性激素比值預(yù)測特發(fā)性少精子癥愈后的意義*

袁啟龍，陳志強，陸杉，盧興宏，倪運萍，蔣滿波，周文

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510006）

特發(fā)性少精子癥是指無明顯病因的少精子癥，臨床常使用他莫昔芬片治療[1]，但療效報道有差異，如何選擇他莫昔芬適用人群尚缺少依據(jù)，既往多參照性激素單項指標(biāo)是否在正常范圍預(yù)測其療效，但即使各單項指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)的患者愈后仍有爭議[2-3]。本研究目的是通過探索不同療效組間性激素內(nèi)部比值，即促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH）與促黃體生成素（luteinizing hormone,LH）的比值，以及睪酮（Testosterone,T）與LH的比值是否存有區(qū)別，評價內(nèi)部比值對他莫昔芬治療該類患者的療效是否具有預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性分析，選取2015年5月—2017年5月性激素單項均在正常范圍，且經(jīng)過他莫昔芬治療3個月的特發(fā)性少精子癥患者131例。根據(jù)治療效果分為3組，治愈組49例，平均（32.1±4.9）歲；改善組36例，平均（31.6±5.9）歲；無效組46例，平均（33.8±5.8）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①飲食作息不規(guī)律及生活方式不良患者；②近期服用影響精液質(zhì)量藥物、接觸化學(xué)用品或射線類患者；③近期有發(fā)高燒或高溫接觸史患者；④未能規(guī)律遵醫(yī)囑服用他莫昔芬治療患者；⑤自行服用其他藥物干預(yù)評價效果的患者。

1.2 主要儀器、試劑和藥品

西班牙SCA全自動精子質(zhì)量分析系統(tǒng)，日本尼康50i相差顯微鏡和德國西門子 Bayer ADVIA Centaur全自動化學(xué)免疫發(fā)光分析系統(tǒng)；性激素測定試劑盒購自德國西門子公司；枸櫞酸他莫昔芬采用上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)，批號H31021545。

1.3 精液常規(guī)及性激素檢查

精液需患者禁欲3～7 d后用自慰方法收集于無菌干燥的容器內(nèi)，液化混勻后采用《WHO人類精液檢查與處理實驗室手冊》第5版標(biāo)準(zhǔn)檢測[4]，精子參數(shù)波動大需復(fù)查核實；他莫昔芬治療前所有患者均給予性激素檢測，標(biāo)本采集上午8：30～10：00空腹肘靜脈血。

1.4 治療方法和效果評估

性激素檢查單項指標(biāo)均在正常范圍的特發(fā)性少精子癥患者，口服給予枸櫞酸他莫昔芬治療，10 mg/次，2次/d，連續(xù)服用3個月，所有患者均配合生活習(xí)慣的調(diào)整。療效評級：①治愈，患者的精子濃度及精子總數(shù)轉(zhuǎn)為正常，即精子濃度≥15×106個/ml且精子總數(shù)≥39×106個；②改善，精子濃度或總數(shù)雖未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，但至少1項升幅≥30%，評估使女方妊娠機率增加；③無效，精子濃度及總數(shù)無明顯變化，甚至有所減少[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組基本情況的比較

3組的年齡、精液量、精子濃度及精子總數(shù)的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)LSD-t檢驗，組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 3組間性激素單項指標(biāo)和內(nèi)部比值的比較

3組間單項指標(biāo)FSH和雌二醇（E2）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），3組間內(nèi)部比值FSH/LH和T/LH3差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)LSD-t檢驗，治愈組和無效組LH差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），3組間兩兩比較FSH/LH差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治愈組和無效組T/LH差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 3組年齡及治療前精子數(shù)量參數(shù)比較 （±s）

