長(zhǎng)期管理是降低子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的關(guān)鍵

潘鋒

以“健康中國(guó)，婦女健康”為主題的“2018年林巧稚婦產(chǎn)科學(xué)論壇暨第十四屆婦產(chǎn)科華潤(rùn)會(huì)議”日前在北京舉行，本次論壇理論聯(lián)系臨床實(shí)際，突出人文理念，覆蓋了我國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)臨床內(nèi)容，以專題講座、病例分析、專家面對(duì)面等多種形式開(kāi)展學(xué)術(shù)交流。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦科冷金花教授在題為“子宮內(nèi)膜異位癥的長(zhǎng)期管理”的報(bào)告中分享了子宮內(nèi)膜異位癥（EM）診療研究的最新進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性病，腹腔鏡手術(shù)是重要的治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題，長(zhǎng)期管理是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。

術(shù)后復(fù)發(fā)是常見(jiàn)問(wèn)題

冷金花教授首先介紹說(shuō)，子宮內(nèi)膜異位癥（簡(jiǎn)稱“內(nèi)異癥”）是女性生育年齡的常見(jiàn)病，近年來(lái)發(fā)病率呈明顯增高趨勢(shì)，育齡期婦女的患病率高達(dá)10%至15%，婦科手術(shù)中有5%至10%被發(fā)現(xiàn)存在內(nèi)異癥，80%內(nèi)異癥患者合并明顯痛經(jīng)，50%內(nèi)異癥患者合并不孕。根據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，慢性盆腔疼痛的女性中80%存在內(nèi)異癥，10個(gè)不孕婦女中30%至40%是因內(nèi)異癥所致。

自1927年Sampson定義內(nèi)異癥至今90年來(lái)，內(nèi)異癥的診治經(jīng)歷了一個(gè)不平凡的發(fā)展過(guò)程，人們對(duì)內(nèi)異癥的認(rèn)識(shí)也從生育年齡婦女的常見(jiàn)病擴(kuò)展到世界范圍內(nèi)的社會(huì)問(wèn)題和健康問(wèn)題，從卵巢“巧克力囊腫”發(fā)展到分布廣泛、形式各樣的“盆腔沙塵暴”，從經(jīng)典的經(jīng)血逆流理論發(fā)展到“在位內(nèi)膜決定論”，再到“源頭治療”的多種學(xué)說(shuō)互為補(bǔ)充，特別是在治療方面，從根治性手術(shù)發(fā)展到緩解疼痛，改善生育，綜合治療，長(zhǎng)期管理的治療理念。這些變化體現(xiàn)了近年來(lái)人們對(duì)生命、器官、生育、人性、個(gè)體的觀念改變和進(jìn)步，改善患者生活質(zhì)量成為內(nèi)異癥治療的核心內(nèi)容，新的診治觀念勢(shì)必改變和優(yōu)化臨床實(shí)踐，讓更多患者獲益。

冷金花教授說(shuō)，內(nèi)異癥引起的疼痛和不育等問(wèn)題嚴(yán)重影響婦女的健康和生活質(zhì)量，所帶來(lái)的臨床問(wèn)題形式多樣，預(yù)測(cè)困難，目前還沒(méi)有一種好的分子生物學(xué)方法可用來(lái)預(yù)測(cè)內(nèi)異癥復(fù)發(fā)。內(nèi)異癥危害女性生活質(zhì)量，但不改變預(yù)期壽命，因此內(nèi)異癥不同于惡性腫瘤復(fù)發(fā)，治療需要更加個(gè)體化。內(nèi)異癥威脅女性生育水平，輔助生育結(jié)局更差，因此對(duì)年輕婦女不提倡反復(fù)手術(shù)。反復(fù)手術(shù)可造成卵巢儲(chǔ)備功能下降，藥物治療本身不能改善妊娠率。40歲以上較大年齡的內(nèi)異癥患者惡變機(jī)會(huì)可能增加，尤其是卵巢內(nèi)膜異位囊腫的患者更要警惕惡變問(wèn)題。

