臨床藥師對(duì)1例傷寒沙門(mén)菌血流感染伴疑似導(dǎo)管相關(guān)感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

彭加兵 石衛(wèi)峰 劉皋林 范國(guó)榮 徐紅冰

[摘要] 臨床藥師通過(guò)一例傷寒沙門(mén)菌血流感染合并疑似導(dǎo)管相關(guān)感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。臨床藥師根據(jù)患者的基本情況、細(xì)菌耐藥的特點(diǎn)、抗感染藥物作用特點(diǎn)等，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂抗感染治療方案，并對(duì)該病例進(jìn)行療效和不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)?；颊叩母腥景Y狀得到有效控制，未發(fā)生明顯的藥物不良反應(yīng)，提高了患者用藥的有效性和安全性。

[關(guān)鍵詞] 臨床藥師;血流感染;傷寒沙門(mén)菌;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R97? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）01（b）-0131-04

[Abstract] Clinical pharmacists performed pharmaceutical care for one patient of Salmonella Typhi bloodstream infection with suspected catheter associated infection to provide clinical rational drug use. According to the basic condition of the patient， antibiotic resistance situation， the characteristics of anti-infection drugs， and so on， pharmacists assisted clinicians in formulating anti-infection treatment， and monitoring the curative effect and adverse reactions. The infection was effectively controlled， no obvious adverse drug reactions occurred， and the effectiveness and safety of the patient′s medication were improved.

[Key words] Clinical pharmacist; Bloodstream infection; Salmonella Typhi; Pharmaceutical care

沙門(mén)菌屬于需氧的革蘭陰性腸桿菌科，是人畜共患菌之一，該菌感染是我國(guó)和世界各地的常見(jiàn)病和多發(fā)病[1-2]。該菌對(duì)熱抵抗力不強(qiáng)，但在水中可存活2～3周，糞便中存活1～2個(gè)月，在凍土可越冬;對(duì)常用消毒劑較敏感[3]。該菌可定植于人體，在美國(guó)每年大約有400例，許多病例為返家探親（尤其是印度）后返回的旅游者，在發(fā)展中國(guó)家更常見(jiàn)，達(dá)15%的病死率[4]。導(dǎo)管相關(guān)感染是最常見(jiàn)的院內(nèi)感染，感染的病原體主要包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌等[5-6]。由于血流感染時(shí)患者可能出現(xiàn)明顯的發(fā)熱，全身中毒癥狀及用藥過(guò)程復(fù)雜，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)等，因此需要進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。筆者將通過(guò)對(duì)1例傷寒沙門(mén)菌血流感染合并疑似導(dǎo)管相關(guān)感染的病例進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者男，66歲，身高175 cm，體重85 kg，體重指數(shù)27.76 kg/m2，因3周前開(kāi)始出現(xiàn)后背痛伴腹痛，持續(xù)性，較劇烈，無(wú)嘔吐、腹瀉，伴嚴(yán)重便秘，至和睦家醫(yī)院門(mén)診就診，予以止痛藥物治療后疼痛有所緩解（具體不詳）。2 d前至上海市第一人民醫(yī)院門(mén)診就診時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低血壓，低至70/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意識(shí)清，腹痛明顯，全腹痛。腹部CT示：T12及L2椎體破壞，T9及T10右側(cè)邊界不清輕度強(qiáng)化腫塊，可能轉(zhuǎn)移性腫瘤，建議MRI增強(qiáng)掃描進(jìn)一步檢查;L2椎體前緣骨皮質(zhì)隆起，提示L2椎體骨折可能;急性膽囊炎;脂肪肝;前列腺增生;少量心包積液。胸片：雙側(cè)輕度肺炎。予以抗感染（具體不詳）治療后，癥狀無(wú)緩解，現(xiàn)為進(jìn)一步治療，于2018年3月17日收住上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）?；颊呓?jīng)積極抗感染（亞胺培南/西司他丁，0.5 g，ivgtt，q8h）、擴(kuò)容等治療后生命體征仍不穩(wěn)定，于2018年3月17日請(qǐng)危重病科會(huì)診后轉(zhuǎn)入ICU病房進(jìn)一步治療。診斷：①感染性休克，多器官功能障礙，急性呼吸窘迫綜合征;②急性膽囊炎;③胸、腰椎椎體破壞。

