中藥治療腸道菌群失調(diào)相關(guān)性慢性腹瀉研究進(jìn)展

謝晶日 張瑜

摘要：腸道菌群失調(diào)與多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)相關(guān)性腹瀉因其反復(fù)發(fā)作特點，且發(fā)病率逐漸上升，近年來受到重視。中醫(yī)藥運(yùn)用整體觀和辨證論治的思想治療本病，療效顯著。本文總結(jié)腸道菌群失調(diào)相關(guān)性慢性腹瀉病因病機(jī)，從單味藥、復(fù)方、辨證施治、基本方加減治療等方面綜述相關(guān)研究進(jìn)展，認(rèn)為中藥治療本病具有減少感染率、多靶點治療、提高患者生活質(zhì)量等優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞：腸道菌群失調(diào);慢性腹瀉;中醫(yī)藥;優(yōu)勢;綜述

中圖分類號：R256.34;R259.744 ???文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）02-0141-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.033

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Abstract： Intestinal flora imbalance is closely related to the occurrence and development of various digestive diseases. Intestinal flora imbalance-related chronic diarrhea is characterized by its recurrent episodes and its incidence is gradually increasing， which has received attention in recent years. TCM uses the concept of holistic view and syndrome differentiation to treat this disease with remarkable curative effect. In this article， the pathogenesis of chronic diarrhea associated with intestinal flora imbalance is reviewed. The research progress is summarized from the aspects of single-dose medicine， compound prescriptions， syndrome differentiation and treatment， and basic prescription addition and subtraction treatment. It is believed that TCM treatment has the advantages of reducing infection rate and multi-target treatment， improving life quality of patients and so on.

Keywords： intestinal flora imbalance; chronic diarrhea; TCM; advantage; review

人類腸道中包含1000～1150種細(xì)菌^[1]，大部分根植于結(jié)腸。正常情況下，腸道微生態(tài)保持動態(tài)平衡狀態(tài)，對宿主的健康具有重要作用。當(dāng)腸道菌群的類型、數(shù)量、比例、位置等發(fā)生變化，菌群組成及代謝活動相應(yīng)改變，腸道微生態(tài)失衡現(xiàn)象發(fā)生，稱為腸道菌群失調(diào)^[2]。研究顯示，腸道菌群失調(diào)與腸易激綜合征^[3]、潰瘍性結(jié)腸炎^[4]、抗生素相關(guān)性腹瀉^[5]、結(jié)直腸癌^[6]等消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。臨床表現(xiàn)主要為腹脹、腹痛、腹瀉、腹部不適等癥狀，其中以腹瀉癥狀尤為明顯。本病病因復(fù)雜多樣，主要病因有藥物、年齡、環(huán)境、飲食、腸道動力異常、免疫功能障礙、外傷及重癥感染等^[7]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療時除糾正原發(fā)病，主要方式為微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑（如益生菌、益生元、合生元等）和糞菌移植，但單一應(yīng)用臨床療效欠佳^[8]。中醫(yī)學(xué)運(yùn)用整體觀和辨證論治思想，隨證加減，突出個體化治療的優(yōu)勢，在治療本病方面療效得到認(rèn)可，現(xiàn)綜述如下。

1? 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)無“腸道菌群失調(diào)”這一病名，但根據(jù)慢性腹瀉的臨床表現(xiàn)，可將其歸于“泄瀉”范疇。對其病因，歷代醫(yī)家均有記載?！端貑枴吩疲骸瓣幤疥柮?，精神乃治”“陰陽勻平，以充其形，九候若一，命曰平人”“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。腸道微環(huán)境的動態(tài)平衡可看作陰陽學(xué)說、正邪系統(tǒng)的平衡，運(yùn)用中醫(yī)的整體觀念糾正腸道菌群失調(diào)已在臨床中獲得認(rèn)可。

現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)前人經(jīng)驗結(jié)合臨床辨證，提出了豐富的見解。肖翠霞、劉佳、盧林等^[9-11]提出脾虛為本病的發(fā)病基礎(chǔ)，脾胃濕熱及腎陽虛為發(fā)病條件，臨床宜采用健脾祛濕、清熱利濕、健胃消食和補(bǔ)益肝腎等方法治療本病。李吉武等^[12]認(rèn)為，“脾虛-肝郁-腎虛”是腸道菌群失調(diào)的關(guān)鍵病機(jī)，治療應(yīng)注重調(diào)肝理脾。程成等^[13]提出本病的發(fā)生與濕熱密切相關(guān)，濕熱既是本病的病理產(chǎn)物，又是重要的致病因素，臨證時要注重健脾祛濕，靈活運(yùn)用祛濕、化濕、燥濕等藥物。

目前本病病因病機(jī)研究基本達(dá)成共識。普遍認(rèn)為其病因與七情、六淫、飲食不節(jié)、勞倦損傷等有關(guān)。病機(jī)為本虛標(biāo)實證，本虛在于脾虛、腎虛，標(biāo)實在于濕熱、熱毒、食滯等病理因素，病位在大腸，與脾、胃、肝、腎等臟腑密切相關(guān)。

