF6可激活一個包含絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶7(MAP3K7/TAK1)、TGFβ活化激酶1(MAP3K7)結(jié)合蛋白1(TAB1)和TGFβ活化激酶1(MAP3K7)結(jié)合蛋白2(TAB2)的復合體[25],隨后該復合體誘導IKK復合物的磷酸化,導致NF-κB和促炎細胞因子的表達升高[23]。有研究表明TLR4可誘導自噬,它的參與可募集MyD88和Beclin1[26]。Beclin1是哺乳動物酵母ATG6的同源物,是Ⅲ型磷脂酰肌醇-3激酶復合物(PI3KC3)的關(guān)鍵成分,其與多個協(xié)同因子參與自噬調(diào)節(jié)。MyD88和TRIF過表達均可導致Beclin1的募集,TLR4將Beclin1募集至受體復合物中,TRAF6可直接導致Beclin1泛素化,而Beclin1泛素化增強了PI3KC3的活性,使TLR信號誘導的NF-κB和A20激活,致使Beclin1泛素化減少,從而降低巨噬細胞的自噬。在炎癥反應中,Beclin1-K63的泛素化對自噬調(diào)節(jié)起著重要作用[27]。有研究發(fā)現(xiàn)在VB2細胞培養(yǎng)中,LPS可抑制小膠質(zhì)細胞的自噬[28]。LPS刺激原發(fā)性單核細胞可導致Beclin1和K63的連鎖泛素化[27]。進一步的實驗顯示,通過TLR4下游信號分子MyD88/TRIF-NF-κB的信號級聯(lián)反應,TAK-242(TLR4的抑制劑)可抑制神經(jīng)元自噬和神經(jīng)炎癥反應[29]。以上結(jié)果提示TLR4/NF-κB信號通路在自噬調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

    3.2炎性痛與自噬炎性痛通常發(fā)生在組織損傷和免疫細胞浸潤的部位[30]。炎癥小體是一種由NLRP3、ASC和pro-Caspase-1組成的胞質(zhì)多蛋白復合物,在病原體入侵后可誘導促炎細胞因子的生成。雖然NLRP3炎癥小體的正常激活有助于宿主防御,但過度激活可導致炎癥性相關(guān)的疾病。在SD大鼠足底注射CFA后,皮膚組織中的ASC、NLRP3炎癥小體、Caspase-1、IL-1β、Caspase-1 p20和IL-1β p17的表達顯著增加[31];此外,IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎細胞因子的表達也明顯上升[32],這些炎性介質(zhì)可誘導痛覺過敏。炎癥小體的異常激活促使大量炎性因子的釋放,進一步導致嚴重的組織損傷和炎癥性疾病的發(fā)展。因此,NLRP3炎癥小體的激活需受到嚴格的調(diào)控。自噬是一種細胞內(nèi)降解系統(tǒng),當機體暴露于微生物感染、微粒物質(zhì)和ATP時,可清除受損細胞器,自噬限制了NLRP3炎癥小體的激活[33]。比如,NLRP3炎癥小體的激活物可引起線粒體損傷,進而導致ROS的產(chǎn)生,引發(fā)NLRP3炎癥小體的激活。自噬還可誘導受損吞噬體的清除,泛素化的ASC和IL-1β可抑制由其他炎癥小體介導的IL-1β產(chǎn)生[34]。IL-1β、IL-1α和IFN-γ可誘導Beclin1的泛素化,這表明也可以通過類似于LPS的機制來激活自噬[35]。在小鼠外周血單核細胞中,應用3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine, 3-MA)抑制自噬,可導致IL-1β釋放的增加和TNF/TNFα的降低[36]。在腰椎間盤神經(jīng)根疼痛時,可致使microRNA-21異常升高和IL-6的表達增加,但是細胞的自噬減少[37]。這些實驗結(jié)果表明炎性痛與自噬之間存在著交互作用。

    4 小結(jié)與展望

    綜上所述,在炎性痛的發(fā)生發(fā)展過程中,TLR4/NF-κB信號通路起著至關(guān)重要的作用。自噬為炎癥小體的主要調(diào)節(jié)器,而且TLR4/NF-κB信號通路在自噬中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。因此,在炎性痛中,TLR4/NF-κB信號通路、炎癥小體與自噬相關(guān)分子之間存在相互聯(lián)系,目前,有關(guān)TLR4/NF-κB信號通路與炎癥小體、自噬相關(guān)分子的研究還不多,對于TLR4/NF-κB信號通路與炎癥小體、自噬相關(guān)分子之間的關(guān)系有賴于進一步實驗來加以揭示。自噬可清除與損傷相關(guān)的分子模式、炎性成分或細胞因子,進而減少炎癥小體的激活。同樣,炎癥小體可以調(diào)節(jié)自噬過程,因此,闡明它們的相互作用可能是臨床治療炎性痛的關(guān)鍵所在。

    TLR4/NF-κB是經(jīng)典的炎癥信號通路,對炎性痛的發(fā)生發(fā)展具有調(diào)節(jié)作用,愈來愈多的研究表明,通過抑制TLR4/NF-κB信號通路可降低炎性介質(zhì)的釋放,從而緩解疼痛,這為治療炎性痛提供研究思路。近年來,隨著中醫(yī)藥理論和實踐的快速發(fā)展,對中藥有效成分和功效的研究備受關(guān)注。三氟淫羊藿素(Rifluoro-icaritin, ICTF)是小檗科淫羊藿屬植物干燥莖葉提取物淫羊藿素(Icaritin, ICT)的衍生物。有研究顯示ICT在人先天免疫細胞中具有抗炎作用,它能抑制CD14/TLR4對脂多糖的識別,以及抑制NF-κB信號通路[38]。此外,ICT能激活轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2)改善氧化應激并降低血管內(nèi)皮生長因子和炎癥細胞因子[39]。ICTF可通過抑制氧化應激對腦缺血再灌注損傷具有保護作用[40]。為此,基于炎性痛的發(fā)病機制和ICT的抗炎作用,通過進一步探索ICTF是否通過抑制TLR4/NF-κB信號通路的抗炎作用機制,為臨床治療炎性痛提供新靶點和途徑。

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