鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效及其對(duì)肺功能、外周血Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞的影響

方榮，韓丹，諸炳驊，張慰

重癥肺炎是臨床常見(jiàn)感染性疾病，好發(fā)于嬰幼兒及老年人，除具有肺炎常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀外，還存在呼吸衰竭及其他系統(tǒng)明顯受累表現(xiàn)，病死率較高［1］。鹽酸氨溴索是臨床常用的去痰藥，可有效改善呼吸困難癥狀［2］。纖維支氣管鏡肺泡灌洗是在纖維支氣管鏡檢查基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)。既往研究表明，鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效確切［3］。本研究旨在觀察鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效，并分析其對(duì)肺功能、外周血Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞的影響，以初步探索其治療機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2018年5月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的重癥肺炎患者82例，均符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［4］中的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重并發(fā)癥者；（2）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（3）不能配合本次治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和研究組，每組41例。對(duì)照組患者中男23例，女18例；年齡60～81歲，平均年齡（68.2±5.4）歲；呼吸頻率30～36次/min，平均呼吸頻率（33.1±2.2）次/min；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分16～27分，平均APACHE Ⅱ評(píng)分（21.38±4.27）分。觀察組患者中男25例，女16例；年齡61～82歲，平均年齡（69.5±5.8）歲；呼吸頻率31～37次/min，平均呼吸頻率（33.5±2.9）次/min；APACHE Ⅱ評(píng)分17～28分，平均APACHE Ⅱ評(píng)分（22.1±5.1）分。兩組患者性別（χ2=0.201）、年齡（t=1.050）、呼吸頻率（t=0.704）、APACHE Ⅱ評(píng)分（t=0.740）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予鹽酸氨溴索（河北愛(ài)爾海泰制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113062）30 mg靜脈滴注，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用纖維支氣管鏡肺泡灌洗，1次/d，具體操作如下：操作前給予咪達(dá)唑侖5 mg鎮(zhèn)靜，纖維支氣管鏡連接負(fù)壓吸引器，在心電監(jiān)護(hù)下給予高濃度氧氣吸入約5 min，待血氧飽和度≥95%時(shí)經(jīng)口鼻或人工氣道插入纖維支氣管鏡，依次快速觀察總氣管、氣管各段及亞段支氣管，并吸出分泌物；病變部位給予0.9%氯化鈉溶液15～20 ml灌洗，1 min后吸出，操作過(guò)程中控制負(fù)壓≤100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），注意動(dòng)作應(yīng)輕柔、迅速；操作期間嚴(yán)密觀察心電監(jiān)護(hù)參數(shù)，如血氧飽和度＜85%則立即停止操作，退出纖維支氣管鏡并吸入氧氣，待血氧飽和度≥95%時(shí)繼續(xù)操作；每個(gè)病變肺段反復(fù)灌洗直到灌洗液澄清，灌洗次數(shù)≤3次，總灌洗量≤100 ml/次。兩組患者均連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］中臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后痰量明顯減少、肺部啰音消失或明顯減輕，體溫、血常規(guī)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)基本恢復(fù)正常，胸片提示炎癥吸收≥50%，痰培養(yǎng)陰性；有效：治療后痰量減少、肺部啰音減輕，體溫、血常規(guī)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)有所改善，胸片提示炎癥吸收＜50%；無(wú)效：治療后痰量、肺部啰音、體溫、血常規(guī)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、胸片等無(wú)明顯改善，患者死亡。

1.3.2 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 分別于治療前后采用PL2200銳鋒血?dú)夥治鰞x（南京普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)）檢測(cè)兩組患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括pH值、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.3 肺功能 分別于治療前后采用BTL-08 SPIRO肺功能檢測(cè)儀（中山凱康貿(mào)易有限公司生產(chǎn)）檢測(cè)兩組患者肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC、最大呼氣中段流量（MMF）、呼氣峰值流速（PEF）。

1.3.4 外周血Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子 分別于治療前后采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)兩組患者外周血Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞占單個(gè)核細(xì)胞百分比；采集兩組患者治療前后空腹肘靜脈血5 ml，3 500 r/min離心5 min（離心半徑207.8 mm），留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）、白介素17（IL-17）水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)/并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。以（雙側(cè)）P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.178，P=0.029，見(jiàn)表1）。治療期間對(duì)照組患者死亡4例，觀察組患者死亡1例。

2.2 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 治療前兩組患者pH值、PaO2及PaCO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者pH值、PaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 肺功能指標(biāo) 治療前兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、MMF、PEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者FVC、FEV1、MMF大于對(duì)照組，F(xiàn)EV1/FVC高于對(duì)照組，PEF快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（x±s）Table 2 Comparison of arterial blood gas analysis index between the two groups before and after treatment