2? 中藥研究

2.1? 單味藥

隨著單味中藥研究的深入，中藥對腸道菌群失調(diào)的調(diào)節(jié)作用日漸明確。用人參皂苷予小鼠灌胃后，其腸道內(nèi)熒光假單胞菌和丁酸梭菌數(shù)量明顯增加，前者具有抗生素活性，可抑制病原菌生長，后者可促進(jìn)益生菌生長，具有整腸作用^[14]。宋克玉等^[15]用不同劑量的黨參和茯苓藥液分別給小鼠灌胃，取糞便檢測，結(jié)果為高劑量黨參可促進(jìn)腸道乳酸桿菌生長，降低大腸桿菌水平;高劑量茯苓可促進(jìn)腸道雙歧桿菌生長。鄢偉倫等^[16]用不同劑量白術(shù)藥液給小鼠灌胃，取糞便檢測示：高劑量白術(shù)可促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖，并抑制腸桿菌的增殖。蔡子微等^[17]用神曲藥液對腸道菌群失調(diào)小鼠模型進(jìn)行灌胃，與麗珠腸樂組對比，結(jié)果神曲可促進(jìn)腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌增殖，抑制腸桿菌、腸球菌生長，與麗珠腸樂組比較無顯著差異，并且神曲可促進(jìn)損傷腸組織恢復(fù)作用。除上述益氣健脾、消食導(dǎo)滯等藥物具有調(diào)節(jié)腸道菌群作用外，研究表明，黃芩^[18]、馬齒莧^[19]、絞股藍(lán)^[20]、桑葉^[21]等清熱藥，砂仁^[22]、丹參^[23]、紅景天^[24]等其他藥物對腸道菌群也有調(diào)節(jié)作用。

2.2? 復(fù)方制劑

中藥復(fù)方制劑改善腸道菌群失調(diào)研究同樣取得了諸多成果。曾宏亮等^[25]觀察復(fù)方蒼術(shù)方（蒼術(shù)、薏苡仁、蒲公英、山楂等）對小鼠腸道菌群變化的影響時發(fā)現(xiàn)，復(fù)方蒼術(shù)方可有效扶植雙歧桿菌、乳桿菌等厭氧菌群，并抑制腸桿菌、腸球菌的生長，療效優(yōu)于低聚半乳糖。李建軍等^[26]研究表明，厚樸復(fù)方制劑（厚樸9 g，白術(shù)18 g，熟地黃30 g，干姜9 g等）可增加抗生素相關(guān)性腹瀉大鼠腸道腸桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌含量，并提高腸道免疫力。孫必強(qiáng)等^[27-29]用七味白術(shù)散對腸道菌群失調(diào)腹瀉小鼠進(jìn)行灌胃，觀察到該藥具有減輕其模型小鼠腸道黏膜炎癥、修復(fù)受損黏膜的作用。張衛(wèi)平等^[30]予二術(shù)止瀉湯（炒白術(shù)、炒蒼術(shù)、藿香、烏梅炭等）灌胃治療脾虛泄瀉模型小鼠，西藥組予枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒，結(jié)果顯示2組藥物均可顯著增加乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌，減少類桿菌、腸球菌等致病菌數(shù)量，且效果相當(dāng)。

中藥復(fù)方制劑在腸道菌群失調(diào)相關(guān)性腹瀉模型的動物實驗中療效顯著，與微生態(tài)制劑功效無顯著差異，可作為有效的重要微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑。

3? 治療方法

3.1? 辨證論治

本病尚無統(tǒng)一的辯證分型，各醫(yī)家根據(jù)臨證經(jīng)驗予辨證論治。王洋等^[31]將本病分為脾胃氣虛、腸熱壅盛、食滯胃脘等3型，治療時分別以健脾益胃、清熱燥濕、消食導(dǎo)滯等方藥，療效頗佳。張北華等^[32]將本病辨為脾虛型和濕熱型兩大類，脾虛證模型以四君子湯及理中湯治療;濕熱型模型以葛根芩連湯治療，療效均顯著。龍明照等^[33]將本病分為肝郁脾虛、脾腎陽虛、中焦?jié)駸?型，并分別運(yùn)用相應(yīng)代表方藥治療，療效良好。安婉麗等^[34]認(rèn)為臨床上治療本病主要分為脾胃濕熱、脾胃氣虛、肝郁脾虛及脾腎陽虛4型，并分別以參苓白術(shù)散、補(bǔ)中益氣湯、逍遙散合痛瀉藥方、四神丸加減等治療。

