莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的有效性和安全性*

岳辰呂婧溫陽陽劉又文**裴福興

（1.河南省洛陽正骨醫(yī)院河南省骨科醫(yī)院髖部損傷中心，河南洛陽471000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，成都610041）

加速康復(fù)（enhanced recovery after surgery,ERAS）是指經(jīng)過一系列簡單而有效的圍手術(shù)期處理措施，減少術(shù)后并發(fā)癥，減輕患者痛苦，縮短住院時間，從而提供高效率、高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)[1,2]。近年來，大量高質(zhì)量的文獻已對關(guān)節(jié)置換領(lǐng)域包括血液管理、鎮(zhèn)痛、預(yù)防惡心嘔吐等ERAS的各個方面進行了系統(tǒng)性報道[3-6]。但目前關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘這一普遍存在的問題尚未得到充分關(guān)注。

高達65%的髖、膝關(guān)節(jié)置換患者經(jīng)歷過不同程度的術(shù)后便秘[7]。輕度的術(shù)后便秘即可引起患者焦慮及腹脹、腹痛等不適，重度的術(shù)后便秘甚至可誘發(fā)腸梗阻[7-9]。最近1項涉及788,448例髖、膝關(guān)節(jié)置換的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后便秘增加髖、膝關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后住院時間、費用及術(shù)后30 d再住院率[10]。因此，術(shù)后便秘也應(yīng)作為髖、膝關(guān)節(jié)置換ERAS的一部分進行有效預(yù)防和干預(yù)。

誘發(fā)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的原因較多，主要包括圍手術(shù)期飲水、纖維攝入和活動相對減少，以及不可避免的阿片類藥物應(yīng)用[7,8,11]。水、纖維及活動是維持腸道正常功能、促進腸動力及正常排便的重要因素，因此針對圍手術(shù)期飲水、飲食及活動的術(shù)前教育是預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的基礎(chǔ)。雖然針對關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘預(yù)防的高質(zhì)量研究極少，但就目前的相關(guān)證據(jù)而言，藥物預(yù)防仍然是最有效的方法[11-13]。相關(guān)藥物主要包括容積性瀉藥（歐車前、麥麩等）、滲透性瀉藥（聚乙二醇、乳果糖等）、刺激性瀉藥（番瀉葉、比沙可啶等）及促動力藥（普魯卡必利、莫沙必利等）[12]。對關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘這一問題而言，目前尚無證據(jù)證實何種藥物效果更佳，同時單種藥物對骨科術(shù)后便秘的預(yù)防效果可能并不理想[14]。通常關(guān)節(jié)置換患者的年齡較大，因此無論選用何種藥物，在考慮其有效性的同時，必須重視藥物的安全性，即不增加或盡量減少腹瀉等不良事件的發(fā)生風險。

本研究為前瞻性、隨機對照研究，在進行預(yù)防便秘術(shù)前教育的前提下，探討聯(lián)合應(yīng)用莫沙必利和聚乙二醇4000散預(yù)防THA術(shù)后便秘的有效性和安全性，更為今后相關(guān)研究探索更多安全有效的預(yù)防方案打下基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究受國家衛(wèi)計委衛(wèi)生行業(yè)專項《關(guān)節(jié)置換術(shù)有效性與安全性評價》（201302007）支持并進行了倫理備案。納入標準：因骨關(guān)節(jié)炎或股骨頭壞死擬行初次、單側(cè)THA的患者。排除標準：①有腹部手術(shù)史者；②正在經(jīng)歷便秘或腹瀉，以及正在應(yīng)用藥物或非藥物方法治療腹瀉或便秘者；③正在服用影響胃腸動力藥物者；④并存可能導(dǎo)致胃腸功能紊亂疾?。ㄈ缈肆_恩氏病、胃腸道腫瘤、潰瘍性結(jié)腸炎等）者；⑤對莫沙必利或聚乙二醇過敏者；⑥拒絕參與本研究者。

本研究的樣本量根據(jù)單中心、前瞻性、隨機對照、優(yōu)勢性臨床研究樣本量的計算方法[15]，以組間便秘率的差異為基礎(chǔ)進行計算。根據(jù)文獻，若未采取有效的藥物或非藥物預(yù)防，髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘率約為60%?；仡櫺苑治隽?0例應(yīng)用莫沙必利和聚乙二醇預(yù)防THA術(shù)后便秘的患者，其便秘率約為25%。取α值為0.05，把握度（1-β）為0.8。據(jù)此計算本研究每組樣本量為29例，考慮到10%～20%的失訪率，確定每組納入35例，共70例患者。

2017年7月至2017年12月收治并評估了118例因骨關(guān)節(jié)炎或股骨頭壞死擬行單側(cè)THA患者，根據(jù)上述納入排除標準共納入70例患者并簽署知情同意書，采用信封法進行隨機分組，對照組患者將被給予相同外形的安慰劑藥物。對所有患者、相關(guān)醫(yī)師、護士及統(tǒng)計人員均采取盲法。