2 治療過(guò)程

入院第1天：患者感染嚴(yán)重，血氧飽和度低，進(jìn)行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。熱峰36.6℃，白細(xì)胞14.46×109/L↑，中性粒細(xì)胞比率97.6%↑，C-反應(yīng)蛋白243.5 mg/L↑，降鈣素原18.790 ng/mL↑，白介素-6 1019 ng/L↑。經(jīng)驗(yàn)性給予美羅培南（1 g，ivgtt，q8h），替考拉寧（0.4 g，ivgtt，q12h）。入院第4天：繼續(xù)呼吸機(jī)輔助治療，昨日發(fā)熱，體溫最高38.3℃。白細(xì)胞7.19×109/L，其他炎癥指標(biāo)變化不大，血培養(yǎng)：傷寒沙門(mén)菌（體外藥敏試驗(yàn)示：氨芐西林/舒巴坦、復(fù)方新諾明、磷霉素、氨芐西林、頭孢曲松、氯霉素和阿奇霉素敏感，環(huán)丙沙星中介），對(duì)該患者進(jìn)行隔離治療。替考拉寧血藥谷濃度：7.62 μg/mL，未達(dá)標(biāo)。加用頭孢曲松（2 g，ivgtt，qd），把美羅培南改為1 g，持續(xù)滴注3 h，q6h，停用替考拉寧。入院第6天：目前患者鎮(zhèn)靜中。熱峰 37.9℃↑，白細(xì)胞10.11×109/L↑，中性粒細(xì)胞比率 90.7%↑。增加頭孢曲松的使用頻次（2 g，ivgtt，q12h）。入院第11天：熱峰38.7℃↑，白細(xì)胞12.99×109/L↑，拔除動(dòng)靜脈置管，考慮導(dǎo)管相關(guān)感染。經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天：患者脫離呼吸機(jī)輔助通氣，改用高流量吸氧，生命體征平穩(wěn)，未訴明顯特殊不適，但熱峰39.3℃↑。導(dǎo)管細(xì)菌培養(yǎng)：陰性;糞培養(yǎng)：陰性;血培養(yǎng)：陰性。萬(wàn)古霉素血藥谷濃度：11.74 mg/L，重癥感染時(shí)谷濃度未達(dá)標(biāo)。把萬(wàn)古霉素用法用量改為1 g，持續(xù)滴注8 h，q8h。入院第16天：目前患者生命體征平穩(wěn)，未訴明顯特殊不適，無(wú)發(fā)熱。血培養(yǎng)：陰性。萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度：20.26 mg/L。停美羅培南。入院第19天：患者神清，無(wú)特殊不適主訴，氧飽和度96%。糞培養(yǎng)：陰性;血培養(yǎng)：陰性;糞沙門(mén)菌、志賀菌培養(yǎng)：陰性，糞弧菌培養(yǎng)：陰性。血流感染已經(jīng)控制，患者目前病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)至普通病房繼續(xù)治療。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 傷寒沙門(mén)菌治療的監(jiān)護(hù)

入院第4天患者血培養(yǎng)傷寒沙門(mén)菌陽(yáng)性。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”），（1）傷寒沙門(mén)菌治療原則：①對(duì)于擬診或確診該菌感染者應(yīng)按腸道傳染病隔離，臨床癥狀消失后，每隔5 d取糞便培養(yǎng)，連續(xù)2次培養(yǎng)顯陰性可解除隔離。②在給予抗菌治療前應(yīng)留取血標(biāo)本或尿、糞標(biāo)本做細(xì)菌培養(yǎng)，獲得病原菌后做藥敏試驗(yàn)。必要時(shí)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥。③療程一般為10～14 d，抗菌治療結(jié)束后仍需隨訪尿、糞培養(yǎng)，若為帶菌狀態(tài)，應(yīng)予治療。（2）傷寒沙門(mén)菌病原治療：①首選氟喹諾酮類(lèi)，耐藥菌所致傷寒患者宜選用頭孢曲松、頭孢噻肟或阿奇霉素。②敏感菌也可選用阿莫西林、氨芐西林、SMZ-TMP、氯霉素。③傷寒帶菌者可選用氟喹諾酮類(lèi)或阿莫西林口服治療，療程6周。