3.2? 基本方加減治療

本病無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)代醫(yī)家在治療本病時總結(jié)出一些經(jīng)驗方，對臨床有指導(dǎo)意義。徐明鑫等^[35]運(yùn)用健脾益腸湯（人參15 g，白術(shù)12 g，山藥12 g，蓮子12 g等）和雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療老年腸道菌群失調(diào)性腹瀉患者39例，對照組39例予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，均治療15 d，結(jié)果示觀察組總有效率達(dá)89.74%，明顯優(yōu)于對照組。張曉明^[36]以溫腎健脾法組方（黑順片10 g，肉桂3 g，干姜10 g，茯苓12 g等）治療本病患者24例，對照組以雙歧桿菌膠囊治療24例，治療8周并跟蹤隨訪6個月，結(jié)果為治療組總有效率91.67%，高于79.16%的對照組，且隨訪后治療組長效有效率86.36%，高于對照組的73.68%。徐永金^[8]予培菲康口服聯(lián)合補(bǔ)中益氣丸治療35例老年腸道菌群失調(diào)相關(guān)性腹瀉患者、培菲康灌腸聯(lián)合上述中成藥組35例及單純培菲康組35例，觀察到灌腸組總有效率97.1%高于其他2組。李懷慶^[37]運(yùn)用參苓白術(shù)散合四逆散加減治療腸道菌群失調(diào)性腸炎患者13例，對照組以匹維溴銨片治療13例，結(jié)果為治療組腹瀉證候積分及療效均優(yōu)于對照組。

4? 中醫(yī)藥治療優(yōu)勢分析

4.1? 結(jié)合應(yīng)用，減少感染率

益生菌作為調(diào)節(jié)腸道菌群的有效藥物，常被應(yīng)用于治療本病。隨著益生菌的廣泛應(yīng)用，其毒副作用也日漸增多，其中最常見的不良反應(yīng)是感染，包括菌血癥、真菌血癥、膿毒血癥等^[38]。結(jié)合中醫(yī)藥治療本病可降低感染率。曹婷等^[39]運(yùn)用健脾益腸湯（茯苓12 g，人參15 g，甘草 9 g，山藥12 g等）聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療69例腸道菌群失調(diào)患者，對照組69例患者應(yīng)用上述益生菌，結(jié)果顯示治療組患者腸道中雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌等改善情況均優(yōu)于對照組，且治療組中真菌感染及細(xì)菌計數(shù)減少率均優(yōu)于對照組。

4.2? 多靶點調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

本病的發(fā)病與腸道動力異常、免疫功能障礙、飲食改變及抗生素的應(yīng)用有密切關(guān)系?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多從3方面治療本?。涸l(fā)病的治療，減少誘發(fā)因素;機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)藥物;微生態(tài)制劑。大量研究表明，中醫(yī)藥在治療本病時通過辯證分析，組方配伍，亦可達(dá)到多靶點的治療目的。孫必強(qiáng)等^[40]運(yùn)用七味白術(shù)散予治療組腸道菌群失調(diào)腹瀉小鼠模型灌胃治療，結(jié)果示七味白術(shù)散可減少血清炎癥因子TNF-α、IL-6含量，同時可改善小腸黏膜損傷。該課題組在運(yùn)用厚樸復(fù)方制劑（厚樸9 g，白術(shù)18 g，熟地黃30 g，干姜9 g等）治療抗生素相關(guān)性腹瀉大鼠模型時觀察到，該藥在調(diào)節(jié)腸道菌群的同時，也提高腸黏膜分泌型IgG的含量，修復(fù)腸黏膜屏障，間接恢復(fù)腸道動力^[28]。中醫(yī)藥可通過多種途徑維持腸道微生態(tài)平衡，從而減輕癥狀，提高臨床療效。

4.3? 提高患者生活質(zhì)量

腸道菌群失調(diào)相關(guān)性腹瀉的治療，常需兼顧清淡飲食、調(diào)暢情志?；颊叱Ｒ蝻嬍车母淖兗熬裼绊懚Y狀反復(fù)發(fā)作，為其帶來巨大的精神負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的工作及生活質(zhì)量。中醫(yī)藥運(yùn)用辨證施治，在改善患者腹瀉、腹痛、腹脹、矢氣臭穢等癥狀的同時，也可消除因纏綿不愈而生的疲乏無力、精神萎靡、氣陰兩虛等癥狀，從而達(dá)到正氣存內(nèi)，邪不可干，提高患者的生活質(zhì)量。

5? 小結(jié)

中醫(yī)藥治療腸道菌群失調(diào)性腹瀉的臨床療效確切，相關(guān)研究已逐步成為熱點。但由于相關(guān)研究尚未深入，仍存在一些問題亟待解決，主要包括：①病名的定義需明確具體范圍，與相似疾病作出區(qū)分，為臨床研究提供明確的判定標(biāo)準(zhǔn);②臨床研究尚缺乏隨訪及復(fù)發(fā)率相關(guān)報道，無法明確長期療效;③腸道菌群中菌株的研究范圍較小，無法全面評價中藥調(diào)節(jié)腸道菌群機(jī)制作用。中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)遠(yuǎn)不止幾種益生菌含量上升的改變，運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)，深入挖掘中醫(yī)藥的作用機(jī)制，將成為研究重點。

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