糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭應用現(xiàn)狀的新認識

劉娜 東冰 李春霞 高紅艷 白蕭蕭 徐光華 何英利 趙英仁

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償期，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。其發(fā)展迅速，病情兇險，并發(fā)癥多，嚴重危害著人類的健康。肝衰竭的臨床治療尚無突破性進展，總的來說有一般內(nèi)科綜合、人工肝及肝移植治療。人工肝通過體外的裝置清除內(nèi)毒素、補充必須物質(zhì)等作用機制為肝細胞再生和肝功能恢復創(chuàng)造了有利的條件，但人工肝也只是對部分患者有效；肝移植是經(jīng)內(nèi)科和人工肝治療后效果不佳患者的最有效、最根本的治療手段，但由于各種禁忌證、高費用及供肝的缺乏，多數(shù)患者仍然不能得到有效的救治。作為可選擇治療手段的糖皮質(zhì)激素，臨床中主要用于抗炎、抗病毒、抗休克以及免疫抑制。故因其具有很強的抗炎作用(抑制毛細血管擴張，減輕滲出和水腫，同時減少白細胞的吞噬和浸潤，而減輕炎癥癥狀)和免疫抑制功能(抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理; 促進淋巴細胞的破壞和解體，促進其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細胞數(shù)量; 抑制B淋巴細胞向漿細胞的轉化，減少抗體生成; 抑制淋巴因子，進而抑制了炎癥反應[2]。數(shù)十年來一直被國內(nèi)外學者用于治療急性、亞急性和慢加急性肝衰竭，關于自身免疫性肝炎、酒精性肝病所引起的肝衰竭，激素的應用已有一定的共識。但其他原因所致的肝衰竭關于激素應用的時機、類型、劑量與療程目前爭論較多，故本文擬對糖皮質(zhì)激素在其他原因所致的肝衰竭中的應用現(xiàn)狀作一簡要綜述。

一、 治療時機

目前對于糖皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應用時機尚存在不同意見。我國《肝衰竭診治》指南指出[1]，其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，也可酌情使用(III)。可以看出其推薦意見極低?？赡艿脑蚴歉嗡ソ甙l(fā)生的前期和早期以肝細胞廣泛水腫變性為主，肝細胞壞死較輕，中期以肝實質(zhì)細胞廣泛壞死為主，晚期在肝實質(zhì)細胞廣泛壞死的基礎上出現(xiàn)不同程度的肝細胞再生及纖維組織增生。肝實質(zhì)細胞水腫變性是可逆的，但肝實質(zhì)細胞壞死不可逆；只有在肝實質(zhì)細胞廣泛水腫變性且肝組織壞死較輕時，快速抑制過強免疫應答及肝組織炎性反應、增強肝細胞保護功能，才有可能阻止大量水腫變性的肝實質(zhì)細胞進一步壞死，從而阻止肝衰竭的發(fā)生和疾病進展[3]。故早期應用即有肝衰竭的傾向時就及早應用糖皮質(zhì)激素，不僅頓挫過激的免疫反應，對全身炎癥反應的頓挫有助于提高肝衰竭患者的生存率。中國學者們甚至提出了“肝衰竭前期”這一概念[1]。其診斷標準為：(1)極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；(2)黃疸升高(TBil≥51 μmol/L，但≤171 μmol/L，且每天上升≥17.1 μmol/L；(3)有出血傾向，40%40%或INR<1.5[4]?！案嗡ソ咔捌凇薄ⅰ奥蛹毙愿嗡ソ咔捌凇本鶑娬{(diào)早期治療的重要性。因此，應盡早對無禁忌證的肝衰竭前期及早期患者進行糖皮質(zhì)激素治療[5]，以及早控制疾病進展，改善患者的預后，降低病死率。也有學者認為當慢性乙肝(CHB)急性發(fā)作后，可出現(xiàn)較重的、威脅生命的肝炎，須及時應用激素治療，我國香港與日本學者將此情況定義為“CHB嚴重急性加重”[6-8]，其診斷標準為：(1)確診為 CHB；(2)PTA<正常對照60%，TBil>51.3 μmol/L，ALT>300 U/L。Li等[9]發(fā)現(xiàn)及早應用激素是改善HBV相關肝衰竭預后的重要因素之一；Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)肝衰竭前期患者應用地塞米松治療可以明顯改善預后。在臨床實際工作中，如何準確把握治療切入點呢？有報道診斷肝衰竭2周后是引入激素的評價治療反應的關鍵點[11-12]，此時應用激素轉氨酶及病情恢復較好；也有人認為可依據(jù)生化數(shù)據(jù)：高水平的AST、ALT和LDH，以及高AST/ALT比值，反映肝小葉區(qū)較強和較早的肝損害，因為AST分布在肝小葉上，半衰期較短，而ALT主要分布于門靜脈周圍，半衰期較長[3, 13]。PTA也是激素使用時機的判定指標之一，盡可能早期應用，就有盡可能縮短激素治療時間的可能[14]。報道PTA為40%～60%，TBil>171 μmol/L和(或)每天上升>17.1 μmol/L者，結果顯示存活組與對照組3個月的累積生存率為84.00%對61.54%(P<0.05)[15]。那么在肝衰竭病程中期呢？雖病情發(fā)展迅猛，為了阻止肝衰竭病程向晚期發(fā)展，臨床上應慎重選用激素治療。在肝衰竭晚期(出現(xiàn)肝性腦病、腹水、感染或出血等)，不宜應用激素，尤其是處于終末期，用則利少弊多，故肝病越重治療則無效[16]。孟慶華[15]指出，把握時機對患者病情轉歸非常重要，特別是首診醫(yī)生，年齡、病情、并發(fā)癥都需要考慮。病程<2周、年齡≤60歲、肝酶較高(ALT>1 000 U/L) 、TBil在10～20×ULN、PTA≥30%、MELD評分<28分、無明顯感染征象、肝性腦?、蚱谝韵隆o肝腎綜合征趨勢，這些患者如果應用激素治療可能受益更多。