臨床藥師認(rèn)為：該患者入院第4天診斷為傷寒沙門(mén)菌血流感染，根據(jù)指南，對(duì)患者進(jìn)行了隔離治療。體外藥敏試驗(yàn)示：氨芐西林/舒巴坦、復(fù)方新諾明、磷霉素、氨芐西林、頭孢曲松、氯霉素和阿奇霉素敏感，環(huán)丙沙星中介，根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)和指南，選用頭孢曲松治療合理。在入院第6天，患者的感染控制不佳，增加頭孢曲松的劑量。該患者在ICU治療傷寒沙門(mén)菌感染的療程為16 d，符合指南規(guī)定的治療療程?；颊咴谌朐旱?4天和第19天兩次糞培養(yǎng)均為陰性，入院第14、16、19天3次血培養(yǎng)也均為陰性，因此對(duì)該患者解除隔離，轉(zhuǎn)至普通病房繼續(xù)治療?；颊咴谄胀ú》恐委熯^(guò)程中，仍需隨訪糞、尿培養(yǎng)，以排除帶菌狀態(tài)。如為帶菌者，可選用氟喹諾酮類(lèi)或阿莫西林口服治療，療程6周。因此，該患者傷寒沙門(mén)菌治療符合該菌的治療原則和病原治療。

3.2 抗菌藥物劑量的監(jiān)護(hù)

患者血流感染為主，可能伴有其他感染，入院第1天經(jīng)驗(yàn)性給予美羅培南（1 g，ivgtt，q8h）。入院第4天患者的感染癥狀未緩解，血培養(yǎng)示傷寒沙門(mén)菌，因此加用頭孢曲松（2 g，ivgtt，qd），考慮該患者還有其他的耐藥菌感染及美羅培南對(duì)沙門(mén)菌也具有抗菌活性，因此把美羅培南改為1 g，持續(xù)滴注3 h，q6h。入院第6天患者的感染控制不佳，增加頭孢曲松的給藥頻次，即2 g，ivgtt，q12h。入院第11天患者體溫和白細(xì)胞升高，考慮導(dǎo)管相關(guān)感染，加用萬(wàn)古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天患者體溫仍高，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度：11.74 mg/L，未達(dá)標(biāo)，萬(wàn)古霉素用法用量改為1 g，持續(xù)滴注8 h，q8h，萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度：20.26 mg/L，達(dá)標(biāo)。