冷金花教授介紹，近10年來(lái)得益于腹腔鏡手術(shù)及外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)展，內(nèi)異癥治療手術(shù)水平已有了長(zhǎng)足提高。微創(chuàng)手術(shù)逐漸拓展到過(guò)去的只能開(kāi)腹手術(shù)的范圍，國(guó)內(nèi)外腹腔鏡下深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥（DIE），特別是輸尿管、腸道內(nèi)異癥切除的報(bào)道越來(lái)越多，手術(shù)并發(fā)癥也逐漸下降。手術(shù)是內(nèi)異癥最基本的治療方法，手術(shù)能夠明確診斷，切除病灶，但在手術(shù)技術(shù)不斷提高的背景下，術(shù)后復(fù)發(fā)依然是困擾患者最大的問(wèn)題。無(wú)論是疼痛復(fù)發(fā)還是囊腫復(fù)發(fā)，2年復(fù)發(fā)率約為20%，因此人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到內(nèi)異癥不是一個(gè)“一刀切”的疾病，盡管它為良性但極易復(fù)發(fā)，因此也將其稱為“良性癌”或“不可治愈的疾病”。以往文獻(xiàn)中報(bào)道的復(fù)發(fā)率差別很大，如以疼痛為主要觀察指標(biāo)的研究，復(fù)發(fā)率差異明顯，而以囊腫或病灶為主要觀察指標(biāo)的研究，復(fù)發(fā)率差異也很大，這與復(fù)發(fā)的定義、內(nèi)異癥的類型、外科手術(shù)及術(shù)后藥物干預(yù)、疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)行手術(shù)的醫(yī)院級(jí)別和手術(shù)醫(yī)生技能等很多因素有關(guān)。

冷金花教授還介紹了北京協(xié)和醫(yī)院開(kāi)展的內(nèi)異癥復(fù)發(fā)相關(guān)研究情況。他們以囊腫為觀察指標(biāo)，對(duì)613例卵巢囊腫前瞻性系統(tǒng)評(píng)估和隨訪3年，卵巢囊腫復(fù)發(fā)率為5.8%，術(shù)后自然妊娠率為30.1%，雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)中位時(shí)間為31個(gè)月，單側(cè)復(fù)發(fā)中位時(shí)間為39個(gè)月;以疼痛為觀察指標(biāo)，隨訪533例中重度痛經(jīng)lap手術(shù)后2年疼痛復(fù)發(fā)率為7.8%，5年疼痛復(fù)發(fā)率為19.8%，直腸型DIE患者2年疼痛復(fù)發(fā)率為14.2%。薈萃分析既往的研究結(jié)果，內(nèi)異癥2年復(fù)發(fā)率為19.1%;5年復(fù)發(fā)率為40%至50%，疼痛的復(fù)發(fā)率高于囊腫的復(fù)發(fā)率。但目前缺乏5年以上的研究數(shù)據(jù)，近年來(lái)也缺乏大樣本、高質(zhì)量的關(guān)于內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的臨床研究。

規(guī)范手術(shù)治療

冷金花教授介紹，影響內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的主要因素包括，既往子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)史、雙側(cè)盆腔病變、左側(cè)盆腔病變、后穹隆觸痛結(jié)節(jié)、術(shù)后rAFS評(píng)分高、術(shù)后孕次、術(shù)后應(yīng)用孕激素治療6個(gè)月和年齡因素等。內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的高危因素有，年輕患者、僅有一側(cè)病灶、rAFS分期、rAFS大于70分、囊腫大小、術(shù)前嚴(yán)重的盆腔疼痛、未懷孕、術(shù)前藥物治療、初次手術(shù)徹底性、手術(shù)范圍和痛性結(jié)節(jié)等。此外，盆腔致密粘連、后陷凹封閉、深部結(jié)節(jié)、陰道直腸膈病灶、輸卵管受損、伴子宮腺肌病等也是內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的高危因素。同時(shí)，內(nèi)異癥復(fù)發(fā)高危因素也與干預(yù)方式有關(guān)，如術(shù)后僅觀察的復(fù)發(fā)率高于術(shù)后用藥治療，有病灶殘留的復(fù)發(fā)率高于病灶切除，重度病變的復(fù)發(fā)率高于輕度病變，不同部位內(nèi)異癥復(fù)發(fā)率也不盡相同，其中深部浸潤(rùn)型復(fù)發(fā)率最高。