二、 藥物類型

糖皮質(zhì)激素目前按作用時間分類: 可分為短效、中效與長效三類。短效藥物如氫化可的松和可的松，作用時間多在8～12小時；中效藥物如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍，作用時間多在 12～36小時；長效藥物如地塞米松、倍他米松，作用時間多在36～54小時。在肝病治療時，一般不宜用氫化可的松注射液，因其是溶于50%的乙醇溶媒中；潑尼松需要在肝臟轉化成潑尼松龍，所以，嚴重肝病時宜用潑尼松龍口服。強的松龍優(yōu)于強的松，后者需在體內(nèi)經(jīng)肝臟轉換為強的松龍才能發(fā)揮作用；地塞米松則不受肝功能的限制。地塞米松抗炎作用最強，甲潑尼龍的免疫抑制作用最強。故在肝衰竭治療中，該如何選擇呢？有人主張早期宜選用經(jīng)靜脈迅速發(fā)揮作用且無需經(jīng)肝臟代謝即具有生理活性的中、長效類糖皮質(zhì)激素(如甲基強的松龍和地塞米松)，中后期可改用口服潑尼松龍片，這樣既能在疾病早期迅速抑制過強的免疫反應對肝細胞的大量破壞，也能對疾病中后期肝細胞再生提供有利的生理環(huán)境[5]。因甲基強的松龍具有強大的免疫抑制作用，故李林芳等[17]研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒誘發(fā)機體產(chǎn)生的超強免疫應答在早期肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，治療組在對照組的基礎上加用甲基強的松龍，治療組病死率減低，并且ALT、TBil、PTA改善均較對照組明顯。日本學者Kotohl 等[18]把急性肝衰竭患者分為2組，17例經(jīng)肝動脈給予甲潑尼龍，治愈13例，死亡2例，另2例接受肝移植手術，并未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。肝衰竭發(fā)生中一個重要的機制是促炎性細胞因子促進炎癥反應早期的組織破壞，大量肝壞死觸發(fā)先天性免疫應答，隨后炎癥細胞募集，加重了最初的肝損傷。地塞米松抗炎作用最強，能有效抑制炎癥反應，且研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可以通過上調(diào)P-糖基化蛋白表達，抑制腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體介導的肝細胞凋亡，這為激素治療肝衰竭提供進一步的理論依據(jù)[19]。張野等[20]對肝衰竭患者給予地塞米松治療，結果顯示激素治療組患者在黃疸消退時間、消化道癥狀消退時間、TBil及凝血酶原時間均明顯低于對照組，繼發(fā)感染、消化道出血、肝腎綜合征的發(fā)生率也低于對照組，而生存率、好轉率則明顯高于對照組；張輝艷等[21]通過分析地塞米松治療56例HBV相關pre-ACLF患者相比對照組取得較好的應答率；汪萌等[22]研究發(fā)現(xiàn)在治療重型肝炎肝衰竭患者中，小劑量地塞米松(5 mg) 或許在提高短期生存率、治療有效率方面有較為出色的效果，而潑尼松龍聯(lián)用腺苷蛋氨酸在提高患者長期生存率方面效果較為突出。故中效、長效的糖皮質(zhì)激素在肝衰竭中療效及安全性更高，更會得到肝病專家的青睞。