臨床藥師認(rèn)為：患者劑量調(diào)整主要考慮以下因素：①美羅培南屬于時(shí)間依賴性抗生素，半衰期短，通常以給藥間隔內(nèi)血藥濃度超過(guò)致病菌最低抑菌濃度（MIC）的持續(xù)時(shí)間（T>MIC）作為有效的PK/PD參數(shù)，為了達(dá)到對(duì)耐藥菌的最大殺菌效應(yīng)（T>MIC>40%），可采用增加單次給藥劑量，延長(zhǎng)輸注時(shí)間、縮短給藥間隔等措施[7-8]。因此本病例在考慮患者腎功能的基礎(chǔ)上，采用1 g，持續(xù)滴注3 h，q6h的方式增強(qiáng)抗菌療效。②萬(wàn)古霉素藥代/藥效（PK/PD）動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥時(shí)曲線下面積與最小抑菌濃度（即AUC/MIC）有關(guān)[9]。萬(wàn)古霉素治療MRSA時(shí)AUC0～24 h/MIC≥400時(shí)有較好臨床療效和細(xì)菌清除率[10]。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）發(fā)表的《MRSA臨床實(shí)踐指南》中指出，MRSA感染治療的關(guān)鍵與萬(wàn)古霉素谷濃度直接相關(guān)，因此萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度可作為AUC0～24 h的替代指標(biāo)。Neely等[11]的研究指出，萬(wàn)古霉素持續(xù)滴注時(shí)的穩(wěn)態(tài)藥物濃度范圍17.5～27.5 mg/L與間歇滴注時(shí)谷濃度10～20 mg/L是近似的，對(duì)應(yīng)的AUC0～24 h范圍為420～660 mg·h/L。危重癥患者，一方面因高代謝狀態(tài)可使得腎血流量增加，從而使腎的肌酐清除率增加[CrCl>130 mL/（min·1.73 m2）];由于萬(wàn)古霉素80%～90%經(jīng)腎清除，此時(shí)萬(wàn)古霉素的清除率也增加。另方面因其血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，其細(xì)胞外液增加，導(dǎo)致其表觀分布容積增加，萬(wàn)古霉素是水溶性抗生素，可引起其血藥濃度降低。兩方面都要求給予高劑量的萬(wàn)古霉素[12-13]。萬(wàn)古霉素持續(xù)靜脈滴注可降低腎損害，還會(huì)得到相對(duì)安全穩(wěn)定的血清藥物濃度[14]。根據(jù)患者性別（男）、年齡（66歲）、體重（85 kg）、血肌酐（34 μmol/L），通過(guò)JPKD軟件估算，采用1 g，持續(xù)滴注8 h，q8h時(shí)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為23.65 mg/L。因此，本例采用24 h持續(xù)滴注，即1 g，持續(xù)滴注8h，q8h進(jìn)行治療。③頭孢曲松屬于時(shí)間依賴性抗菌藥，本應(yīng)1 d多次給藥，由于半衰期7.6～8.3 h，給藥次數(shù)有別與其他頭孢類(lèi)，即一天一次給藥[15-16]。根據(jù)說(shuō)明書(shū)，成人常用劑量一次1～2 g，qd;重癥感染劑量可增至4 g，qd。根據(jù)《桑福德抗微生物治療指南（第46版）》，治療化膿性腦膜炎，頭孢曲松可以2 g，q12h，其他感染仍是一天1次給藥。臨床藥師給臨床醫(yī)生建議為頭孢曲松（4 g，ivgtt，qd），醫(yī)生考慮頭孢菌素類(lèi)藥物一般一天多次給藥，因此醫(yī)生未采納，而是采用2 g，ivgtt，q12h，但是因頭孢曲松半衰期長(zhǎng)，1次/d給藥即能達(dá)到較好療效，因此本例不建議一天2次給藥。

3.3 抗菌藥物血藥濃度的監(jiān)護(hù)

在抗感染的過(guò)程中，患者使用抗革蘭陽(yáng)性菌的主要藥物為替考拉寧和萬(wàn)古霉素，由于這兩個(gè)藥物血藥濃度直接影響療效或不良反應(yīng)，所以患者在使用過(guò)程中需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。根據(jù)指南[17]，當(dāng)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度低于10 mg/L時(shí)，金黃色葡萄球菌對(duì)該藥耐藥風(fēng)險(xiǎn)升高，規(guī)定萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)高于10 mg/L的目的是避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。但萬(wàn)古霉素血藥谷濃度高于30 mg/L可增加腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)規(guī)定[18]，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)在10～20 mg/L，重癥感染患者血藥谷濃度應(yīng)在15～20 mg/L。血藥濃度監(jiān)測(cè)可以指導(dǎo)萬(wàn)古霉素調(diào)整劑量，應(yīng)在第4次給藥前30 min，測(cè)定該藥血藥谷濃度。有文獻(xiàn)報(bào)道替考拉寧血清谷濃度小于10 μg/mL為未達(dá)標(biāo)的治療濃度，10～20 μg/mL為治療革陽(yáng)性菌感染的有效濃度，20～60 μg/mL為治療嚴(yán)重金葡菌感染包括心內(nèi)膜炎的有效濃度，大于60 μg/mL為產(chǎn)生毒性的血藥濃度[19-20]。為達(dá)到最佳治療效果及避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)密切關(guān)注患者的血藥濃度和腎功能，及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