同時(shí)，手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)性和術(shù)后的生活質(zhì)量也逐漸引起了學(xué)者們的注意。內(nèi)異癥手術(shù)并不適用于所有DIE患者，總的趨勢(shì)是更理性、更人性化、更強(qiáng)調(diào)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)最小化和患者獲益最大化，也建議對(duì)困難的DIE手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的專科醫(yī)生接診和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作。例如北京協(xié)和醫(yī)院研究了DIE主要位于后盆腔的解剖分布特點(diǎn)，報(bào)道了DIE與疼痛的密切關(guān)系和保守性腹腔鏡手術(shù)治療DIE相關(guān)疼痛的長(zhǎng)期療效。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者也相繼報(bào)道保守性手術(shù)治療直腸DIE，長(zhǎng)期隨訪患者生活質(zhì)量?jī)?yōu)于根治性腸段切除。北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)102例陰道直腸隔DIE行部分切除聯(lián)合藥物治療，患者生活質(zhì)量的長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果也支持對(duì)內(nèi)異癥長(zhǎng)期管理臨床效果好，患者生活質(zhì)量滿意，不良反應(yīng)少，是一種安全有效的聯(lián)合治療長(zhǎng)期管理模式，這一研究也為內(nèi)異癥患者保守性手術(shù)長(zhǎng)期管理的可行性和有效性提供了有力支持的證據(jù)。

冷金花教授強(qiáng)調(diào)，內(nèi)異癥手術(shù)時(shí)機(jī)和術(shù)式的選擇需更規(guī)范，手術(shù)指征和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇更為嚴(yán)格，并強(qiáng)調(diào)術(shù)前生育力評(píng)估的重要性。目前，內(nèi)異癥不育機(jī)制仍然不明，對(duì)于合并不育的卵巢囊腫型內(nèi)異癥，每一次手術(shù)除了剝離囊腫，還不可避免地會(huì)對(duì)卵巢功能造成破壞，因此對(duì)于未生育的卵巢囊腫型內(nèi)異癥患者，選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，術(shù)后長(zhǎng)期管理，延緩復(fù)發(fā)，指導(dǎo)生育就顯得非常重要。對(duì)合并不育的內(nèi)異癥患者，首先應(yīng)該進(jìn)行生育力評(píng)估而不是直接手術(shù)，手術(shù)治療只是不育治療中的一部分，術(shù)后的輔助生育更為重要。同時(shí)，對(duì)于復(fù)發(fā)型內(nèi)異癥，越來(lái)越多的醫(yī)師明確反對(duì)多次反復(fù)手術(shù);合并不育的DIE手術(shù)對(duì)改善生育的作用近年來(lái)爭(zhēng)議較多，2015年Capelle等的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，合并不育的DIE患者病灶未切除、部分切除和完全切除三組之間，體外受精胚胎移植（IVF）成功率和分娩率無(wú)明顯差異，因此對(duì)DIE不育患者是先進(jìn)行手術(shù)還是直接輔助生育尚需進(jìn)一步研究。此外，要規(guī)范手術(shù)分離粘連、止血技巧，對(duì)于卵巢異位囊腫剝離熟悉正確解剖層次可以大大減少卵巢創(chuàng)面出血，從而減少電凝止血。

持續(xù)整個(gè)生育年齡

冷金花教授介紹，隨著對(duì)內(nèi)異癥認(rèn)識(shí)的不斷深入，內(nèi)異癥的長(zhǎng)期管理內(nèi)容也從經(jīng)驗(yàn)性治療藥物、手術(shù)或二線藥物治療發(fā)展到長(zhǎng)期藥物治療和管理。醫(yī)學(xué)界更加清晰地認(rèn)識(shí)到內(nèi)異癥病灶的多樣性、復(fù)雜性、難治性。內(nèi)異癥從青春期開(kāi)始直至整個(gè)生育年齡持續(xù)近40年，加上近年來(lái)對(duì)內(nèi)異癥惡變及內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌的重視，內(nèi)異癥被認(rèn)為是一個(gè)諸多臨床問(wèn)題的集合體或類似“癥候群”，在患者的不同年齡階段臨床表現(xiàn)重點(diǎn)不同。