三、用藥方式(劑量與療程)

藥理劑量的糖皮質(zhì)激素必須根據(jù)疾病的性質(zhì)、嚴重程度、預后情況及患者的個體情況來考慮。一般認為給藥劑量(潑尼松為例) 可分為以下幾種情況[23]：(1)維持量：2.5～15.0 mg/d；(2)小劑量：<0.5 mg·kg-1·d-1；(3)中等量：0.5～1.0 mg·kg-1·d-1；(4)大劑量：>1.0 mg·kg-1·d-1；(5)沖擊量：(以甲潑尼龍為例)7.5～30.0 mg·kg-1·d-1。據(jù)治療疾病目的和病種的不同，糖皮質(zhì)激素給藥方式分為：(1)沖擊治療：療程<5 d。(2)短程治療：療程<1個月，包括應激性治療。(3)中程治療：療程<3個月。(4)長程治療：療程>3個月。(5)終身替代治療。在肝衰竭治療方面，目前激素用法不一，有主張大劑量、短療程糖皮質(zhì)沖擊療法，有主張中劑量逐漸減量的長程療法，也有主張應用小劑量、間隔給藥。如有的主張大劑量，Keiichi等[13]給予肝衰竭患者糖皮質(zhì)激素脈沖治療，每天用1 000毫克甲基強的松龍(MPSL)治療3 d，然后根據(jù)治療反應減少劑量的MPSL。例如，500 mg/d的MPSL 3 d，然后250 mg/d的MPSL 3 d，發(fā)現(xiàn)能取得較好的治療效果；同樣，有認為大劑量糖皮質(zhì)激素和核苷類(NA)的引入可以顯著地逆轉在臨床早期使用的慢性乙型肝炎肝衰竭患者的“臨床嚴重、威脅生命”的病情惡化[24-25]。李林芳等[17]研究發(fā)現(xiàn)，治療組在對照組的基礎上加用甲基強的松龍1 mg/kg·d靜脈滴注，3 d后逐漸減量，激素治療2周后停用，采用甲基強的松龍治療早期肝衰竭取得了良好的療效，治療組病死率減低，并且ALT、TBil、PTA改善均較對照組明顯。趙娟等[26]研究30例與HBV相關的ACLF接受甲強龍(MP)治療的患者：1 mg/kg·d(平均80 mg/d)MP靜脈滴注前3 d，其后0.75 mg/kg·d(平均60 mg/d)連續(xù)靜脈滴注第二個3 d，然后0.5 mg/kg·d(平均40 mg/d)靜脈滴注至第三個3 d結束。監(jiān)測了MP治療對入選患者生存率的影響，發(fā)現(xiàn)MP組在28 d隨訪結束時生存率明顯高于對照組。張野等[20]研究給予肝衰竭患者地塞米松10 mg，1次/d，靜脈注射，維持2 d，然后減量至5 mg，1次/d，靜脈注射，維持2 d，最后減量至2 mg，1次/d，靜脈注射，維持3 d后停藥。結果顯示激素治療組患者在黃疸消退時間、消化道癥狀消退時間、TBil及凝血酶原時間均明顯低于對照組，繼發(fā)感染、消化道出血、肝腎綜合征的發(fā)生率也低于對照組，而生存率、好轉率則明顯高于對照組。汪萌等[22]研究發(fā)現(xiàn)在治療重型肝炎肝衰竭患者中，小劑量地塞米松(5 mg) 或許在提高短期生存率、治療有效率方面有較為出色的效果。Fujiwara 等[3]則探討了更大劑量的激素應用于病毒相關性肝衰竭的價值，發(fā)現(xiàn)激素治療組顯示出了微弱的生存率和肝臟再生優(yōu)勢，但無統(tǒng)計學差異，而HBV感染和病情過重者預后差。目前對于肝衰竭患者一般不推薦應用大劑量激素，特別是在肝硬化基礎上發(fā)生的急性或亞急性肝衰竭患者可以增加感染的發(fā)生率，有發(fā)生上消化道出血的風險，此外還有可能加重腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。但是很多副反應都是可控的,從目前報道的資料可以看出激素的劑量一般控制在1～2 g·kg-1·d-1(甲潑尼龍為例)可能比較安全[15]。

總之，糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍，用得好時是良藥，可以錦上添花；用不好時是毒藥，適得其反。本著患者安全第一的原則，應把激素的效果和可能的副作用盡可能掌握在可控范圍之內(nèi)。如何把握它的有效性，避免它的副作用的出現(xiàn)，則需要大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲的對照試驗研究進一步確認。