表1 3組年齡及治療前精子數(shù)量參數(shù)比較 （±s）

組別 n 年齡/歲 精液量/ml 精子濃度/（×106個/ml） 精子總數(shù)/（×106個）治愈組 49 32.061±4.926 3.598±1.483 10.563±3.171 37.187±18.109改善組 36 31.556±5.882 3.742±1.700 9.636±3.089 33.527±13.935無效組 46 33.826±5.828 3.850±1.359 9.787±3.409 36.749±18.037 F值 2.003 0.336 1.062 0.542 P值 0.139 0.716 0.349 0.583

表2 3組間性激素單項指標(biāo)和內(nèi)部比值的比較 （±s）

注：PRL：催乳激素。1）與治愈組比較，P＜0.05；2）與改善組比較，P＜0.05

組別 n FSH/（IU/L） LH/（IU/L） T/（nmol/L） PRL/（mIU/L） E2/（pmol/L） FSH/LH T/LH治愈組 49 4.326±1.391 3.921±1.353 14.279±4.301 143.124±47.919 132.681±27.761 1.163±0.409 3.931±1.432改善組 36 6.157±1.875 4.464±1.497 13.783±3.762 166.683±51.562 125.773±18.145 1.478±0.524 3.438±1.583無效組 46 8.708±3.529 4.731±2.0041） 12.812±3.815 155.592±51.501 115.041±23.3671）2） 1.930±0.558 3.165±1.5221）F值 37.749 2.977 1.641 2.323 6.526 28.390 3.156 P值 0.000 0.066 0.198 0.102 0.002 0.000 0.046

3 討論

睪丸生精功能受內(nèi)分泌軸和旁分泌激素的綜合調(diào)控，生殖細(xì)胞連續(xù)的增殖與分化在反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)中達(dá)到動態(tài)平衡[6]，性激素各指標(biāo)間存在促進(jìn)或抑制的關(guān)聯(lián)[7-8]。既往常用性激素單項指標(biāo)是否在正常范圍判斷睪丸的生精功能和預(yù)后，亦用于指導(dǎo)內(nèi)分泌治療特發(fā)性少精子癥的選擇依據(jù)，但療效尚存有爭議[2-3]，可能原因在于患者的選擇缺乏細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)。性激素各指標(biāo)雖在正常范圍，但與既往基礎(chǔ)狀態(tài)相比可能已發(fā)生變化[9]。分析性激素內(nèi)部平衡關(guān)系，可能更有助于評估睪丸的生精能力和治療預(yù)后[10-11]。

3組間FSH值有差異，且任意兩組間的比較均有差異，顯示FSH雖在正常范圍內(nèi)，但不同治療效果組間有區(qū)別，F(xiàn)SH值正常范圍內(nèi)稍低患者對他莫昔芬的反應(yīng)較好。FSH受體主要表達(dá)于曲細(xì)精管的支持細(xì)胞，F(xiàn)SH與靶細(xì)胞特異性受體結(jié)合可促進(jìn)抑制素B（INHB）和雄激素結(jié)合蛋白質(zhì)（ABP）產(chǎn)生，從而啟動精原細(xì)胞分裂和早期生精細(xì)胞發(fā)育，同時INHB可選擇性反饋抑制FSH的合成和釋放，血清FSH升高可一定程度提示支持細(xì)胞和生精上皮發(fā)生損傷[12-13]，但臨床FSH參考范圍跨度較大，個體基礎(chǔ)水平有差異。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)SH可相對敏感反映生精小管的生精能力和對藥物的反應(yīng)效果，即使機體調(diào)節(jié)后該指標(biāo)仍在正常參考區(qū)間內(nèi)，但FSH值與原有基礎(chǔ)狀態(tài)相比已有較大變化，單純分析FSH值是否在正常范圍，已不足以評估睪丸生精能力是否受損或預(yù)測他莫昔芬的治療效果，需要與基礎(chǔ)狀態(tài)相比細(xì)化分析。