臨床藥師認(rèn)為：該患者診斷為感染性休克，經(jīng)驗(yàn)性給予替考拉寧抗革蘭陽(yáng)性菌，第5劑給藥前30 min，抽血測(cè)定該藥血藥谷濃度，結(jié)果為7.62 μg/mL，未達(dá)標(biāo)，理論上，為了達(dá)到有效血藥濃度，應(yīng)增加劑量，而當(dāng)時(shí)考慮患者革蘭陽(yáng)性菌感染證據(jù)不足，因此停用該藥物。對(duì)于感染性休克患者，初始給予替考拉寧是不合理，由于替考拉寧比萬(wàn)古霉素起效慢，應(yīng)選擇萬(wàn)古霉素。入院第11天患者體溫和白細(xì)胞升高，考慮導(dǎo)管相關(guān)感染，加用萬(wàn)古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天患者體溫仍高，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度：11.74 mg/L，未達(dá)標(biāo)。臨床藥師考慮該患者CrCl >130 mL/（min·1.73 m2），萬(wàn)古霉素是水溶性藥物，會(huì)導(dǎo)致該藥排泄和表觀分布容積增加，最終使萬(wàn)古霉素血藥濃度降低。臨床藥師在考慮患者腎功能的基礎(chǔ)上，把萬(wàn)古霉素每天劑量調(diào)整為3 g，采用1 g，持續(xù)滴注8 h，q8h，萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥為20.26 mg/L，與估算濃度相近，最終達(dá)標(biāo)。

3.4 藥物不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)

患者在抗感染過(guò)程中，使用了美羅培南、替考拉寧、萬(wàn)古霉素和頭孢曲松，根據(jù)說(shuō)明書(shū)，這些藥物的主要不良反應(yīng)為皮膚過(guò)敏和消化道反應(yīng)等。臨床藥師在整個(gè)藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，未見(jiàn)這些不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師認(rèn)為：患者合并多種感染，使用的藥物比較復(fù)雜，因此在使用這些藥物的過(guò)程中要密切觀察是否有皮膚過(guò)敏、消化道反應(yīng)等，一旦發(fā)生，應(yīng)減量或停藥，嚴(yán)重者應(yīng)對(duì)癥處理。

4 小結(jié)

本文就1例傷寒沙門(mén)菌血流感染合并疑似導(dǎo)管相關(guān)感染進(jìn)行監(jiān)護(hù)，主要監(jiān)護(hù)該例患者的感染治療、抗菌藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)、抗菌藥物劑量調(diào)整和藥物不良反應(yīng)等，過(guò)程中患者的感染得到控制，沒(méi)有發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。目前傷寒沙門(mén)菌感染和導(dǎo)管相關(guān)感染的治療策略主要是預(yù)防，對(duì)于擬診或確診的傷寒沙門(mén)菌感染患者要根據(jù)指南治療。臨床藥師要根據(jù)患者的臨床癥狀和生理變化進(jìn)行抗菌藥物的調(diào)整，要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)治療藥物的療效和安全性。增加美羅培南的劑量和延長(zhǎng)滴注時(shí)間，臨床藥師需監(jiān)護(hù)患者的肝腎功能和該藥的不良反應(yīng)。對(duì)于重癥患者，在使用萬(wàn)古霉素時(shí)，由于該類(lèi)患者的肌酐清除率和表觀分布容積增加，會(huì)導(dǎo)致萬(wàn)古霉素達(dá)不到有效的血藥濃度，可以通過(guò)增加萬(wàn)古霉素的劑量或延長(zhǎng)滴注時(shí)間提高血藥濃度，重點(diǎn)監(jiān)護(hù)皮膚過(guò)敏和肝腎功能。對(duì)于使用萬(wàn)古霉素或替考拉寧的患者，臨床藥師要建議血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)劑量調(diào)整。對(duì)于該病例，臨床藥師提供了合理化用藥建議，根據(jù)患者的病情變化適時(shí)調(diào)整抗感染治療方案，為患者提供藥學(xué)服務(wù)，取得了良好效果。

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（收稿日期：2018-16-12? 本文編輯：蘇? ?暢）