青少年內(nèi)異癥癥狀更隱匿、更不典型，診斷延遲在青少年內(nèi)異癥患者中也最為突出，世界各國(guó)的報(bào)道平均診斷延遲8年至10年，因此對(duì)青少年內(nèi)異癥提高診斷率最為緊迫。年輕育齡期女性內(nèi)異癥患者主要表現(xiàn)為以痛經(jīng)為主的各種疼痛、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫;而在有生育要求的患者中，不育則是突出的矛盾;在絕經(jīng)期患者中，惡變是需要高度警惕的問(wèn)題。因此，面對(duì)諸多紛繁的、相互關(guān)聯(lián)的內(nèi)異癥臨床問(wèn)題，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到這一良性疾病治療的復(fù)雜性，認(rèn)識(shí)到“以臨床問(wèn)題為導(dǎo)向，以患者為中心，分年齡階段處理”的必要性和重要性，這也是內(nèi)異癥長(zhǎng)期管理的重要內(nèi)容。

冷金花教授認(rèn)為，青少年內(nèi)異癥患者重在痛經(jīng)的藥物治療;年輕內(nèi)異癥患者初治手術(shù)要更加規(guī)范和全面，要注重卵巢功能保護(hù)和術(shù)后長(zhǎng)期管理，減少?gòu)?fù)發(fā)是關(guān)鍵;不育內(nèi)異癥患者的診治要求術(shù)前強(qiáng)調(diào)生育力評(píng)估，輔助生育治療更重于手術(shù);復(fù)發(fā)內(nèi)異癥患者綜合治療更好，反復(fù)手術(shù)會(huì)造成卵巢功能下降以及出現(xiàn)潛在各種手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn);圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期內(nèi)異癥患者需要警惕惡變問(wèn)題，手術(shù)應(yīng)以減少?gòu)?fù)發(fā)和防止惡變?yōu)橹饕康?。冷金花教授表示，提高患者生活質(zhì)量，解決不同年齡段患者的最主要臨床問(wèn)題是內(nèi)異癥治療的終極目標(biāo)，只有充分理解和真正做好分階段處理，分層次治療，才能面對(duì)內(nèi)異癥這一錯(cuò)綜復(fù)雜的臨床問(wèn)題始終保持思路清晰，才能在患者的各個(gè)年齡階段帶給她們最需要的獲益。

冷金花教授強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)在人們對(duì)內(nèi)異癥有了新的再認(rèn)識(shí)，內(nèi)異癥是一種像高血壓、糖尿病一樣需要長(zhǎng)期管理的慢性病，通過(guò)手術(shù)治療可以緩解內(nèi)異癥疼痛，但停止治療后內(nèi)異癥容易復(fù)發(fā)，因此內(nèi)異癥應(yīng)該被看作是一種需要最大限度地使用藥物，避免反復(fù)手術(shù)，終身管理的慢性病。內(nèi)異癥被認(rèn)為是一種“可管理的疾病”并不是要否認(rèn)其復(fù)發(fā)的特性，而是要采用一種更積極、更有計(jì)劃、更整體、更有序的治療模式，更強(qiáng)調(diào)術(shù)后的整體管理和綜合治療，從根本上來(lái)說(shuō)這是內(nèi)異癥治療理念上最大的進(jìn)步。臨床實(shí)踐證明，長(zhǎng)期管理對(duì)減少疼痛復(fù)發(fā)是有益的，結(jié)果也是令人滿意的。

藥物治療是重要方向

冷金花教授說(shuō)，長(zhǎng)期以來(lái)，延緩或減少術(shù)后復(fù)發(fā)是內(nèi)異癥管理中亟待解決的重要問(wèn)題。內(nèi)異癥是一種性激素依賴性疾病，激素依賴也是內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。如果手術(shù)病灶沒(méi)有切除干凈或有異位病灶，只要誘因還在，在術(shù)后停藥或術(shù)后雌激素刺激下，原有殘留病灶就會(huì)“復(fù)燃”，因此減少內(nèi)異癥復(fù)發(fā)重在初始治療，并重視藥物的持續(xù)鞏固治療和管理。藥物治療是內(nèi)異癥長(zhǎng)期管理的重要方向。

2012年發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧與Meta分析觀察了術(shù)后隨訪2年以上的復(fù)發(fā)率，分析了4項(xiàng)內(nèi)異癥囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)率情況，術(shù)后至少服用COC 12個(gè)月以上的患者與未服藥患者比較，結(jié)果顯示術(shù)后堅(jiān)持COC長(zhǎng)期維持治療，顯著減少子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，36個(gè)月累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)、絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低47%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低80%;術(shù)后GnRH-a治療后，COC長(zhǎng)期維持治療可預(yù)防復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期內(nèi)分泌維持治療患者是獲益的。