1.2 便秘預(yù)防措施

兩組共70例患者均由同一位高年資并系統(tǒng)學(xué)習(xí)了便秘預(yù)防知識的護士給予預(yù)防便秘的術(shù)前教育。主要內(nèi)容包括：①告知患者術(shù)后便秘可能帶來的危害，包括腹痛、腹脹、食欲減退、腸梗阻等；②告知患者充足飲水、纖維攝入及運動對維持腸道功能，預(yù)防便秘的重要作用；③鼓勵患者自入院起保持充足的飲水、每日建議飲水量1.5～2 L[16]；④鼓勵增加每餐蔬菜的攝入及增加三餐間水果的攝入；⑤鼓勵患者獨立完成日常生活所需的一切活動，術(shù)后盡早離床，加強下肢功能鍛煉。

干預(yù)組患者于手術(shù)當日麻醉清醒后，給予口服5 mg莫沙必利（加斯清?）及20 g聚乙二醇4000散（福松?）。自術(shù)后第1日起給予口服莫沙必利每日3次，每次5 mg；聚乙二醇4000散每日2次，每次10 g。上述藥物常規(guī)應(yīng)用至術(shù)后第3日，對照組患者于相同的時間點給予安慰劑。在應(yīng)用上述藥物過程中，在應(yīng)用上述藥物過程中，若患者出現(xiàn)腹瀉，則立即停用上述藥物。在本研究中，若患者出現(xiàn)下述任何一條，則定義為腹瀉：①3型或4型便，每日3次及以上；②5型或6型便,每日2次及以上；③7型便，每日1次及以上。具體大便分型，見Bristol大便分型量表[17]：1型為顆粒、堅果狀，堅硬；2型為香腸狀，成塊；3型為香腸狀，表面有裂隙；4型為香腸狀或蛇狀，軟而光滑；5型為軟團塊狀，邊緣清晰；6型為松軟狀，糊狀，邊緣不清晰；7型為水狀，無固體。

1.3 圍手術(shù)期處理

所有患者術(shù)前6 h禁食，術(shù)前2 h前可飲用少于200 ml的清水[2]。所有THA均由一位高年資主刀醫(yī)師完成，具體麻醉方法由麻醉師決定。切皮前10 min靜脈輸注15 mg/kg氨甲環(huán)酸，手術(shù)關(guān)閉切口后關(guān)節(jié)腔灌注2 g氨甲環(huán)酸。關(guān)閉切口時給予局部注射含150 mg羅哌卡因及0.5 mg去甲腎上腺素的混合雞尾酒藥物行局部浸潤鎮(zhèn)痛。術(shù)后常規(guī)給予口服塞來昔布200 mg，每日2次鎮(zhèn)痛，必要時給予肌肉注射100 mg曲馬多補救鎮(zhèn)痛。所有患者均于麻醉誘導(dǎo)時給予靜脈推注10 mg地塞米松預(yù)防惡心、嘔吐[2]。

1.4 隨訪計劃及評價指標

目前尚無對術(shù)后急性便秘的明確診斷標準，本研究參考相關(guān)文獻[18]，若出現(xiàn)術(shù)后3 d仍未解大便，或出現(xiàn)1型、2型便，則定義為術(shù)后便秘。觀察并計算術(shù)后住院期間、15 d、30 d的便秘率，以及術(shù)后30 d再住院率。若患者至術(shù)后第4日仍便秘，或在術(shù)后任意時間出現(xiàn)強烈便意但無法自行排便，則應(yīng)用肥皂水灌腸作為補救措施；觀察并計算患者住院期間補救藥物使用率、消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率及其他可能相關(guān)的不良事件發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，對于正態(tài)分布、方差齊性的計量資料（如年齡、身高、體重）采用Student-t檢驗進行比較，否則采用Whitney U檢驗；計數(shù)資料（如性別、麻醉方式、便秘率、補救藥物使用率）采用檢驗，檢驗水準α值取雙側(cè)0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

70例患者均完成了住院期間的數(shù)據(jù)收集及術(shù)后15 d隨訪。干預(yù)組2例患者及對照組1例患者在術(shù)后30 d隨訪時失訪。兩組患者一般臨床資料均無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。

2.2 莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇預(yù)防THA術(shù)后便秘的有效性

住院期間對照組術(shù)后便秘率、補救藥物使用率均高于干預(yù)組。術(shù)后15 d及30 d的便秘率兩組均無統(tǒng)計學(xué)差異。干預(yù)組1例因傷口淺表感染于術(shù)后30 d內(nèi)再住院，對照組2例（1例深靜脈血栓，1例髖關(guān)節(jié)脫位）于術(shù)后30 d內(nèi)再住院，術(shù)后30 d再入院率兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。