3組間LH值無差異，僅治愈組和無效組比較有差異，原因在于LH受體主要表達(dá)于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，與LH結(jié)合可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生，刺激間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌T，睪丸間質(zhì)細(xì)胞與支持細(xì)胞比較，間質(zhì)細(xì)胞對外界損害因素相對不敏感，特發(fā)性少精子癥患者常表現(xiàn)為FSH首先升高，隨后當(dāng)損害逐漸加重時，LH水平才隨之升高[14-15]，本研究僅納入性激素單項指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)患者，睪丸間質(zhì)細(xì)胞受損程度可能有限，所以3組間LH無差異，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)治愈組和無效組該指標(biāo)存在差異，說明LH值升高雖未超過正常范圍，但與患者原有基礎(chǔ)相比可能已有一定上升幅度，該類患者對他莫昔芬的治療效果反應(yīng)欠佳，可能與睪丸受損程度有關(guān)。LH值數(shù)據(jù)同樣說明，單純分析LH值是否在正常范圍，亦不足以評估睪丸生精能力是否受損或預(yù)測他莫昔芬的治療效果。

個體間基礎(chǔ)FSH和LH水平有差異，性激素檢測各指標(biāo)在正常范圍內(nèi)時，很難判斷與原有基礎(chǔ)比較是否已發(fā)生變化，但可利用FSH和LH值在睪丸細(xì)胞受損后的變化規(guī)律給予彌補[16]。睪丸慢性損傷初期血清FSH升高幅度大于LH，F(xiàn)SH/LH比值可一定程度消除個體間單項指標(biāo)差異產(chǎn)生的影響，可能更好反映睪丸生精功能和預(yù)測對藥物的治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)3組間FSH/LH比值有差異，且組間兩兩比較均有差異，顯示性激素在正常范圍時，可利用FSH/LH比值彌補單項指標(biāo)評估意義的局限。

T主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌，游離睪酮（FT）在周圍組織轉(zhuǎn)變?yōu)槎洳G酮引起雄激素效應(yīng)，間質(zhì)細(xì)胞受損T降低時，性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的增加使T總量達(dá)到一個穩(wěn)定水平，而FT水平繼續(xù)降低，因此性激素單項指標(biāo)正常范圍內(nèi)的特發(fā)性少精子癥患者，總T水平在早期可保持正常水平，僅FT發(fā)生下降變化[17]，臨床性激素5項檢測中T常不能早期反映睪丸的生精功能變化，以至于3組間T差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖T和LH 3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但T/LH比值可較早反應(yīng)睪丸的間質(zhì)功能變化，LH刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌T調(diào)控男性生殖功能，睪丸間質(zhì)功能早期受損時，T下降以及T下游產(chǎn)物E2的降低，均可抑制對LH釋放的負(fù)反饋相應(yīng)，從而導(dǎo)致LH水平上升，早期時內(nèi)分泌軸和旁分泌的調(diào)控使得T和LH單項指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，但T/LH已發(fā)生明顯變化[16]，可解釋3組間T/LH是否有差異，LSD-t檢驗顯示治愈組和無效組存在差異，而其他組間無差異，可能機制在于間質(zhì)細(xì)胞在睪丸受損早期尚未明顯波及，僅損傷達(dá)到一定程度才表現(xiàn)出T/LH比值的變化。

他莫昔芬是人工合成的非甾體類雌激素拮抗藥物，它與雌激素競爭結(jié)合靶組織中的雌激素受體，從而阻斷雌激素作用。雌激素與下丘腦和垂體部位的受體結(jié)合，可反饋性抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）、FSH及LH的釋放，他莫昔芬則阻斷了這種負(fù)反饋效應(yīng)，他莫昔芬無明顯不良反應(yīng)，所以常應(yīng)用于特發(fā)性精子異?；颊遊2，18]，但臨床療效報道差異導(dǎo)致尚無應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)性激素單項指標(biāo)仍在正常范圍時，內(nèi)部比值（FSH/LH和T/LH）不同療效組間有差異，能更準(zhǔn)確地反映睪丸損傷程度，可為臨床指導(dǎo)他莫昔芬治療特發(fā)性少精子癥提供選擇依據(jù)，但具體各比值的界定值需要進(jìn)一步大樣本數(shù)據(jù)分析。