2.4 外周血Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞及其細(xì)胞因子 治療前兩組患者外周血Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞占單個(gè)核細(xì)胞百分比及血清IL-6、IL-10、IL-17水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者外周血Th17細(xì)胞占單個(gè)核細(xì)胞百分比及血清IL-6、IL-17水平低于對(duì)照組，外周血Treg細(xì)胞占單個(gè)核細(xì)胞百分比及血清IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 不良反應(yīng)/并發(fā)癥 治療期間，兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)；觀察組患者治療期間2例發(fā)生心律失常，對(duì)癥處理后迅速緩解，未影響繼續(xù)治療。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of pulmonary function index between the two groups before and after treatment

±s）Table 4 Comparison of Th17 cells，Treg cells and their cytokines in peripheral blood between the two groups before and after treatment表4 兩組患者治療前后外周血Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞及其細(xì)胞因子比較（x

3 討論

肺炎是臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，肺炎患者出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥或急性呼吸衰竭需通氣支持，或出現(xiàn)低血壓、休克等循環(huán)衰竭表現(xiàn)和其他器官功能障礙則為重癥肺炎。目前，抗感染治療是重癥肺炎患者的主要治療措施［6］。鹽酸氨溴索屬于去痰藥，有良好的黏痰溶解作用及潤(rùn)滑呼吸道作用，可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)、呼吸液分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)等［7］。纖維支氣管鏡肺泡灌洗是通過(guò)纖維支氣管鏡將液體直接灌注肺段或肺亞段水平的病變部位，從而清除呼吸道和肺泡滯留物質(zhì)、緩解氣管阻塞、改善呼吸功能、控制感染的治療方法［8］。

本研究采用鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎，結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效確切。動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果可直觀反映機(jī)體酸堿平衡和缺氧程度，與重癥肺炎患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)［9］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者pH值、PaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，提示鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗能有效改善重癥肺炎患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患者FVC、FEV1、MMF大于對(duì)照組，F(xiàn)EV1/FVC高于對(duì)照組，PEF快于對(duì)照組，提示鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗能有效改善重癥肺炎患者肺功能，分析其原因可能如下：鹽酸氨溴索能部分溶解呼吸道黏稠物質(zhì)，減輕呼吸道堵塞，增加吸入氧氣流量，進(jìn)而改善通氣功能［10］；而纖維支氣管鏡肺泡灌洗能直接將藥物送到感染部位，進(jìn)而有效減輕感染程度，且灌洗液能有效稀釋肺部和呼吸道黏稠物質(zhì)。

Th17細(xì)胞是機(jī)體具有促炎作用的T淋巴細(xì)胞亞群，其主要效應(yīng)細(xì)胞因子是IL-17，而IL-6在Th17細(xì)胞分化形成過(guò)程中具有積極促進(jìn)作用。Treg細(xì)胞是機(jī)體具有抗炎作用的T淋巴細(xì)胞亞群，其主要效應(yīng)細(xì)胞因子是IL-10［11］。有研究顯示，Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞平衡在肺部疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要免疫調(diào)節(jié)作用［12］。趙瑾等［13］研究表明，Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞可能參與重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，且Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞失衡會(huì)導(dǎo)致患者病情惡化。陳敏等［14］研究表明，支氣管肺泡灌洗液中IL-6可作為反映急性期重癥肺炎患兒病情嚴(yán)重程度的有用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者外周血Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞占單個(gè)核細(xì)胞百分比及血清IL-6、IL-10、IL-17水平間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后觀察組患者外周血Th17細(xì)胞占單個(gè)核細(xì)胞百分比及血清IL-6、IL-17水平低于對(duì)照組，外周血Treg細(xì)胞占單個(gè)核細(xì)胞百分比及血清IL-10水平高于對(duì)照組，提示鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗能有效抑制促炎因子（Th17細(xì)胞、IL-6、IL-17）表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子（Treg細(xì)胞、IL-10）表達(dá)，調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞平衡，分析其原因可能為鹽酸氨溴索可通過(guò)促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)分泌而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，而纖維支氣管鏡肺泡灌洗能快速有效沖洗支氣管致病菌和有害物質(zhì)，可在一定程度上抑制炎性分泌物產(chǎn)生。

綜上所述，鹽酸氨溴索聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效確切，能有效改善患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺功能，調(diào)節(jié)外周血Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞，且安全性較高，有一定臨床應(yīng)用推廣價(jià)值。