2.3 莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的安全性

干預(yù)組2例發(fā)生每日3～5次排便的輕度腹瀉，在停用莫沙必利及聚乙二醇后腹瀉即緩解；對照組1例發(fā)生輕度腹瀉并于第2日自行緩解。住院期間兩組患者的腹瀉發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，其他消化系統(tǒng)不良事件（如腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腸梗阻等）的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異，且兩組患者均未發(fā)生嚴重消化系統(tǒng)不良事件（表3）。

3 討論

本研究結(jié)果初步證實莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇可有效降低THA術(shù)后便秘率，減少補救藥物（灌腸）使用率，同時并不增加術(shù)后胃腸道系統(tǒng)相關(guān)不良事件發(fā)生風險，此聯(lián)合用藥的方法對預(yù)防THA術(shù)后便秘安全有效。

盡管關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘是普遍存在的問題，但相關(guān)文獻甚少，原因可能是對術(shù)后急性便秘的定義無統(tǒng)一標準。羅馬Ⅲ標準通常被用于慢性功能性便秘的診斷，但并不適用于術(shù)后急性便秘[19]。相關(guān)研究將術(shù)后3～5 d無自主排便定義為便秘，但此類定義不能很好反映部分患者排便極為困難的狀態(tài)[11]。因此，本研究根據(jù)文獻并結(jié)合Bristol大便分型量表，將1型、2型便納入術(shù)后便秘的定義，能夠更加準確地反映部分患者排便困難的情況，更加符合臨床實踐。

改善圍術(shù)期飲食、飲水及活動的預(yù)防措施是預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的基礎(chǔ)[7,16]。水是腸道內(nèi)容物的天然軟化劑，能夠有效軟化糞便，利于排泄；纖維能夠有效增加糞便體積，減少糞便在腸道內(nèi)運轉(zhuǎn)時間；運動能有效增加腸道蠕動，加快糞便的排泄。最近一項針對髖部骨折患者的研究初步表明，增加飲水、纖維及運動能降低髖部骨折患者術(shù)后便秘的發(fā)生率[16]。因此，盡管目前尚無充足的證據(jù)證實改善生活習(xí)慣對關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的預(yù)防作用，仍應(yīng)將改善患者圍術(shù)期的生活習(xí)慣作為一種基礎(chǔ)預(yù)防措施。

圍術(shù)期不可避免的阿片類藥物的應(yīng)用是關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的重要誘發(fā)因素。雖然阿片類藥物誘發(fā)便秘的機理較為復(fù)雜，但誘發(fā)腸蠕動減弱是其主要作用機制[13,20]。莫沙必利是一種選擇性5-HT4受體激動劑，通過興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢5-HT4受體，促進乙酰膽堿的釋放而增加胃腸道動力，從而緩解便秘[21,22]。目前相關(guān)研究也證實莫沙必利對緩解慢性功能性便秘或阿片類藥物相關(guān)性便秘（opioid induced constipation,OIC）安全有效[21,22]。聚乙二醇是一種滲透性瀉藥，其通過結(jié)合并固定腸腔內(nèi)固有水分子，增加糞便含水量，軟化糞便，從而促進糞便在腸腔中的運轉(zhuǎn)和排泄，從而緩解便秘[23,24]。根據(jù)2011年世界胃腸病學(xué)組防治便秘指南，聚乙二醇防治便秘的推薦等級為Ⅰ級，證據(jù)等級為A級，而指南中也應(yīng)用“Best evidence”一詞肯定了聚乙二醇防治便秘的良好效果[12]。本研究首次證實了莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇防治THA術(shù)后急性便秘的良好效果，能有效降低約35%的術(shù)后便秘率及約25%的補救藥物使用率，為今后的研究打下良好基礎(chǔ)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（n=35）

表2 莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的有效性［%（n/n）］

表3 莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后便秘的安全性［%（n/n）］

本研究存在以下不足：①本研究排除了有胃腸道相關(guān)疾病及術(shù)前便秘的患者，因此本研究尚無法證實該類患者應(yīng)用莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇是否仍安全有效；②針對腹痛、腹瀉等發(fā)生率極低的術(shù)后不良事件，盡管本研究證實無統(tǒng)計學(xué)意義，但由于樣本量較小，可能存在偏倚，需要大樣本量的研究給予確定性結(jié)論；③本研究患者僅在術(shù)中接受了阿片類藥物（如芬太尼），術(shù)后未常規(guī)給予含阿片類藥物的鎮(zhèn)痛方式，故無法證實對于術(shù)后常規(guī)應(yīng)用阿片類藥物的患者是否仍可起到良好效果。然而，本研究仍具有重要意義，不僅首次證實了莫沙必利聯(lián)合聚乙二醇的方案能有效減少THA術(shù)后便秘的發(fā)生，為預(yù)防THA術(shù)后便秘提供了一種有效的方法，更將鼓勵未來更多相關(guān)研究的進行，為最終發(fā)現(xiàn)更為優(yōu)化的方案打下基礎(chǔ)。