2014年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于卵巢囊腫腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)情況的研究顯示，手術(shù)年齡是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著因素，術(shù)后激素藥物治療可延緩復(fù)發(fā)，因此如果無(wú)懷孕需求或其他不良反應(yīng)，建議術(shù)后長(zhǎng)期進(jìn)行藥物治療以預(yù)防復(fù)發(fā)，對(duì)于術(shù)后未進(jìn)行藥物治療的患者建議最長(zhǎng)隨訪至5年。子宮內(nèi)膜異位癥全球指南也強(qiáng)調(diào)了術(shù)后藥物治療可以最大限度地減少?gòu)?fù)發(fā)。

冷金花教授介紹，目前內(nèi)異癥治療有了更多的藥物選擇，包括非甾體類抗炎藥、口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）、高效孕激素、雄激素衍生物、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等，相關(guān)臨床研究和報(bào)道都顯示手術(shù)聯(lián)合藥物治療和長(zhǎng)期管理的良好前景。

冷金花教授認(rèn)為，臨床醫(yī)師要熟悉各類藥物的藥理作用及不良反應(yīng)，目光不能局限于一種藥物的長(zhǎng)期治療。長(zhǎng)期治療不是簡(jiǎn)單的延長(zhǎng)用藥時(shí)間，而是一種有計(jì)劃、有評(píng)價(jià)、有目標(biāo)的綜合治療策略。要根據(jù)病人的需求和病人的具體情況選擇和調(diào)整用藥，不同階段使用不同藥物，將人性化個(gè)體化精神貫穿治療全過(guò)程，不同藥物的“序貫應(yīng)用”可能是未來(lái)子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期藥物管理的趨勢(shì)。

冷金花教授指出，長(zhǎng)期管理不僅僅是藥物的合理應(yīng)用，綜合治療才是長(zhǎng)期管理的核心內(nèi)容。如果醫(yī)師把長(zhǎng)期管理等同于藥物治療，其治療效果也是狹隘和短期的，因此必須從思想上認(rèn)識(shí)到綜合治療的精髓。長(zhǎng)期管理貫穿患者的青春期、生育期和圍絕經(jīng)期，更注重患者生活質(zhì)量的管理和生育力的保護(hù)，這也是近年來(lái)子宮內(nèi)膜異位癥診治觀念另一方面較大的進(jìn)展。各國(guó)的最新指南都相繼更新了子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)生育力保護(hù)和促進(jìn)生育的治療，我國(guó)2015年第二版診治指南中保護(hù)生育治療更為具體。

冷金花教授最后說(shuō)，內(nèi)異癥是一種“可管理良性疾病”，近年來(lái)內(nèi)異癥診治觀念發(fā)生了巨大變革，這些理念的變革正是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、整合醫(yī)學(xué)發(fā)展的時(shí)代背景下對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的認(rèn)識(shí)的不斷深入和對(duì)個(gè)體人更敬畏更尊重的結(jié)果。中國(guó)學(xué)者在內(nèi)異癥基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐方面作出了巨大貢獻(xiàn)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥專業(yè)委員會(huì)不久后將推出子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期管理的專家共識(shí)，科技部“十三·五”重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃—子宮內(nèi)膜異位癥病因?qū)W及臨床防治研究也于2017年啟動(dòng)，期望未來(lái)用中國(guó)的大數(shù)據(jù)為內(nèi)異癥的長(zhǎng)期管理診治提供更多的依據(jù)、更好的理念，更好地為內(nèi)異癥患者服務(wù)。

專家簡(jiǎn)介

冷金花，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科教授，長(zhǎng)期從事子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌腺癥以及婦科微創(chuàng)手術(shù)等的研究和診療工作。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)中青年委員，婦產(chǎn)科分會(huì)婦科內(nèi)鏡學(xué)組委員兼秘書等。承擔(dān)及完成國(guó)家自然科學(xué)基金和多項(xiàng)省部級(jí)課題，負(fù)責(zé)科技部國(guó)家科技“十一·五”支撐計(jì)劃“婦科微創(chuàng)手術(shù)規(guī)范化診治”等研究，曾獲得2004年度北京市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、2006年度國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和多項(xiàng)院校獎(jiǎng)，近5年在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文百余篇。